A Genética do Câncer

A HERANÇA MULTIFATORIAL
E A GENÉTICA DO CÂNCER
HERANÇA MULTIFATORIAL
CONCEITO


Herança Poligênica
Herança Multifatorial
A IMPORTÂNCIA DO
AMBIENTE
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
A questão dos gêmeos
univitelinos
Genótipos iguais em
meios diferentes
originam fenótipos
diferentes
A IMPORTÂNCIA DO
AMBIENTE
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

Altura: nutrição,
desnutrição
Cor da pele: exposição
ao sol
Obesidade? Alimentação
– carbohidratos e
gorduras
Embora
fatores
ambientais
e
dietários
indubitavelmente contribuem para o câncer, aceitase que os cânceres se originam através de um
processo de passos múltiplos conduzidos por
alterações de genes celulares e seleção clonal da
progênie variante, que vai adquirindo um
comportamento progressivamente mais agressivo.
Estas mutações ocorrem em três classes de genes
celulares: oncogenes, genes supressores de tumor
e genes de reparo de DNA.
A grande maioria das mutações em câncer é
somática, e presente apenas nas células tumorais.
Uma quantidade relativamente pequena dessas
mutações pode estar presente na linhagem
germinativa dos indivíduos e predispo-los a vários
tipos de câncer.
A GENÉTICA DO CÂNCER
As evidências atuais indicam que
aproximadamente uma a cada
quatro mortes é devida ao câncer, e
que mais de metade da população
será diagnosticada com um câncer
invasivo em algum momento de
suas vidas.
As causas do câncer são uma
mistura de componentes ambientais
e alterações genéticas que ocorrem
em nossos tecidos.
A predisposição hereditária exerce
influência em algumas famílias. Os
incríveis avanços na biologia molecular e
genética esclareceram os elementos
moleculares básicos do câncer, e nos
deram uma visão esquemática dos
eventos celulares que levam à doença.
A PARTICIPAÇÃO DO AMBIENTE NO
DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER
QUAL A FUNÇÃO DO AMBIENTE NA
CARCINOGÊNESE?

Em nível celular, o câncer parece
intrinsecamente genético. As células tumorais
surgem quando ocorrem algumas mudanças,
ou mutações, em genes que são
responsáveis por regular o crescimento das
células. Entretanto, a freqüência e
conseqüências destas mutações podem ser
alteradas por grande número de fatores
ambientais.
Está bem documentado, por exemplo, que
muitas substâncias químicas são
carcinógenos. Além disso, outros agentes
ambientais podem acentuar o crescimento
de células geneticamente alteradas sem
causar diretamente mutações novas.
Logo, freqüentemente é a interação de
genes com o ambiente que determina a
carcinogênese. Ambos têm função
importante neste processo.
Por exemplo, o fumo de cigarros foi
demonstrado como causador de câncer
de pulmão e de outros tipos, tanto por
estudos epidemiológicos quanto por
experimentos laboratoriais.
O exame de populações geneticamente
similares sob estilos de vida diferentes,
entretanto, nos dá uma oportunidade de avaliar
os componentes genético e ambiental do
câncer.
Os estudos epidemiológicos entre populações
imigrantes japonesas, por exemplo, nos deram
achados importantes com relação ao câncer de
cólon. Este tipo de câncer é relativamente raro
na população japonesa que vive no Japão, mas
é a segunda forma mais comum de câncer nos
EUA.
O CÂNCER DE COLO UTERINO
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
Fator ambiental
Fator comportamental
HPV/DST
EXTREMAMENTE IMPORTANTES
A IMPORTÂNCIA DAS MUTAÇÕES
III- AGENTES MUTAGÊNICOS:
Os agentes mutagênicos podem ser de
natureza físico ou químico.


Dos agentes físicos podemos citar as radiações
ionizantes, raios ultravioleta, raios-X, raios alfa,
beta e gama,
Dos químicos, estão as substâncias como o
bromouracil, o gás mostarda, o formol etc.
A PARTICIPAÇÃO DOS GENES NO
DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER
OS GENES SUPRESSORES TUMORAIS
• Uma propriedade geral dos supressores
tumorais é que eles normalmente bloqueiam a
proliferação celular descontrolada que pode
levar ao câncer.
• Em geral, isto é feito participando de vias que
regulam o ciclo celular.
• Por exemplo, a proteína codificada pelo RB1
(pRb) é ativa quando relativamente não
fosforilada, mas pouco ativa quando é
fosforilada;
• Deste modo, pRb bloqueia o ciclo celular
quando ativa. Sua inativação, permite à
progressão para a fase S do ciclo celular.
Entretanto, as mutações de perda de
função em RB1, podem levar a sua
inativação permanente.
Sem este freio no ciclo celular, a célula
entra em multiplicações descontroladas
Novamente, as
mutações nestes genes
podem levar a uma
multiplicação celular
desenfreada e
finalmente a um câncer.
Fases:



G1: intervalo entre a
mitose e o início da
replicação. Não há
síntese de DNA.
S: síntese de DNA
(cromátides se duplicam).
G2: finalização e entra
em mitose.
OS PROTO-ONCOGENES
Proto-ooncogenes são genes normais no
organismo, envolvidos na proliferação
celular.
Um proto-oncogene pode ser convertido de
um gene celular normal ou em um oncogene
por uma variedade de eventos
submicroscópicos, incluindo mutações,
pequenas deleções e inserções e
justaposição a outras sequências
cromossômicas.
A leucemia mielóide crônica (CML)
foi a primeira doença neoplásica a ser
associada com uma anormalidade
cromossômica, o cromossomo
Philadelphia (Ph1).
A clonagem desses pontos de quebra mostrou que o
oncogene estava translocado de sua localização
normal no cromossomo 9 para o cromossomo 22
(Ph1). O gene localizado no ponto de quebra do
cromossomo 22, que foi chamado BCR (“breakpoint
cluster region”), tem pontos de quebra em muitas
neoplasias. A justaposição desses genes leva à
formação de um RNAm quimérico de 8,5 kb, maior
do que o RNAm normal do ABL . Este RNAm é
traduzido em uma proteina quimérica ABL (210 kDa),
com atividade tirosina quinase aumentada.
Pacientes com leucemia linfoblástica
aguda (ALL), cujas células tinham um
cromossomo Ph1 resultante da
translocação cromossômica típica foram
estudados, com a utilização das mesmas
sondas.
Translocação recíproca entre os cromossomos 8 e 14 origina a maior parte
dos casos de Linfoma de Burkitt, uma malignidade das células B do sistema
imune humano. Um segmento do cromossomo 8 se quebra e se move para o
cromossomo 14 e reciprocamente um segmento do cromossomo 14 se move
para o cromossomo 8. Essa translocação recíproca coloca um oncogene do
cromossomo 8 próximo a um gene no cromossomo 14 que codifica parte da
produção da molécula de anticorpo. Um mecanismo que ativa a produção de
anticorpos em células B normais, ativa então o oncogene.
B- OS ONCOGENES
Uma segunda categoria de genes que podem
causar câncer é chamada de oncogenes
("genes de câncer").
A maioria dos oncogenes se origina de protooncogenes, que são genes envolvidos com os
quatro reguladores básicos do crescimento
celular normal: fatores de crescimento,
receptores de fatores de crescimento, moléculas
transdutoras de sinal e fatores de transcrição
nuclear.
Quando ocorre uma mutação em um
proto-oncogene, ele pode se tornar um
oncogene, um gene cujo produto
constantemente ativo pode levar a um
crescimento celular desregulado, e à
diferenciação. Quando uma célula passa
de crescimento regulado para
desregulado, diz-se que a célula foi
transformada
C- REPARO DE DNA
Genes de reparo de DNA e tumorigênese
A replicação precisa do DNA, ajudada por
mecanismos de reparo é necessária ao
funcionamento celular normal.
IDENTIFICAÇÃO DOS GENES DE
CÂNCERES HERDADOS
O gene APC e o câncer colorretal

Cerca de um por cada 20 norte-americanos
serão diagnosticados com câncer colorretal.
Atualmente, a taxa de mortalidade por este
câncer é de aproximadamente um terço.
Fatores genéticos e ambientais, como
gorduras e fibras dietéticas, são
conhecidamente influentes para a
probabilidade de ocorrência do câncer
colorretal.

A polipose familiar do cólon é um subtipo
autossômico dominante de câncer de
cólon caracterizada por grande número de
pólipos adenomatosos de início precoce.


As mutações na linhagem germinativa no
gene APC são consistentemente
identificadas nos membros familiares
afetados pela polipose familiar do cólon.
Aproximadamente um terço destes casos
resultam de mutações novas neste gene.
Devido ao grande tamanho do gene e ao
grande número de mutações causadoras
de doença, é difícil e caro testar os
membros familiares quanto a mutações
germinativas para se determinar se
herdaram o gene da doença.
Genes de câncer de mama herdados: BRCA1 e BRCA2

A prevalência durante toda a vida de câncer de mama nas
mulheres é de um por oito, sendo estimada como de
aproximadamente 5% de casos de câncer de mama resultantes
de mutações herdadas.


Dois genes, BRCA1 e BRCA2, foram identificados como a causa
da maioria dos cânceres de mama herdados. Entretanto, as
freqüências de mutações em BRCA1 e BRCA2, bem como sua
penetrância, podem ter sido superestimadas nos primeiros
estudos devido a uma ênfase nas famílias de alto risco com
vários membros afetados.
Uma pesquisa populacional indicou que cerca de 3% de todos os
casos de câncer de mama resultam de mutações BRCA1. Parece
que uma porcentagem um pouco menor resulta de mutações
BRCA2. As mulheres que herdam alelos mutantes de BRCA1
apresentam uma incidência elevada de câncer ovariano além de
câncer de mama. Um risco aumentado de câncer de mama
masculino é observado em famílias nas quais uma mutação
BRCA2 é transmitida.