e biomacro-moléculas

Toxicodinâmica
Estudo dos mecanismos de ação do agente tóxico sobre o
organismo. O AT interage com os receptores biológicos no
sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico.
TOXICODINÂMICA
Onde os xenobióticos agem?
Alvos moleculares:
1) Lipídeos
2) Proteínas
3) Ácidos
nucléicos
Xenobióticos que agem em lipídeos
- estruturalmente inespecíficos
Anfotericina B: antifúngico que
age na membrana. Forma um canal
polar.
A interação do fármaco com as
biomacromoléculas ocorre
principalmente por forças de van
de Walls.
Xenobióticos estruturalmente
específicos
Exercem seu efeito biológico
pela interação seletiva com
uma determinada
biomacromolécula alvo:
enzimas, receptores, canais
iônicos e ácidos nucléicos.
Modelo chave-fechadura
• Emil Fisher (1894): as moléculas dos
compostos ativos no organismo seriam
chaves, que interagem com
macromoléculas do próprio organismo
(bioreceptores) que seriam fechaduras.
Desta interação chave-fechadura nasce
a respota farmacológica de substâncias
endógenas e exógenas.
Xenobióticos estruturalmente
específicos
Forças responsáveis pela estrutura
tridimensional das proteínas e importantes
para ligação xenobiótico-receptor
• Ligações covalentes
• Interações eletrostáticas
• Pontes de Hidrogênio
• Forças de van de Waals
• Forças de Repulsão (interações hidrofóbicas)
xenobióticos que agem em
receptores
Receptores
Proteínas ou glicoproteínas que são encontradas
embebidas nas membranas celulares ou no
núcleo das células.
Qualquer ligante químico, endógeno ou exógeno, que se ligue a
um receptor é conhecido como ligante.
A ligação de um ligante a um receptor pode causar tanto uma
resposta biológica positiva como negativa.
Como a mensagem é transmitida?
A ligação do ligante ao receptor induz a uma alteração conformacional
na proteína. Isto afeta outros componentes e leva ao efeito biológico.
extracelular
ligante
ligante
ligante
intracelular
resposta
Mecanismo geral de operação
Algumas seções da estrutura do ligante são complementares em forma a
seções do receptor e assim são capazes de se ligar ao receptor através
de ligações apropriadas.
H
H
O
Ponte de
hidrogênio
O
H
NH2 CH3
+
Ponto de
interação
de van
de Waals
Ponto de
interação
iônica
CO2-
Ligante
hipotético
Entretanto, outras seções não são inteiramente complementares: a
estrutura do receptor sofre mudança conformacional para fazer
ligações ótimas com o ligante.
Mecanismo geral de operação
Meio
extracelular
Ligação iônica fraca
H
O
H
O
H
NH2 CH3
+
Meio
intracelular
CO2-
Mecanismo geral de operação
Meio
extracelular
Ligação iônica forte
H
O
H
O
H
NH2 CH3
+
Meio
intracelular
CO2-
CANAL
IÔNICO
ABERTO
O desenho de antagonistas
1. Antagonistas que agem no sítio de ligação: Competitivos
Encaixe perfeito: não há
alteração conformacional
H H
O
O
H
NH2 CH3 CO 2
+
Os antagonistas devem exercer uma afinidade mais forte pelo
receptor do que o ligante endógeno. Por isso, muitas vezes sítios
adicionais de interação são necessários para uma maior eficácia.
Dessensibilização
A exposição repetida de um receptor a doses idênticas de um
xenobiótico pode resultar na redução da resposta. Não existe
uma explicação clara, mas a teoria mais aceita é de que após um
período ocorre uma nova alteração conformacional no receptor,
bloqueando sua ação.
Tolerância e dependência
Resposta normal
Cessar a
administração do
antagonista
Síntese de novos
receptores e
ligantes
endógenos
Resposta em excesso
Equivalente a receber
uma overdose de
neurotransmissores
Resposta baixa
Precisa aumentar a dose de antagonista
Ação dos xenobióticos sobre enzimas
• Proteínas (em sua maioria) com atividade
catalítica
• Imprescindíveis para a vida existir!!!!
E+S
ES
Substrato se liga ao
SÍTIO ATIVO
da enzima
P+E
O sítio ativo da enzima
Hist 195
Asp
(53)
O
NH2
Arg (171)
OH
Aminoácidos trazidos
à proximidade uns
dos outros pelo
dobramento da
cadeia polipeptídica
Local de ligação do
substrato
ENZIMAS
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
 Qualquer substância que reduz a velocidade de uma
reação enzimática.
INIBIDORES
REVERSÍVEIS
COMPETITIVOS
IRREVERSÍVEIS
NÃO COMPETITIVOS
INCOMPETITIVOS
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
Acetilação de um resíduo de serina no sítio ativo da enzima
Tyr - 385
O
H
O
CH3
Ser - 530
O
O
H
H
O
_
O
O
Tyr-348
+
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
Inibição pseudo-irreversível: a ligação éster formada pode ser
hidrolisada lentamente pela água
Tyr - 385
O
H
Ser - 530
O
H
O
Enzima
acetilada –
ligação
covalente
Tyr-348
CH3
C
O
OH
+
_
O
O
SULFONAMIDAS
O fato dos humanos não sintetizarem ácido fólico não exclui a
possibilidade dos efeitos colaterias, haja visto que os xenobióticos
podem agir em outros sítios. Algumas vezes, estes efeitos colaterais
podem ser utilizados na terapêutica. Um exemplo é o caso das
sulfonamidas diuréticas (furosemida - Lasix®)
Inibe competitivamente a anidrase carbônica,
cujo substrato natural é o H2CO3
O
NH
CO2 H
O
H
O
H
C
O
Cl
S
O
H
N
O
H
Anidrase carbônica
Anidrase carbônica
Compostos que agem no DNA
Complexação
com proteínas
Transcrição
DNA
Tradução
RNAm
Proteínas
Alteração da expressão gênica = ERROS
CARCINOGÊNESE, TERATOGÊNESE
Defeituosas