hpv - UFRGS

Papilomavírus
O vírus
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Classificação: Família Papilomaviridae (anteriormente: Papovaviridae)
Genoma DNA dupla fita, circular,
Capsídeo icosaédrico => 72 pentâmeros
Não envelopado
Multiplicação intranuclear
Não tem homologia de sequência com poliomavírus
Transcrição unidirecional, ≠ poliomavírus (bidirecional)
Cerca de 120 tipos reconhecidos
A maioria associados a tumores benignos
~ 13 deles associados a cânceres
Papilomavírus humano (HPV)
Estrutura
• simetria icosaédrica.
HPV
•Genoma: região inicial E
(“early”)
=>
proteínas
envolvidas na replicação e
transformação (E1 a E8);
•Região L (large) => codifica as
prots. do capsídeo (L1 e L2);
• LCR (região longa de controle).
Classificação e Tipificação
•
Classificados primariamente de acordo
com a espécie e o local que infectam
•
Organização filogenética baseada na
homologia do ORF L1 (mais
conservado)
•
(12 gêneros, designados por letras do
alfabeto grego
(alfa, beta, gama, delta e mu: > HPVs)
HPV - Replicação

Infecta células basais do epitélio=> únicas no epit escamoso
capazes de divisão para induzir a lesão

Replica como um epissomo, por 2 mecanismos:
 Replicação plasmideal – basal: genes E inicialmente
amplificam 50-400 cópias e daí replicam a cada
divisão celular, com baixo número de cópias;
 Replicação vegetativa – células terminalmente
diferenciadas,
a partir dos genes L – levam a produção de milhares
de cópias

Novos vírions detectados somente nas camadas superficiais
HPV - Epidemiologia
• DST mais comum entre jovens adultos,
sexualmente ativos
• 75% da população já foi exposta
• Não há evidências de declínio na prevalência
• Fase latente (subclínica) duradoura (6 semanas a
anos)
HPV- Epidemiologia
• Dentro do grupo de HPVs de alto risco:
• HPV 16 > carcinoma de células escamosas
do colo uterino, cabeça e pescoço;
• HPV18: > adenocarcinomas cervicais
Carcinogênese induzida por HPV
• Proteínas (onco-proteínas) E6 e E7:
• Promovem o desequilíbro entre duas rotas importantes de
supressão de tumores (Rb e p53)
• Isso é benéfico ao vírus no epitélio em diferenciação, mas:
• p53 tem papel crítico no controle de danos ao genoma e
estimulando seu reparo;
• Este desequilíbrio provoca instabilidade genética
• Infecções persistentes como vírus de alto risco tem maior
chance de gerar células imortalizadas, portanto maior risco
de câncer.
Carcinogênese induzida por HPV
• Tendência à integração no genoma
• O sítio de quebra do genoma viral antes da
integração frequentemente exclui a proteína
viral reguladora, E2, que controla a
expressão de E6 e E7;
• Consequentemente, E6e E7 são expressas
em abundância.
HPV - Epidemiologia
- Existem mais de 100 diferentes HPVs
- normalmente tumores benignos (verrugas)
- condiloma acuminado (igualmente > benignos)
- alguns tem forte associação com NIC
- alguns: epidermodisplasia verruciforme
(manifestação do HPV em imunodeficientes)
TRANSMISSÃO
•Contato direto ou indireto
•Infecções: na maioria latentes
• PI = 6 semanas - 2 anos.
• No epitélio escamoso queratinizado e
não-queratinizado:
=> mucosa da boca
=> vias respiratória superiores
=> conjuntiva
=> vagina
=> colo uterino
HPV
- segunda maior causa de mortalidade em
mulheres entre 25-49 anos de idade
HPV e cancer cervical
- HPV 16 = 50% dos casos de NIC
- HPV 18 = 14% “ “
“
- HPV 45 = 31 %
- HPV 31 = 5 %
- outros HPV outros = 18%
HPV
Trato Genital
Tipo
Infecção subclínica: todos
Condiloma (verruga) (qqer sítio):
6,11
Condiloma planar
(espec. cérvix)
6,11,18,31,38
Neoplasia intra-cervical (NIC):
associação forte
16, 18, 31, 45
“
moderada
33,35,39,51,
52, 56, 58, 58,68
“
fraca ou
nenhuma
6, 11, 26, 42, 44, 53, 54, 55, 62
Câncer vulvar ou peniano
16
HPV e neoplasias
Carcinoma de colo de útero e anus:
tumores se desenvolvem ao longo de 10-15 anos
Cancer de cabeça e pescoço: homens > 50 anos
Tendem a usar alcool e tabagismo
Orofaringe:
provável contato orogenital (hábitos sexuais mais liberais)
Idade <40 anos
HPV e câncer orofaríngeo
-
Nova entidade- atinge preferencialmente as amígdalas
Em 70% a 90% => associados ao HPV 16
Assoalho da língua e laringe: incidência menor
Tumores de orofaringe com HPV =>
Respondem melhor a quimio e radioterapia
=> prognóstico melhor
Sobrevida de 3 anos maior (82%) do que com
outros cânceres sem HPV (57%)
(n=323; Worden et al. 2008, J. Clin. Oncol. 26:3138-3146)
HPV e câncer orofaríngeo:
- Risco maior com histórico sexual com 6 ou > parceiros
-
Quatro ou mais parceiros de sexo oral
- Homens: maior precocidade sexual
Fonte: Heck et al. Int J. Epidemiol. 2010, 39: 166-181
HPV- 16, 18 e CÂNCER DO COLO DO ÚTERO
• Mais comuns na região genital => verrugas genitais ou condilomas
acuminados ("crista de galo”) ou planares
• Lesões sub-clínicas ou planares não apresentam qualquer
sintomatologia, podendo progredir para neoplasia intracervical (NIC)
caso não sejam tratadas precocemente.
• Co-fatores que elevam potencial carcinogênico: número elevado de
gestações, uso de contraceptivos orais, tabagismo, HIV, outras DSTs.
Sinais clínicos
HPV - verrugas
Verrugas
comuns
Verrugas planares
HPV Verrugas orais
Verrugas orais /faciais
HPV Verrugas anais
Carcinoma de células
escamosas
Papulose Bowenóide
HPV Genital
Condilomas acuminados
Idade: 17
Idade: 26
Verrugas
pigmentadas
HPV - Verrugas
CONDILOMA VAGINAL
CONDILOMA PENIANO
HPV- diagnóstico
- o vírus não é cultivável em cultivos celulares
•Testes inespecíficos:
• colposcopia
• citopatologia (Papanicolau)
• histopatologia
• peniscopia
• Testes específicos:
• microscopia eletrônica
• imunocitoquímica
• PCR, hibridização in situ
•Tipagem:
•baseada em PCR com diferentes pares de primers
HPV- Diagnóstico
- três níveis de neoplasia reconhecidos,
denominados NIC 1, 2, 3.
- após NIC 3= > carcinoma metastático
HPV- tratamento
- Desaparecimento espontâneo das verrugas=> pode levar meses
ou anos.
- Intervenção indicada para lesões dolorosas ou volumosas.
-Remoção das verrugas => métodos físicos
(remoção por crioterapia,
eletrocauterização, excisão com alça diatérmica e laser)
=> métodos químicos
(podofilina, ácido tricloroacético).
Carcinoma cervical=>remoção cirúrgica + quimioterapia e/ou
radioterapia.
HPV Tratamento
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Não há cura
20-30% resolve sem tratamento
Imiquimod: creme que estimula a resposta imune
Podofilina (anti-mitótico)
.5% Podofilox solution
5-fluorouracil creme
Ácido Tricloroacético
Alpha interferon injetável: antiviral
Tratamento remove o tumor mas não a infecção
Prevenção e tratamento- HPV
Terapias para infecções anogenitais são pobres
Remoção cirúrgica é eficaz mas índice de reincidência é elevado.
Tratamento como agentes citotóxicos (podofilina, TCA) são comuns
mas podem dar problemas de intolerância ao pacientes).
Imunomoduladores como Imiquimod é efiicaz e tem taxas de
recorrência reduzidas, mas pode causar inflamação local aguda severa.
Vacinas terapêuticas em experimentação com E6 e E7 – eficazes em
pacientes com lesões benignas e pré-cancerosas, mas não em pacientes
com cânceres mais avançados.
Ref: Parish J. & Roberts, S. 2013. Microbiology Today, 40(1):26-29.
Vacinas para HPV
- Vacinação de meninas 12-13 anos com:
- Cervarix (HPV-16 e 18) ou Gardasil (16, 18, 6, 11)
- Gardasil apresenta eficácia de ~90% sobre verrugas genitais
- Ambas vacinas contém VLPs, ou “virus like particles”, que são formadas
pela principal proteína do capsídeo (L1) destes tipos de vírus.
Entretanto:
- Devido a mudanças conformacionais necessárias no vírion para a entrada nas células,
o processo de penetração leva várias horas.
- Os anticorpos anti-VLP previnem a adsorção à membrana basal;
- Portanto, a vacina não tem eficácia após a infecção
PREVENÇÃO - HPV
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Evitar contato com lesões
• Vacinação pré-exposição
• Uso de preservativos
FIM DESTE BLOCO