Câncer do colo do útero

Gestão da Inovação: Custo/Benefício
da prevenção das doenças causadas
pelo HPV.
JOSÉ ELEUTÉRIO JR.
PROFESSOR ADJUNTO-FACULDADE DE MEDICINA-UFC
DOUTOR EM GINECOLOGIA - UNICAMP
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp#WOMEN
GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (23/7/2013)
GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (23/7/2013)
BRAZIL
NATURE REVIEWS | MICROBIOLOGY VOLUME 10 | OCTOBER 2012
NATURE REVIEWS | MICROBIOLOGY VOLUME 10 | OCTOBER 2012
E O HPV???
• HPV é a sigla de Papilomavírus Humano (do inglês Human
Papillomavirus)1.
• O HPV é um vírus comum que infecta pele e mucosas, cerca de
80% das pessoas serão infectados com ≥1 tipos de HPV
durante a vida2,3
• Existem mais de 200 tipos diferentes de HPV2,3
• 30 a 40 podem afetar as áreas genitais de ambos os sexos2,3
• alguns inofensivos
• outros podem causar infecções e doenças
CLASSIFICAÇÃO FILOGENÉTICA DO HPV
Espécie A06:
Relacionado
HPV 56
Espécie A09:
Relacionado
HPV 16
31,33,35,52,58
Espécie A07:
Relacionado
HPV 18
39,45,59
Espécie A05:
Relacionado
HPV 51
 verrugas genitais
HPV DE BAIXO RISCO
ONCOGÊNICO
 papilomatose respiratório recorrente
6,11
 condilomas gigantes de Buschke-Löwenstein
 câncer de colo do útero
 câncer de vagina
 câncer de vulva
 câncer de ânus
 câncer de pênis
 câncer de orofaringe
HPV DE ALTO RISCO
ONCOGÊNICO
16,18,31,33,45,58
Tempo entre 1a. relação vaginal e
1ª. detecção de HPV, anos
HPV de alto risco
HPV de baixo risco
N= 22 adolescentes femininas
Média etária 14,7 anos
Seguimento médio entre
inclusão e 1ª. Relação vaginal = 429 dias
Média etária 1ª. relação vaginal
16,5 ± 1,2 anos
-2
Média etária 1ª. detecção de HPV
16,7 ± 1,2 anos
-4
Média etária 1ª. detecção de HPV de alto risco
19,9 ± 1,2 anos
Idade da 1ª. relação vaginal, anos
Adaptado de Shew et al 2013
Shew ML, et al. High frequency of human papillomavirus detection in the vagina before first vaginal intercourse among females enrolled in a
longitudinal cohort study. J Infect Dis. 2013 Mar;207(6):1012-5
 DEPOSIÇÃO NOS DEDOS POR CONTATO GENITAL
 AUTOINOCULAÇÃO DEDOS/GENITAIS
 AQUISIÇÃO DE OUTRA FONTE (NOVO PARCEIRO)
3,5
A prevalência do HPV na ponta dos dedos foi de 14,3%
5
4,5
3
Prevalência
4
2,5
3,5
2
3
2,5
1,5
2
1
1,5
1
0,5
0,5
HPV de alto risco
HPV de baixo risco
Adaptado de Winer et al 2013
128 mulheres universitárias de 18 a 22 anos
Coleta de PCR de 4/4 meses por 1 ano de amostras genitais e dos dedos
 20,1 % dos HPVs genitais foram detectados nos dedos
 60,4% dos HPVs dos dedos foram detectados nos genitais
Redetecção do HPV em amostra genital ocorreu em 73,3% e em amostra dedos 14,5%
Winer RL, et al. Detection of genital HPV types in fingertip samples from newly sexually active female university students. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Jul;19(7):1682-5.
Risco relativo
HRT / Breast Cancer (WHI)
Smoking / Lung Cancer
=
= 1.3
8
HPV 16 / Cervical Cancer = 434
- Munoz NEJM 348:518, 2003
- Guido ASRM 2006
Câncer do colo do útero - Mortalidade (Brasil)
Fonte: INCA, MS
10,0
7,5
15,0
Programa de
Oncologia do INCA –
“Pró-Onco” (1986)
Programa
Viva Mulher
(1996)
Siscolo
(1999)
Política
Nacional de
Atenção
Oncológica
(2005)
5,0
10,0
2,5
5,0
Programa Nacional de
Combate ao Câncer do Colo
do Útero (1998)
1ª Campanha 2ª Campanha Pacto de
Nacional de Saúde
Nacional de
Rastreamento Rastreamento (2006)
(2002)
(1998)
0,0
1980
1984
1988
1992
1996
2000
2004
2008
STANLEY, N AT U R E | VO L 4 8 8 | 3 0 AU G U S T 2 0 1 2
Números estimados entre mulheres
Mundo
Brasil
Infecção por HPV
450.000.000
17.965.000
Condilomas
30.000.000
1.210.000
LSIL
30.000.000
1.210.000
HSIL
10.000.000
395.000
CEC
500.000
20.000
520.500.000
20.800.000
TOTAL
Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner’s Manual.
Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003.
40 anos
Ca Invasor
EISENSTEIN NATURE | VOL 471 | 24 MARCH 2011
“ ... meu câncer anal
foi causado pelo
vírus HPV ...
uma DST ”
Cerca de 100.000 mortes de 1996 a 2010, cerca de ¼ em homens 1
Taxa por 100.000
Mulheres
APC1=0,77
APC2=-2,90*
Homens
APC1=1,94*
APC2=-0,92
4x3
APENAS AS TAXAS DE CÂNCER DE PÊNIS E
ÂNUS EM HOMENS MOSTRAM TAXAS ALTAS DE CRESCIMENTO ANUAL
1. de Souza DL, et al. Boffetta P. Mortality trends and prediction of HPV-related cancers in Brazil. Eur J Cancer Prev. 2013
Jul;22(4):380-7.
1
Vacina
Prevenção primária - Evita a contaminação pelo HPV
1. Uso de preservativos – protege até 70%, não garante proteção total
contra o contágio .
2. Vacinação contra o HPV – defendida pela Organização Mundial da Saúde
(OMS) como a principal forma de prevenção contra o HPV na faixa etária de
9 a 13 anos.
Montagem das VLPs do HPV
MODELO ESTRUTURAL DA VLP DO PAPILOMAVÍRUS
PROTEÍNA L1
(55–57 KD)
Capsômero L1
(~280 KD)
5 X L1
VLP
(~20.000 kD)
72
CAPSÔMEROS
1. Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, Lowy DR, Schiller JT. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:12180–12184. 2. Syrjänen KJ, Syrjänen SM.
Chichester, Reino Unido: John Wiley & Sons, Inc; 2000:11–51.
Sequência da resposta imune humoral1
EXPOSIÇÃO PRIMÁRIA
(VÍRUS OU VACINAÇÃO)
EXPOSIÇÃO SECUNDÁRIA
(VÍRUS OU VACINAÇÃO)
LINFÓCITO B
B
B
B
B
B
B
ANTICORPO
B
B
B
B
B
B
B
RESPOSTA HUMORAL INICIAL
1. Stanley M. Vaccine. 2006; 24 (Suppl 1):S16-S22.
RESPOSTA ANAMNÉSTICA
(DE MEMÓRIA)
MAIOR VELOCIDADE E INTENSIDADE
Memória imune: a chave para a proteção a longo prazo
APÓS NOVA EXPOSIÇÃO, RÁPIDA E
ROBUSTA RESPOSTA IMUNE QUE SE INICIA
EM 24 A 48 HORAS
HPV é suscetível a ação de anticorpos neutralizantes
por no mínimo 2 dias após exposição.3
Em ratos, níveis locais de anticorpos contra VLPs 500 X menor do que os detectados
pelo ensaio de neutralização in vitro foram capazes de proteger contra infecção pelo
HPV4.
1. Stanley M. Vaccine 2006;24:S16-S22. 2. Mandell G et al, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingston, 2005. 3. Culp TD,
Christensen ND. Virology 2004;319:152-161. 4. Longet S, et al. A murine genital-challenge model is a sensitive measure of protective antibodies against human papillomavirus infection. J
Virol 2011 Dec;85(24):13253–9.
QUASE DESAPARECIMENTO DAS VERRUGAS GENITAIS APÓS 4 ANOS DO INÍCIO DO
PROGRAMA DE VACINAÇÃO CONTRA HPV1
AUSTRÁLIA
RESULTADOS
INÍCIO DO PROGRAMA DE
VACINAÇÃO CONTRA HPV
30
MULHERES < 21 ANOS
HOMENS < 21 ANOS
HSH DE TODAS AS IDADES
25
PORCENTUAL
20
16,9 %
15
10
5
7,3 %
10,5 %
2,9 %
6,9 %
1,9 %
Adaptado de Read et al.1
1º. 2011
2º. 2010
1º. 2010
2º. 2009
1º. 2009
2º. 2008
1º. 2008
2º. 2007
1º. 2007
2º. 2006
1º. 2006
2º. 2005
1º. 2005
2º. 2004
0
SEMESTRES DESDE JULHO DE 2004
HSH= homens que fazem sexo com homens
1.Read TR, Hocking JS, Chen MY, et al. The near disappearance of genital warts in young women 4 years after commencing a national human papillomavirus (HPV) vaccination programme. Sex Transm Infect. 2011;87(7):544-7.
ALTERAÇÕES CITOLÓGICAS PÓS-IMPLEMENTAÇÃO DA VACINA
QUADRIVALENTE NA AUSTRÁLIA1
AUSTRÁLIA
RESULTADOS
ALTERAÇÃO CITOLÓGICA COM LESÃO INTRAEPITELIAL DE ALTO GRAU
EM MULHERES < 18 ANOS EM VICTORIA1
INÍCIO DO PROGRAMA DE
VACINAÇÃO
1,60
*AS DIRETRIZES AUSTRALIANAS RECOMENDAM
RASTREAMENTO COM COLETA DE CITOLOGIA
DOIS ANOS APÓS O INÍCIO DAS ATIVIDADES
SEXUAIS OU AOS 18 ANOS DE IDADE, CASO O
INDIVÍDUO AINDA SEJA VIRGEM.
1,20
0,80
0,40
Adaptado de Brotherton et al.1
ANO
DECLÍNIO SIGNIFICATIVO DE 0,38% (P=0,003) NA INCIDÊNCIA DE ALTERAÇÕES DE ALTO
GRAU EM MULHERES <18 ANOS DE IDADE, APÓS INÍCIO DO PROGRAMA DE VACINAÇÃO.1
1. Brotherton JML, Fridman M, May CL, et al. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet 2011; 377:2085–2092.
3
3
3
3
2
1. BULA DA VACINA PAPILOMAVÍRUS HUMANO 16 E 18 (RECOMBINANTE). 2.CIRCULAR DA VACINA PAPILOMAVÍRUS HUMANO 6,11,16 E 18 (RECOMBINANTE) .
3. GILLISON ML, CHATURVEDI AK, LOWY DR. CANCER 2008;113(10 SUPPL):3036–46.
• A duração da eficácia ainda não foi estabelecida, até o momento, não
é necessário dose de reforço.
• Manutenção de 100% da eficácia vacinal no seguimento de 8,5 anos 2.
EFICÁCIA CONSISTENTE E CONTÍNUA
NOS ESTUDOS DE SEGUIMENTO ATÉ 8,5 ANOS
Estudo de extensão de fase 2
Dado disponíveis até 5 anos1
100% de eficácia contra doença
clínica relacionada aos tipos 6,11,16
e 18
1,2
Estudo de extensão de fase 3
Seguimento de longo prazo nos
Países Nórdicos. Dados
disponíveis até 8 anos e
continuam até 20132
100% de eficácia contra
doença clínica relacionada
aos tipos 6,11,16 e 18
1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle
vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006 Dec 4;95(11):1459-66. 2. Krüger Kjær S et al. Long-term effectiveness of Gardasil™ in the Nordic
countries. Poster and abstract presented at the 28th International Papillomavirus Conference, Puerto Rico, Nov 30- Dec 6 2012.
VACINAÇÃO MENINAS 12 ANOS vs VACINAÇÃO UNIVERSAL 12 ANOS
Número anual de casos de câncer
restantes
ao longo do tempo
Câncer de pênis
Câncer de cabeça/pescoço
Câncer anal
Câncer do colo do útero
Câncer de vulva
Câncer de vagina
65% de
redução
adicional
dos casos
em homens
Apenas vacinação
em meninas
Vacinação
universal
Casos de câncer em homens
40% de redução
adicional dos casos em
mulheres
Apenas vacinação
em meninas
Vacinação
universal
Casos de câncer em mulheres
Adaptado de Marty et al. 2013
Número anual de casos relacionados ao HPV 16 e 18 em mulheres e homens quando se considera estratégia de vacinação universal em
meninas e meninos de 12 anos versus apenas meninas de 12 anos (cobertura de 70% em todas as coortes), análise por cenário de caso
apresentada ao longo do tempo, 100 anos
1. Marty R, et al. Estimating the clinical benefits of vaccinating boys and girls against HPV-related diseases in Europe. BMC Cancer. 2013 Jan 8;13:10.
doi: 10.1186/1471-2407-13-10.
VACINAÇÃO MENINAS 12 ANOS vs VACINAÇÃO UNIVERSAL 12 ANOS
Casos de verrugas genitais em homens
Número adicional de casos
Cobertura 70%
62,2%
7 milhões
62,2%
88,6%
9,8 milhões
89,2%
Ganho adicional vacinação
meninas
Ganho adicional vacinação
universal
Casos de câncer por HPV 16 e 18 em homens
19,1% 32.788
30,6% 52.354
Vacinação meninas
Vacinação universal
Rastreamento apenas
61%
86,3%
Adaptado de Marty et al. 2013
Até 100 Anos após implementação da vacinação contra HPV
1. Marty R, et al. Estimating the clinical benefits of vaccinating boys and girls against HPV-related diseases in Europe. BMC Cancer. 2013 Jan 8;13:10.
doi: 10.1186/1471-2407-13-10.
ESTIMATIVA DO QUE ACONTECERIA NO BRASIL
SE TODAS MULHERES FOSSEM VACINADAS
70%
90%
70%
R$ 643.141.871,68
Fonte : MS/INCA - 2012
Resultado de um programa de
vacinação universal
menor custo:
menos doença
menos tratamento
menos tratamento de maior complexidade
mais beneficio:
menos peso psicologico
melhor rendimento intelectual (segurança)
melhor auto-estima