Vastatinas

III Simpósio Internacional de Aterosclerose SBC-DA
Segurança
das
Vastatinas
Francisco Antonio Helfenstein Fonseca
Prevenção de eventos coronarianos
quanto maior a redução no LDL-C melhor
30
4S-placebo
2° prevention
25
4S-Rx
20
Taxa de
Eventos
(%)
DAC + revasc + AVC
DAC
LIPID-placebo
15
LIPID-Rx
CARE-placebo
CARE-Rx
HPS-placebo
10
HPS-Rx
5
AFCAPS-Rx
80
100
WOSCOPS-placebo
WOSCOPS-Rx
ASCOT-placebo
ASCOT-Rx
0
1° prevention
AFCAPS-placebo
120
140
160
180
200
Nível médio do LDL-C durante o seguimento (mg/dL)
Rx=tratamento
Adaptado de Ballantyne CM. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q
EUROASPIRE II: 61% dos pacientes
estavam recebendo redutores de lípides
Bélgica
República Tcheca
Finlândia
França
Alemanha
Grécia
Hungria
Irlanda
Centros
Itália
Holanda
Polônia
Eslovênia
Espanha
Suécia
Reino Unido
Todos
49
57
64
68
68
47
51
62
60
76
42
58
65
77
69
Pacientes (%)
61
N=5556 pacientes com DAC e indicação para tratamento
Adaptado do EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554-572.
EUROASPIRE II: apenas 51% dos
Pacientes Atingiram a Meta*
Bélgica
República Tcheca
Finlândia
França
Alemanha
Grécia
Hungria
Irlanda
Centros
Itália
Holanda
Polônia
Eslovênia
Espanha
Suécia
Reino Unido
Todos
39
31
70
44
41
42
48
55
49
66
49
41
52
65
54
51
Pacientes (%)
*Colesterol total <5 mmol/L (190 mg/dL)
Adaptado do EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554-57
Maioria dos pacientes que são tratados não
estão atingindo as metas lipídicas
2829 pacientes†
1464 (52%) não
atingem o alvo
Com a dose inicial
813 (55%)
não titulados
448 (69%)
Não atingiram
o alvo
1365 (48%)
No alvo com a
Dose inicial
651 (45%)
titulados
203 (31%)
No alvo
† Pacientes com LDL-C alvo <100 mg/dL (DAC e/ou diabetes mellitus) com HDL-C ≤45 mg/dL
Foley KA, Simpson RJ, Crouse JR et al. Am J Cardiol 2003;92:79-81
Aspectos de relevância clínica
na segurança das vastatinas
Estrutura química das vastatinas
Interação farmacológica
Vastatinas são inibidores da
Vastatinas podem diferir
HMG CoA redutase muito
Em biodisponibilidade,
seletivas
Biotransformação, meia-vida, etc.
Reduzido potencial de interferência
Possuem potencial de interferência
ao nível farmacodinâmico
ao nível farmacocinético
Inibição da HMG-CoA
Três determinações de IC50 (nM) - intervalo de confiança 95%
Rosuva
5.4
IC50 (nM)
(escala log )
10
Atorva
8.2 Ceriva* Simva*
10.0
11.2
Fluva**
27.6
Prava**
44.1
100
Diferença significante para rosuvastatina, * P < 0.05, ** P < 0.001
McTaggart et al. Am J Cardiol 2001;87:28B-32B
Lipofilicidade relativa das vastatinas
2.0
1.5
Octanol/água
partição
(logD, pH 7.4)
1.0
Cerivastatina
Simvastatina
Fluvastatina
0.5
Atorvastatina
0.0
Rosuvastatina
-0.5
-0.1
Pravastatina
Davidson et al. Expert Opin Investig Drugs 2002 11:125-141
Farmacocinética das vastatinas
Potência em
relação a
enzima
(IC50%)
Metabolismo
CYP 3A4
Meia vida de
eliminação (h)
% máxima de
efeito sobre o
LDL-C
Rosuva
5,4
Não
20
65
Atorva
8,2
Sim
14
55
Ceriva
10
Sim
2-3
41
Simva
11,2
Sim
1-2
47
Fluva
27,6
Não
1-2
34
Prava
44,1
Não
1-2
32
Stein et al. Current Atherosclerosis Reports 2001, 1:68-72
Tolerabilidade e segurança das vastatinas
Percentagem de pacientes com um efeito adverso das
vastatinas levando a suspensão de seu uso
8
7
6
Pacientes
(%)
5
4
2.9%
3.2%
2.5%
3
2.5%
2
1
10–40 mg
10–80 mg
10–80 mg
10–40 mg
0
rosuvastatina atorvastatina simvastatina pravastatina
(n=3074)
(n=2899)
(n=1457)
(n=1278)
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29
Perfil de efeitos adversos
 Efeitos hepáticos
 Efeitos renais
 Efeitos musculares
Efeitos hepáticos
Vastatinas e efeitos hepáticos
 Farmacovigilância pós comercialização das vastatinas
• Elevação de transaminases hepáticas < 1%
• Maioria das elevações são dose dependentes e aparecem
dentro dos primeiros três meses de tratamento
 Entretanto, como conduta geral para o uso das vastatinas:
• Testes de função hepática são recomendados.
• Precaução em pacientes com história de alcoolismo ou doença
hepática.
• Contra-indicação em pacientes com doença hepática ativa
Bellosta S, et al. Circulation 2004;109:III50-III57
Vastatinas e efeitos hepáticos
ALT >3 × LSN: freqüência por redução do LDL-C
Fluvastatina (20, 40, 80 mg)
Lovastatina (20, 40, 80 mg)
Sinvastatina (40, 80 mg)
Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg)
Ocorrência de ALT
>3×LSN (%)
3.0
Rosuvastatina (10, 20, 40 mg)
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
20
30
40
50
60
70
LDL-C redução (%)
Persistente elevação definida como >3 x LSN em 2 ocasiões consecutivas
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92:23K–29K
Tolerabilidade e segurança
efeitos renais
Tipos de Proteinúria
Normal
Glomérulo
Sangue
Proteinúria
Proteinúria
Glomerular
Tubular
Sangue
Sangue
Túbulo
Bexiga
Produtos de excreção
Proteínas de alto peso molecular (inclui grandes quantidades de albumina)
Proteínas de baixo peso molecular (inclui pequenas quantidades de albumina)
Vastatinas - Proteinúria
•
Proteinúria foi observada em um pequeno número de pacientes
recebendo terapia com todas as vastatinas estudadas e também em
pacientes com placebo.
•
Esta observação foi extensamente investigada em pacientes
recebendo rosuvastatina, sendo encontrado:
 Geralmente transitória e frequentemente resolvida mesmo com
a continuidade do tratamento1
- Não preditiva de doença renal aguda ou progressiva e
frequentemente tubular em sua origem.
Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60
Vastatinas - Proteinúria e Hematúria
•
A freqüência de proteinúria e hematúria combinadas foi:
– 0.1% with rosuvastatina 40 mg
– 0.2% with atorvastatina 20 mg
– 0.3% with simvastatina 40 mg
•
Nenhum paciente que recebeu rosuvastatina 10 e 20 mg,
atorvastatina 10, 40 e 80 mg, sinvastatina 10, 20 e
80 mg, pravastatina 10, 20 e 40 mg ou placebo tiveram hematúria e
proteinúria combinadas.
Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60
Inibição da captação de albumina e síntese
de colesterol pelas vastatinas
100
Rosuvastatina
Atorvastatina
Sinvastatina
Pravastatina
Fluvastatina
80
Inibição da
captação de
albumina (%)
60
40
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
Inibição da síntese de colesterol (%)
Sidaway et al. 41st Congress of the European Societies of Toxicology, 2003
Vastatinas – Manutenção da função renal
1
0
rosuvastatina
10 20 40
mg mg mg
atorvastatina
sinvastatina
pravastatina
10 20 40 80
mg mg mg mg
10 20 40 80
mg mg mg mg
10 20 40
mg mg mg
0.4
placebo
mol/l, média
Alteração absolutana creatinina sérica
Creatinina sérica basal e na visita final em ensaios clínicos controlados
-1
-0.8
-1
-2
-2 -2 -2
-2 -2 -2
-2 -2 -2
-2 -2
-3
-4
-4
-5
Todos os valores basais e da última visita com creatinina dentro da faixa normal (0,7-1.4 mg/dl)
Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60
Vastatinas e efeitos musculares
Segurança das vastatinas: Miopatia
 Sintomas de miopatia podem se desenvolver desde algumas semanas
até mais de dois anos.
 Pacientes podem desenvolver sintomas de miopatia a despeito de
níveis normais de CK.
 Rabdomiólise definida como uma síndrome que resulta de grave injúria
e lise muscular, causando uma liberação generalizada de mioglobina e
urina escura (marrom) secundária à mioglobinúria, pode resultar do uso das
vastatinas.
 Análise do Adverse Event Reporting System (AERS) do FDA mostrou, em junho
de 2001, que com base nas prescrições incluindo todas as vastatinas, com exceção
da cerivastatina, apresentou taxa de rabdomiólise fatal < 1/milhão
Bellosta S, et al. Circulation 2004;109:III50-III57
Relatos de casos fatais de rabdomiólise nos EUA
Data de
aprovação
rabdomiólise
Fatal (n)
Lova
Prava
Simva
Fluva
Atorva
Ceriva
1997
1991
1991
1993
1996
1997
14
0
6
37392
140360
9815
484273
0.04
3.16
0.15
19
3
31
Total
-
73
prescrições
em milhões
99197
81364
116145
0.19
0.04
0.12
Taxa
por milhão
0
de prescrições
Jamal, SM et al. Am Heart J 2004;147:956-65
Mecanismos de miopatia induzida pelas vastatinas
1. Depleção de metabólitos intermediários
- reversão de efeitos com mevalonato
- diminuição da coenzima Q10
(ubiquinona )
- Disfunção mitocondrial (anaerobiose)
Hipóteses
2. Indução de apoptose celular
- Atorva/sinva/lova ↑ apoptose CML
(revertido com mevalonato)
3. Alteração na condutância de canais de cloro
- Canais de cloro relacionados com
hiperpolarização e relaxamento
- Miotoxicidade por fibratos
- Alteração colesterol/fosfolípides nas
membranas celulares (lipofilicidade)
Jamal, SM et al. Am Heart J 2004;147:956-65
Relatos de rabdomiólise
 601 relatos de casos de rabdomiólise nos EUA (FDA) associados com prescrição
de todas as vastatinas (novembro de 1997 a março de 2001).
 Em 55% destes casos uma interação droga-droga pode ser suspeitada.
 Em outra pesquisa mais extensa (janeiro de 1990 a março de 2002) foram relatados
3339 casos de rabdomiólise sendo 55% destes associados com o uso de
medicações concomitantes (mibefradil, fibratos, ciclosporina, macrolídeos, warfarin,
digoxina e antifúngicos.
 A incidência de rabdomiólise fatal foi de 0,15 mortes por milhão de prescrições.
A compilação de todos os estudos controlados randomizados com vastatinas
(n=83858 pacientes) mostrou 49 casos de miosite e 7 de rabdomiólise no
grupo vastatina e 44 de miosite e 5 de rabdomiólise no grupo placebo
Bellosta S, et al. Circulation 2004;109:III50-III57
Vastatinas: Interação farmacológica
Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina não são metabolizadas
pelo CYP3A4, sugerindo menor potencial de interação farmacológica.
Entretanto, aumento de 5-23 vezes na biodisponibilidade da pravastatina
foi relatada em presença de ciclosporina A.
Foi descrito que a competição pelo transporte à árvore biliar na membrana
do canalículo biliar pode reduzir o clearance da pravastatina.
Cimetidina e grapefruit são inibidores do CYP3A4 e podem promover
aumento da exposição sistêmica de vastatinas que compartilham este sítio
de metabolização.
Antagonistas de canais de cálcio (verapamil, diltiazem) são fracos inibidores
do CYP3A4, mas casos de rabdomiólise foram observados com sinvastatina e
atorvastatina, sugerindo alguma precaução.
Bellosta S, et al. Circulation 2004;109:III50-III57
Vastatinas: Interação com fibratos
Taxa de rabdomiólise fatal elevou-se em 16 a 80 vezes com a cerivastatina.
Uma revisão de 36 estudos envolvendo a combinação vastatina-fibrato
e 29 relatos de casos de rabdomiólise mostraram uma prevalência de
miopatia de 0,12%.
O risco de miopatia e elevação de CK parece maior com a gemfibrosila do
Que com o bezafibrato ou fenofibrato. Redução da extração hepática da
vastatina pode estar associado a comprometimento hepático pelo fibrato.
Foi sugerido que os efeitos adversos da terapia combinada possam ser
decorrentes de interação farmacocinética via inibição da glucuronidação
e não de direta interferência na oxidação via CYP3A4.
Uso de terapia combinada com niacina de liberação intermediária parece
possuir menor potencial de interação farmacocinética com as vastatinas.
Bellosta S, et al. Circulation 2004;109:III50-III57
Vastatinas – Efeitos musculares
Ocorrência de CK >10×ULN (%)
CK >10 x LSN: Frequência por redução de LDL-C
Rosuvastatina (10, 20, 40 mg)
Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg)
Simvastatina (40, 80 mg)
Pravastatina (20, 40 mg)
Cerivastatina (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
20
30
40
50
60
70
LDL-C redução (%)
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92:23K–29K
Recomendações clínica na miopatia
Paciente
sintomático
Paciente
Assintomático
Nível
Recomendações
de CK
clínicas
> 10 x
Discontinuação da vastatina
> 3-10 x
Seguimento clínico e CK semanal
↑ progressivo
 Dose ou descontinuação temporária
> 10 x
Considerar discontinuação da vastatina
> 3-10 x
Seguimento clínico e CK periódicos
AHA/ACC/NHLBI
Shek A. Ann Pharmacother 2001;35:908-17