Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Hemoglobinúria
Paroxística Noturna
Rafael Rocha Gomes
Nefrologia - HCFMUSP
Introdução
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Doença descrita inicialmente em 1882
É uma desordem clonal adquirida da célula
progenitora hematopoética.
Resulta em interação anômala da
membrana celular com componentes do
complemento.
Manifesta-se classicamente por hemólise
intravascular crônica, pancitopenia e
epi-sódios trombóticos recorrentes.
Epidemiologia
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Sua incidência exata não é conhecida.
Ocorre em qualquer idade, afetando
principalmente adultos jovens
Afeta igualmente ambos os sexos.
Patogênese
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Resulta de mutação somática do gene PIG-A
localizado no cromossomo X de uma célula
pluripotencial.
Tal gene é essencial para a síntese do glicosilfosfatidilinositol (GPI).
O GPI é um fosfolípide acrescentado a
determinadas proteínas para fixá-las à
membrana celular.
Patogênese
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Na sua ausência, diversas proteínas celula-res
encontram-se deficientes.
Neste contexto destacam-se as proteínas CD 55 e
CD 59
CD 55 -Inibe a atividade do complexo C4b2a
inibindo a ativação inicial do complemento.
CD 59 –Restringe a interação de C9 com o
complexo C5b-8, inibindo a formação do complexo
de ataque à membrana.
Na ausência destas proteínas as hemácias tornamse vulneráveis à ação do complemento, podendo
haver hemólise.
Patogênese
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Tais deficiências protéicas estão presentes
em hemácias, granulócitos, monócitos,
linfócitos e plaquetas.
Células deficientes são encontradas em
praticamente todos os indivíduos, sendo
menos susceptíveis a fatores que afetem a
hematopoese.
Manifestações clínicas
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A HPN manifesta-se clinicamente por:
*Anemia Hemolítica
*Estado de hipercoagulabilidade
*Aplasia medular
Anemia Hemolítica
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É de natureza paroxística e mediada pelo
complemento, podendo ser desencadeada
por infecções, cirurgias ou outros fatores.
Deve-se à deficiência das proteinas CD 55 e
CD 59.
Sua ocorrência e intensidade dependem da
proporção de células anormais, do grau de
anormalidade destas células e dos níveis de
ativação do complemento.
A corrência de hemólise classicamente à
noite deve-se à absorção noturna de lipopolissacárides que ativam o complemento
Manifestações Trombóticas
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HPN está associada com aumento importante na incidência de eventos trombóticos.
O risco de trombose está diretamente associado ao tamanho do clone defeituoso.
Acometem principalmente as veias hepáticas, outras veias abdominais e veias periféricas.
Devem-se a aumento na agregação plaquetária, aumento na expressão de fatores teciduais e redução na fibrinólise.
Aplasia Medular
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HPN está frequentemente associada a redução na hematopoese, podendo haver citopenias ou aplasia medular.
Neste contexto a HPN pode ser o quadro
dominante ou pode ser um quadro transitório com predomínio da aplasia medular.
Outras Manifestações
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Pacientes com HPN podem ainda evoluir
com síndromes mielodisplásicas ou leucemia aguda.
Pode estar associada ainda a episódios de
espasmo esofagiano ou disfunção sexual.
Dor abdominal recorrente e fadiga importante são achados frequentes.
Manifestações Renais
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A hemólise intravascular pode levar a duas
formas de lesão renal:
*Um ataque agudo com hemoglobinúria
maciça pode levar a um quadro de IRA.
*Hemólise crônica pode resultar em deposição de ferro nos rins, levando a disfunção tubular proximal ou IRC.
Pode haver ainda trombose de veias renais.
Manifestações Renais
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Pacientes podem demonstrar graus variáveis de hematúria, proteinúria, disfunção
tubular renal e redução do clearence de
creatinina.
Pode haver aumento no tamanho renal, infartos corticais, redução na espessura cortical e necrose de papila.
HPN X IRA
Diagnóstico
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Baseia-se no quadro clínico e testes
diagnósticos
Teste da sacarose – células são incubadas
em solução isotônica de sacarose com ativação de complemento consequente hemólise se houver positividade.
Teste de HAM – o complemento é ativado
pela redução do PH do meio, havendo
hemólise se o teste for positivo.
Diagnóstico
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Citometria de Fluxo – Método de escolha
atualmente, havendo substituído os demais
métodos. Define o diagnóstico se houver
detecção de células com ausência de CD 55
e CD 59, permitindo quantificar o clone defeituoso.
A população de granulócitos reflete mais
fielmente o verdadeiro tamanho do clone,
uma vez que as hemácias defeituosas acabam sofrendo hemólise.
Tratamento
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Transfusões sanguíneas – conforme
necessário
Reposição de ferro e ácido fólico
Prednisona – efetiva no controle dos
episódios de hemólise.
Hormônios androgênicos – também efetivos
no controle da anemia.
Tratamento
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Eculizumab: Anticorpo monoclonal que se liga à porção C5 do complemento, inibindo
sua ativação final.
Seu uso resultou em estabilização dos níveis
de hemoglobina, menor necessidade de
transfusões, menor ocorrência de hemólise
intravascular e melhor qualidade de vida.
Houve redução na incidência de eventos
trombóticos.
1% de ocorrência de sepse meningocócica.
Alto custo!!!
Eculizumab - Mecanismo de
Ação
Eculizumab – Redução na
Necessidade de Transfusões
Tratamento
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Anticoagulação profilática em pacientes
com clone maior que 50% de granulócitos.
Transplante de células hematopoéticas –
deve ser considerado em pacientes com
doador compatível e com presença de aplasia.
Ciclosporina e globulina anti-timócitos – Efetivos no tratamento de aplasia associada.
Prognóstico
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Em um seguimento de 80 pacientes a sobrevida média foi de 10 anos.
28 pacientes sobreviveram por 25 anos ou
mais.
12 de 35 pacientes que sobreviveram por
mais de 10 anos apresentaram recuperação
espontânea.
60% dos óbitos foram causados por
trombose venosa ou sangramento.
Prognóstico
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Em outra série com 220 pacientes, a sobrevida média foi de 14,6 anos.
As ocorrências em 8 anos de pancitopenia,
trombose e síndrome mielodisplásica foram
respectivamente de 15%, 28% e 5%.
Indicadores de mau prognóstico incluíram
presença de trombose, evolução para pancitopenia, síndrome mielodisplásica, leucemia aguda e idade > 55anos.
Referências
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Hill, A., Richards,S.J., Hillmen,P., 2007 –
Recent developments in the understanding
and management of nocturnal paroxysmal
hemoglobinuria, British Journal of
Haematology, 137, 181–192.

Chow,K.M. , Lai,F.M., Wang,A.Y.M.,
Chan,Y.L., Tang,N.L.S. , Li,P.K.T., 2001 Reversible Renal Failure in Paroxysmal
Nocturnal Hemoglobinuria, American Journal
of Kidney Diseases, Vol 37, No 2 (February),
2001: E17
Referências
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
Brodsky,R.A., 2006 - New Insights into Paroxysmal
Nocturnal Hemoglobinuria, Johns Hopkins
University School of Medicine, Division of
Hematology, Baltimore, MD, Hematology 2006.
Chen,S.C., 2007 - Recurrent acute renal failure in a
patient with aplastic anemia–paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria syndrome: A case report.
Kaohsiung J Med Sci November 2007 • Vol 23 • No
11

Clark DA, Butler SA, Braren V, et al. The kidneys in
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood
1981;57: 83–9