Apresentação

HPV
Vírus com molécula de DNA circular
 >100 tipos identificados2
de duplo filamento.1
2,3
 ~30–40 anogenitais


~15–20 de tipo oncogênico *,2,3,
incluem 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,
584
– HPV 16 (54%) e HPV 18 (13%)
foram responsáveis pela maioria
dos cânceres cervicais em todo o
mundo.5
Tipos não-oncogênicos ** incluem: 6,
11, 40, 42, 43, 44, 54.4
– HPV 6 e 11 são mais
frequentemente associados a
verrugas genitais externas.3
*alto risco; **baixo risco.
1. Howley PM. In: Campos da Virologia. Filadélfia, Pa: Lippincott-Raven; 1996:2045–2076. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934.
3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, e outros. N Engl J Med. 2003;348:518–527.
5. Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003:89;101–105.
Organização Geral de um Genoma do
Papilomavírus.*,1
E6
 Genoma  3 regiões:
 Uma região precoce (E)
que codifica as proteínas
oncogênicas

HPV 16
(7,905 pb***)

Uma região tardia que
codifica 2 proteínas do
capsídeo viral L1 e L2
Uma região regulatória
responsável pela
replicação viral
1. Adaptado de Münger K, Baldwin A, Edwards KM, e outros. J Virol. 2004;78:11451–11460.
Mecanismos da Transmissão e Aquisição do
HPV
 Contato Sexual
 Por intermédio de intercurso sexual
 Genital-genital, manual-genital, oral-genital
 A infecção genital pelo HPV em virgens é rara, mas
pode resultar de contato sexual não penetrativo
 O uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não é
totalmente seguro
 Rotas não-sexuais.
 Mãe para o recém-nascido (transmissão vertical, rara)
 Objetos (roupas íntimas , luvas cirúrgicas, fórceps para
biópsias, etc.,)
– Hipóteses ainda não devidamente documentadas
Determinantes da Infecção pelo HPV
Sexo feminino
Sexo masculino
 Idade precoce da primeira
 Idade precoce (faixa de pico:
relação sexual
25–29 anos de idade)
 Idade precoce (faixa de pico:  Número de parceiras
20–24 anos de idade)
durante vida sexual ativa
 Número de parceiros recentes  Não ser circuncidado
e ao longo da vida vida
 Comportamento sexual do
parceiro masculino
 Uso de contraceptivo oral
 Parceiro masculino não
circuncidado
Prevenção das Infecções pelo HPV.
 Total abstinência de contato genital é o mais efetivo
método de prevenção.
 Mútua monogamia por toda a vida.
 Preservativos ajudam a reduzir o risco mas não protegem
totalmente.
 O risco de infecção é reduzido entre homens
circuncidados.
Estatísticas Globais do HPV
O risco em vida de acordo com os Centros de Controle de
Doenças dos Estados Unidos para homens e mulheres
SEXUALMENTE ATIVOS É DE PELO MENOS 50%.1
O risco mais alto de infecção pelo HPV ocorre
em adolescentes, mas o risco de infecção
permanece ao longo da vida.
1. Centros para o Controle e Prevenção de Doenças. Rockville, Md: CDC Rede Nacional de Informação e Prevenção; 2004.
HPV e Morbidade
 A infecção pelo HPV é bastante comum e geralmente de pouca
significância clínica (80% a 90% resolução espontânea no primeiro
ano).
 A maioria dos casos de morbidade esta associada à displasia
cervical ou às verrugas genitais.
 Os mecanismos de transformação do HPV foram elucidados e
ficou demonstrado seu desempenho como “vírus tumoral”, que
carrega genes, interfere no controle do ciclo celular, levando a um
crescimento descontrolado de células.
 A manifestação mais grave do vírus é o câncer cervical
A displasia cervical é causada tanto pelos tipos oncogênicos como pelos
não oncogênicos e as verrugas pelos não oncogênicos
Incidência Mundial Estimada do HPV - Doenças
e Diagnósticos Relacionados
Câncer cervical : 0.493 milhões em 20021
Lesões pré-cancerosas de alto risco:
10 milhões 2
Lesões cervicais de baixo risco:30
milhões
Verrugas genitais:
30 milhões
3
Infecção pelo HPV sem
anormalidades detectáveis:
300 milhões 2
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. Organização Mundial de Saúde. Genebra, Suíça: Organização Mundialo de Saúde;
1999:1–22. 3. Organização Mundial de Saúde. Departamento de Informações da OMS. Destaque da OMS. 1990;152:1–6.
A Incidência Crescente do
Índice por 100.000 Habitantes
300
250
1
Condiloma
Taxas de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e no
País de Gales (1971−2000)
Homens
Mulheres
200
150
100
50
0
1. Adaptado de CDR Wkly (Online). 2001:11(35). http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.
Risco Cumulativo de Infecção pelo HPV (%)
Risco Cumulativo para os Diversos Tipos de Infecção
pelo HPV por Idade, em Mulheres *,1
50
Faixa etária
15–19
20–24
N=1610
25–29
30–44
45+
40
30
20
10
0
0
1
2
3
Anos
*em uma coorte de mulheres colombianas.
1. Muñoz N, Méndez F, Posso H, e outros. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087.
4
5
Verrugas Genitais: Uma Doença dos Jovens1
Índices de diagnósticos de verrugas anogenitais (primeiro ataque) em clínicas
de medicina geniturinária na Inglaterra e no País de Gales (2000)
Índice por 100.000 Habitantes
800
700
Homens
Mulheres
600
500
400
300
200
100
0
13–15
16–19
20–24
25–34
35–44
45–64
Idade (Anos)
1. CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Disponível em: http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.
65+
HPV e Verrugas Anogenitais.
 Infectividade >75%
 remissão expontânea - até 40%
 Terapias tópicas e cirúrgicas;
tratamento pode ser doloroso e
constrangedor.
 Taxas de recorrência variam bastante.
 HPV 6 e 11 são responsáveis por
>90% das verrugas anogenitais¹
 Risco estimado de desenvolvimento
de verrugas genitais ~10%
Papilomatose Respiratória Recorrente
 Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR)1

Afeta crianças e adultos

Geralmente causada pelos tipos de HPV 6 ou 11
 Embora histologicamente benigna, a PRR causa
morbidade e mortalidade significantes devido à sua
natureza recorrente.1
 A PRR desempenha possível papel nos cânceres do
pescoço e da cabeça.1,2
1. Abramson AL, Nouri M, Mullooly V, Fisch G, Steinberg BM. J Med Virol. 2004;72:473–477. 2. Steinberg BM, DiLorenzo TP. Cancer
Metastasis Rev. 1996;15:91–112.
HPV e Câncer1
Câncer
% Associada a Certos
Tipos de HPV
Cervico-uterino*
≥95%
Vaginal*
50%
Vulvar*
>50%
Peniano
50%
Anal
>70%
Orofaríngeo
20%
Não-melanoma da pele/célula escamosa cutânea
90%**
*Inclui câncer e neoplasia intra-epitelial.
** Pacientes imunocomprometidos.
1. Gonzalez Intxaurraga MA, Stankovic R, Sorli R, Trevisan G. Acta Dermatovenerol. 2002;11:1–8.
15
Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa
do Câncer Cervical.
 O HPV é a causa principal do câncer
cervical.
O câncer cervical é o tipo mais frequente de câncer depois do
de mama
O câncer cervical é uma doença tanto de jovens como de
mulheres mais velhas nos países em desenvolvimento
Etiologia - 70% HPV 16, 18
Mortalidade: 273.505 mortes anualmente.
Prevalência Mundial de tipos de HPV
no Câncer Cervical*,1
Tipo de HPV
16
14.6
18
69.7
45
25.7
América do
Norte/Europa
17
52.5
31
33
52
67.6
Ásia
Meridional
12.6
África
Setentrional
58
Outros
57
América do Sul/
Central
*Uma análise conjunta e estudo multicentro de caso-controle (N = 3607)
1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, e outros. Int J Cancer. 2004;111:278–285.
Persistência do HPV e Câncer
 Infecção Persistente: Detecção do mesmo tipos de HPV duas
ou mais vezes em um período de alguns meses até 1 ano
 A persistência de tipos de HPV de alto risco pode ser crucial
para o desenvolvimento do pré-cancer e do câncer cervical,
mas não é necessária para a progressão.
 Outros fatores associados

Infecção com tipos múltiplos de HPV

Imunossupressão
A idade tem sido descrita como um fator para a persistência e
como fator de risco.
História Natural da Infecção pelo HPV de Alto Risco e sua
Potencial Progressão para o Câncer Cervical.
~1 Ano
Infecção
Transitória
Infecção
pelo HPV
2–5
Anos
Infecção
Persistente
4–5
Anos
Displasia de
Baixo Risco
9–15
Anos
Displasia de
Alto Risco
Até 2
Anos
Câncer
Invasivo
1. Adaptado de Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine. 2004;23:569–578.
Objetivos centrais de um programa
de vacinação contra o HPV
 A administracão da vacina deve reduzir o risco de:

De infecção pelo HPV

Câncer cervicouterino

Neoplasia intraepitelial cervical

Neoplasia intraepitelial vulvar e câncer vulvar

Neoplasia intraepitelial vaginal e câncer vaginal

Verrugas genitais
Vacina Quadrivalente
Recombinante
6,11,16,18
*Gardasil® Merck Sharp & Domme contra
Vacina Quadrivalente de PPV* de L1 do HPV
 Vacina tetravalente recombinante
contra o HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) de
PPV de L1
 PPV produzidas em Saccharomyces
cerevisiae
 Adjuvante de alumínio, 225 μg por dose
 Volume de injeção, 0,5 ml
 3 doses em 6 meses
Modelo estrutural das PPV do vírus
HPV
Proteína L1
(55–57 kD)
Capsómero de L1
(~280 kD)
5 x L1
PPV
(~20,000 kD)
72
capsómeros
HPV e Imune - resposta
 A imuno-resposta natural a infecção pelo HPV é demorada
e imprevisível.
 As proteínas do capsídeo são os únicos antígenos
acessíveis para uma resposta neutralizadora clássica pelos
anticorpos para prevenção da infecção (resposta forte e
duradoura)
 A integração do HPV ao DNA da célula hospedeira é
comumente associada aos tipos oncogênicos de alto risco
 É aceito que a infecção persistente com tipos de HPV de
alto risco é crucial para o desenvolvimento do câncer
cervical
Vacina Quadrivalente e Imune-resposta
 A vacina conferirá respostas imunes mais
potentes do que aquela da exposição:

Maior quantidade de antígenos
 Títulos de anticorpos mais elevados
 Anticorpos neutralizantes específicos diretamente
relacionados a eficácia
 Talvez, novos estudos estabeleçam proteção cruzada
(16,18 e 31,45)
Eficácia profilática da vacina quadrivalente
relacionada a precursores de câncer cervical, vulvar e
vaginal
Vacina
Quadrivalente
Casos
(n=8487)
Placebo
Casos
(n=8460)
Eficácia
95% CI
CIN 2/3 or AIS
0
53
100%
93–100
CIN 3 or AIS*
0
32
100%
88–100
End Point:
HPV 16/18-Related
Vacina
Quadrivalente
Casos
(n=7769)
Placebo
Casos
(n=7741)
Eficácia
95% CI
VIN 2/3 or
VaIN 2/3
0
10
100%
56–100
End Point:
HPV 16/18-Related
Eficácia profilática da vacina quadrivalente
relacionada a lesões descritas e verrugas
genitais
End Point:
HPV 6/11/16/18
Vacina
Quadrivalente
Casos
(n=7858)
Placebo
]Casos
(n=7861)
Eficácia
95% CI
CIN 1/2/3 or AIS
4*
83
95%
87–99
End Point:
HPV 6/11/16/18
Vacina
Quadrivalente
Casos
(n=7897)
Placebo
]Casos
(n=7899)
Eficácia
95% CI
1
91
99%
94–100
Verrugas genitais
*Todos os 4 casos do grupo vacinado tinham CIN 1
A eficácia contra HPV 6-, 11-, 16- e 18- referida VIN 1 ou VaIN 1 foi de 100%.
Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na
população geral feminina, entre 16 e 26 anos, para CIN
2/3 ou AIS no período de 2 e 4 anos.
Incidência cumulatica (%) de HPV
16/18-Relacionado a CIN 2/3 ou AIS
MITT-3 Population
6
Placebo e 95% CI
Vacina quadrivalente e 95% CI
5
4
39% 
3
Doença
prevalente
2
1
0
0
6
12
18
24
Tempo (mêses)
1. Data on file, MSD.
30
36
42
48
Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na
população geral feminina, entre 16 e 26 anos, para
VIN, VaIN, e verruga genital no período de 2 e 4 anos.
HPV 6/11/16/18-Relacionados a
VIN, VaIN, ou verruga genital
Incidência cumulatica (%) de
MITT-3 Population
7
Placebo e 95% CI
Vacina quadrivalente e 95% CI
6
5
4
3
69% 
Doença
prevalente
2
1
0
0
6
12
Tempo (meses)
1. Data on file, MSD.
18
24
30
Demonstração da memória imunológica com
mudança antigênica em 60 meses
Anti-HPV response
(GMT levels with 95% CI
[log10 scale])
Anti-human papillomavirus (HPV) 16 responses* in 16- to 23-year-old females through 5
years of follow-up and evidence of anamnestic response to immune challenge
10,000
Immune memory
demonstrated
after immune
challenge
1,000
Vacina Quadrivalente
100
n = 78
10
Placebo (Sero (-) and PCR (-)
n = 70
0 2 3
6 7
12
18
24
30
Months
Vaccination on Day 0, at 2 and 6 months
Immune challenge at 60 months
*In subjects naïve to the relevant HPV type from Day 1 through Month 60.
1. Data on file, MSD.
36
54
↴
60
61
60+1
week
Vacina Quadrivalente
Definição do grupo de risco
 O Teste do HPV: Inadequado para a Seleção da
População Candidata à Vacinação Contra o HPV:

O teste do HPV detecta infecções correntes e não as que
desapareceram.1,2
– Uma mulher que se livrou das infecções com os tipos contemplados pela
vacina e pode estar naturalmente imune a estes tipos, ainda assim, deve ser
considerada candidata a tomar a vacina.

O teste de rotina do HPV não é específico.1
– Uma mulher infectada com um tipo pode se beneficiar da proteção da
vacina contra os outros tipos.3
Grupo de risco – Adolescentes e
Pré adolescentes
Vacina Quadrivalente
Questões freqüentes
 Número de doses
 Efeitos Adversos
 Mulheres previamente expostas


Eficácia
Reações adversas
 Gravidez
Vacina Quadrivalente
Custo X Benefício
 Impacto da vacina (incidência e prevalência)




Imediato sobre a infecção
Mediato sobre as verrugas
Tardio sobre lesões pré cancerígenas
A longo prazo sobre câncer cervical
 Custo econômico X custo econômico, social e
repercussão nas novsa gerações
Conclusão:
 Comprovou-se em relação a vacina quadrivalente recombinante 6, 11,
16, 18:

Alta eficácia na prevenção de câncer cervical, vulvar, vaginal e
outras doenças ano-genitais causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18.

Substancial redução de CIN 2/3 e AIS comparada ao uso de placebo

Imunogenicidade comprovada em adolescentes e mulheres jovens

Evidência de resposta anaminéstica

Segurança

Boa tolerância

Boa aceitação

Efeitos colaterais locais e apenas febre como efeito adverso
sistêmico
Papilomavírus Humano (HPV)
X
Vacina Quadrivalente
Impacto clínico e epidemiológico como
mecanismo definitivo de intervenção
Somente a prevenção modifica a
história natural da doença
Vacina quadrivalente 6, 11, 16, 18: Estudo de
Fase III sobre porcentagem de soro-conversão
após 7 meses em adolescentes e jovens
Porcentagem de soro-conversão entre grupos
(p<0.001)*
Adolescentes
femininas
10-15 a
% (IC** de 95%)
(n = 506)
Adolescentes
masculinos
10-15 a
% (IC de 95%)
(n = 508)
Adolescentes e
jovens
16-23 a
% (IC de 95%)
(n = 511)
Anti-HPV 6
100 (99.1%,100%)
100 (99.1%,100%)
100 (98.9%,100%)
Anti-HPV 11
100 (99.1%,100%)
100 (99.1%,100%)
100 (98.9%,100%)
Anti-HPV 16
100 (99.1%,100%)
100 (99.1%,100%)
100 (98.8%,100%)
Anti-HPV 18
100 (99.1%,100%)
99.8 (98.7%,100%)
99.1 (97.4%,99.8%)
Análises
Por que Vacinar Toda a População e Não
Somente os Grupos de “Alto-Risco”?
A vacinação de Rotina Objetiva Alcançar os Transmissores
Mais Potenciais de um Vírus.

No exemplo da hepatite (Hep) B, a vacinação universal teve resultados excelentes.1
Hep B Redução (%)
Modelo reduzido em casos de Hep B
baseado em várias estratégias de imunização.
0%
-10%
-20%
-30%
-40%
-50%
-60%
-70%
-80%
-90%
-100%
Em Grupos de Risco
Crianças
Adolescentes
Crianças e Adolescentes
Crianças, Adolescentes,
e Grupos de Risco
1990
2000
2015
Adaptado de Margolis, et al.
1. Margolis H, Alter M, Krugman S. In: Hollinger BF, Lemon SM, Margolis H, eds. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1991:720–722.