câncer e genética - Liceu Albert Sabin

CÂNCER E GENÉTICA
1. CONCEITOS INICIAIS
- Neoplasia (tumor):
descontrolada.
proliferação
celular
- Para um tumor (neoplasma) ser um câncer ele
tem que ser maligno.
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1. CONCEITOS INICIAIS
- Maligno: significa que seu crescimento não
é mais controlado e é capaz de invadir tecidos
vizinhos ou se espalhar para tecidos distantes
(metástase).
- Benigno: tumor que não possui a
capacidade de invadir outros tecidos e não
forma metástase. Seu crescimento é lento.
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Diferenças entre maligno e benigno
- Perda do controle de divisão e proliferação celular;
- Alterações cromossômicas ou alterações epigenética;
- Perda das propriedades adesivas da membrana
Citoplasmática;
- Perda da capacidade de diferenciação e especialização
celular;
- Capacidade de induzir o crescimento de vasos
sanguíneos (Angigogênese).
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2. Tipos de cânceres
- Sarcomas: tumor que surge em tecido
ósseo, muscular ou conjuntivo.
- Carcinomas: tumor que surge em tecidos
do tipo epitelial.
- Hematopoéticos (leucemias) e linfóides
(linfomas).
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2. Tipos de cânceres
- Os cânceres têm padrão de herança
autossômica dominante (maioria) e recessiva
(minoria).
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3. Base genética do câncer
- O câncer é uma doença genética,
independente de ocorrer esporadicamente em
uma pessoa ou ter característica hereditária.
- Mutações em genes que controlam a
proliferação e a morte celular são responsáveis
pelo câncer.
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CÂNCER E GENÉTICA
3. Base genética do câncer
- Contudo:
- Foi encontrado causas epigenéticas.
- Epigenético: são alterações do gene, mas não
mutações.
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3. Base genética do câncer
- Contudo:
- A metilação do DNA é importante nos
processos de silenciamento do cromossomo X
inativo das mulheres, no imprinting genômico e,
também, está vinculada ao mecanismo de
silenciamento gênico.
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3. Base genética do câncer
- Contudo:
- O padrão de metilação é estabelecido durante
o desenvolvimento embrionário.
- Contudo, sabe-se que a idade, bem como, a
dieta,
podem
modificar
este
padrão,
comprometendo o controle normal da expressão
dos genes.
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3. Base genética do câncer
- Contudo:
- Uma dieta pobre em folato, por exemplo, tem
sido associada à indução de câncer de fígado.
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3. Base genética do câncer
- Os genes envolvidos no câncer são divididos
em dois grupos:
- Proto-oncogenes e Oncogenes: devem-se
a mutações que facilitam a transformação
maligna por mecanismos, tais como, estímulo
de proliferação, aumento do suprimento de
sangue para o tumor e a inibição de apoptose.
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3. Base genética do câncer
- Os genes envolvidos no câncer são divididos
em dois grupos:
- Genes supressores tumorais: São genes
responsáveis por controlar a divisão e o
crescimento celular.
CÂNCER E
GENÉTICA
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4. Como ocorre a ativação dos Proto-oncogenes?
- Mutações: principalmente em receptores
celulares que regulam cascatas de reação, cuja
finalidade é crescimento celular (Proteína G e
Tirosina cinase).
Translocações
cromôssomicas.
e
deleções
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4. Como ocorre a ativação dos oncogenes?
- Pontos de quebra: dentro de íntrons,
produzindo
proteínas
quiméricas
com
propriedades novas, que são oncogênicas.
Por
exemplo,
translocação
entre
cromossomo 9 e 22 que é vista na leucemia
mielóide crônica.
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• Linfoma de célula B
- Os linfócitos B devem sofrer apoptose,
para não reagir contra substâncias próprias.
- Apoptose: fragmentação do DNA
degradação de proteínas, pelas caspases.
e
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• Linfoma de célula B
- É originado por uma translocação entre os
cromossomos 14 e 18 (t(14;18)), que tem como
resultado ativação permanente do gene BCL2.
- Este gene produz uma proteína que tem
como função impedir a apoptose celular. Sendo
assim, essas células só se reproduzem.
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• Leucemia mielóide
crônica
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• Telomerase como oncogene
- Telomerase: enzima responsável por aumentar
os telômeros nas pontas dos cromossomos.
- Telômero (Telos: final; meros: parte): seqüência de
DNA (rica em Guanina) utilizada para proteção
do material genético no final do cromossomo.
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CÂNCER E GENÉTICA
CÂNCER E GENÉTICA
CÂNCER E GENÉTICA
• Como ocorre a adição do telômero?
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• Diferença na
perspectiva de
vida das células
devido ao
tamanho do
telômero.
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• Nos tumores, a ação da telomerase não diminui,
conferindo
ao
tumor
proliferação
indefinidamente.
5. Genes supressores de tumor
- São genes que expressam proteínas que
impedem o avanço e/ou instalação de um
tumor.
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5. Genes supressores de tumor
- Esses genes são de dois tipos:
- genes protetores: regulam diretamente o
ciclo celular.
- genes de manutenção: estão envolvidos
em reparar os danos ao DNA e manter a
integridade genômica.
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- Gene RB1 (cromossomo 13): gene supressor
de tumor que regula o ciclo celular, pode
bloquear o ciclo celular entre G1 e S, impedindo
a duplicação do DNA. Através da expressão de
p110 Rb1.
- Origina câncer de retina. Mas deixa a pessoa
susceptível, também, à cânceres de ossos,
melanomas e fibrossarcomas.
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- Hipofosforilada: bloqueia a progressão do ciclo
celular.
- Hiperfosforilada: Permite o avanço do ciclo
celular.
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• Gene TP53 (cromossomo 17)
- Expressa a proteína p53, a qual corrige erros
no DNA, além de desencadear apoptose celular,
quando esses erros são irreparáveis.
- Pode induzir tumores de vários tipos
leucemias, SNC, pulmões, ósseo, mama, etc.
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• Gene BRCA1 e BRCA2 (cromossomo 17 e 13,
respectivamente).
- Geram câncer de mama familiar.
- Se você tiver um parente de primeiro
afetado, suas chances, de desenvolver
câncer, aumentam 3 vezes.
- Se você tiver dois parentes de primeiro
afetados, suas chances, de desenvolver
câncer, aumentam 10 vezes.
grau
este
grau
este
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• Gene BRCA1 e BRCA2 (cromossomo 17 e 13,
respectivamente).
- Associam-se aos cânceres de ovário, pâncreas
e mama, em homens.
- Esses genes expressam proteínas
reparam quebras (bifilamentares) no DNA.
que
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• Genes de reparo do DNA
- Além dos genes de reparo já citados, existem,
também, os genes hMSH2, hMLH1, hPMS2,
etc, que possuem está função.
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• Carcinogênese viral
- Alguns vírus têm a capacidade de gerar
câncer.
- Como, por exemplo, Papiloma Vírus Humano
(HPV).
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• Carcinogênese viral
- Há vários sub-tipos de HPV.
- Os que induzem tumores benignos
apresentam-se na forma epissomal.
- Já os que induzem tumores malignos
necessariamente devem incorporar-se no
material genético da célula.
- Por quê?
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• Como o HPV induz câncer na célula?
- Para integrar-se ao material celular, o DNA
viral deve sofrer uma quebra, que ocorre nas
regiões dos genes E1 e E2.
- A conseqüência dessa quebra é a inativação
desses genes (E1 e E2) e desregulação dos
genes E6 e E7.
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• Quais as funções desses genes?
- E1 e E2: são reguladores da transcrição e
replicação viral.
- E6: promove ativação da transcrição e
replicação viral, bem como, inativa a p53.
- E7: promove ativação da transcrição e
replicação viral, bem como, inativa a p110 Rb1.
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• Como o HPV induz câncer na célula?
- O local onde o DNA viral se insere não é
importante.
- Sendo assim, a inserção do DNA do HPV no
DNA celular é o principal evento na
carcinogênese cervical.
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• Outros vírus que induzem tumores:
- HIV - Sarcoma de Kaposi
- HBV - Carcinoma Hepatocelular
- EBV – Carcinoma Nasofaríngeo
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• Carcinogênese Química
- Agentes químicos que se ligam ao DNA ou
causam danos à essa molécula.
- Agentes químicos carcinogênicos:
- Tabaco
- Álcool
- Arsênio
- Cromo
- Corantes de alimentos
- alquilantes (ciclofosfamida e dietilsulfato)
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• Carcinogênese por Radiação
- Promovem alterações por danificar a estrutura
do DNA.
- As radiações são raios ultravioleta, raios X,
raios gama.
- A carcinogênese induzida por substâncias
químicas ou radiações, ativam oncogenes e/ou
inativam genes supressores de tumor.
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• Sugestão de leitura
- Capítulo 16 – Genética e Câncer.
- RIVOIRE, W. A.; Von EYE CORLETA, H.; CAPP, E.
Biologia Molecular do câncer cervical. Rev. Bras. Saúde
Matern. Infant. v. 6, n. 4, p. 447-451, 2006.