Distúrbios cromossômicos
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Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde Cardiologia e Ciências Cardiovasculares Biologia celular e molecular aplicada à cardiologia Nance Beyer Nardi Departamento de Genética UFRGS O controle do fenótipo - doenças genéticas - A base genética das doenças A base genética das doenças Classificação dos distúrbios genéticos • Distúrbios monogênicos (raro) • Distúrbios cromossômicos (~ 7:1000 nascidos vivos e 1/2 dos abortos espontâneos 1o. trim) • Distúrbios multifatorias / doenças complexas Incidência das doenças genéticas • • • • 6:100 nascimentos 9 milhões no Brasil 300 milhões no mundo Projeto Genoma Humano: localização dos genes nos cromossomos Genética médica • Especialidade da Genética Humana que estuda as relações entre genes e doenças • Questões: – Qual o problema (diagnóstico)? – O que acontecerá (prognóstico)? – Qual o tratamento? • • • • eliminação do precursor ou produto reposição de enzimas, hormônios etc cirurgias transplantes / próteses Prevenção das doenças genéticas • Fase pré-concepcional – investigação citogenética dos pais – detecção de heterozigotos • Fase pré-natal – medicina fetal: cordocentese, transfusão de sangue fetal, fetoscopia, biópsia do feto, ultrasonografia fetal – amniocentese, exame de vilosidade coriônica aberrações cromossômicas, erros bioquímicos, AFP Distúrbios monogênicos Padrões de herança nas famílias • Genealogia, heredograma, carta genealógica, “pedigree” • • • • todos os indivíduos devem ser representados ordem de nascimento paterno materno informações sobre as pessoas Dominância x recessividade da mutação •depende do tipo de proteína codificada pelo gene 1 – enzima mutação recessiva • AA • Aa quais os casos em que a falta de enzima irá interferir com o fenótipo? • aa 2 – Proteína estrutural mutação dominante •AA •Aa • aa quais os casos em que a proteína anormal irá interferir com o fenótipo? Herança autossômica dominante • ocorre igualmente em homens e mulheres • o afetado é sempre filho de afetados • característica ocorre em todas as gerações Herança autossômica recessiva • • • • ocorre igualmente em homens e mulheres o afetado é geralmente filho de pais normais entre irmãos de afetados, 3 afetados:1 normal característica não ocorre em todas as gerações • o afetado é muitas vezes resultado de casamento consanguíneo Herança recessiva ligada ao sexo • mais homens que mulheres afetados • homens afetados têm filhos normais • a característica é transmitida através das mulheres Herança dominante ligada ao sexo • homens afetados têm todos os filhos normais e todas as filhas afetadas • mulheres afetadas têm metade dos filhos afetados (homens e mulheres) Penetrância, expressividade Distúrbios cromossômicos • humanos: ~ 30 mil genes ativos (10% genoma) • genes: desde < 1000 pb, até > 2 milhões pb • genoma: 3 bilhões pb CARIÓTIPO • Características do complemento cromossômico de uma célula: número, forma, tamanho. Número • Fixo para cada espécie: n, 2n • Espécie humana n = 46 Forma • Posição do centrômero (constrição primária) metacêntrico submetacêntrico acrocêntrico [pode apresentar constrição secundária (NOR) satélite] Tamanho • varia de 2 a 8 mm • Para a montagem do cariótipo, os cromossomos são arranjados aos pares, desde os maiores até os menores, em grupos de acordo com a forma, e numerados sequencialmente. ESTUDO DOS CROMOSSOMOS HUMANOS • Material: – células em mitose (metáfase) • Tecido: – sangue periférico leucócitos estimulados com fitohemaglutinina (PHA) coleta de sangue venoso cultura com PHA, 37oC, 72 h colchicina, 2-6 h choque hipotônico fixação, lâmina, coloração microscopia Bandeamento bandas Q (quinacrina) bandas G (tripsina + Giemsa) e R (reverso) bandas C (hidróxido de sódio + Giemsa) CROMOSSOMOS HUMANOS Grupo Características Pares A Grandes / Metacêntricos ou submetacêntricos 1a3 B Grandes / Submetacêntricos. 4, 5 C Médios / Submetacêntricos. 6 a 12 + X D Médios / Acrocêntricos. 13 a 15 E Pequenos / Metacêntricos ou submetacêntricos. 16 a 18 F Muito pequenos / Metacêntricos. 19, 20 G Muito pequenos / Acrocêntricos. 21, 22 + Y Anormalidades no número de cromossomos • Euploidias: no. de cromossomos é múltiplo do no. original alterações de todo o genoma (n, 2n) 3n, 4n • Raras em animais, mas comuns em plantas • Podem ocorrer em tumores Aneuploidias • Aneuploidias: falta ou excesso de algum cromossomo • monossomia (2n - 1) • nulissomia (2n - 2) • trissomia (2n + 1) • (2n + 2) tetrassomia • (2n + 1 + 1) trissomia dupla Anormalidades na estrutura dos cromossomos • metáfase e anáfase: quebras nos cromossomos “soldagem” de novas maneiras • alterações aparentes ou não no cariótipo • rearranjos balanceados ou não balanceados Tipos de alterações estruturais • • • • • • • • Deleção Duplicação Cromossomos em anel Isocromossomos Cromossomos dicêntricos Inversões Translocações Cromossomos marcadores Causas das aberrações cromossômicas • • • • radiações drogas vírus outras: alimentação, temperatura, idade Classificação e incidência das anomalias cromossômicas • recém-nascidos: 0,7% • abortos espontâneos: 50% •anormalidades cromossômicas em recém-nascidos •anormalidades cromossômicas em abortos espontâneos Aneuploidias dos cromossomos sexuais Síndrome de Turner • 45, X0 • 1:3000 mulheres • apenas 3% chegam a termo • fenótipo relativamente pouco afetado: – – – – – disgenesia gonadal baixa estatura infantilismo genital edemas nas mãos e pés do RN inteligência normal – aplicação de estrógenos Síndrome de Klinefelter • • • • 47, XXY 1:500 homens estéreis estatura elevada, corpo eunucóide, ginecomastia, infantilismo genital, voz feminina adolescência • inteligência um pouco diminuída Polissomias dos cromossomos sexuais • • • • não afetam severamente 47, XXX 48, XXXX 49, XXXXX • • • • • • graus variados de alterações 47, XXY 48, XXXY 47, XYY 48, XXYY 49, XXXYY Distúrbios multifatoriais / doenças complexas Elaboração de perfis marcadores • identificação de indivíduos com risco de desenvolver determinada doença prevenção melhoria do quadro clínico Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos 1 - Herança monogênica • produto gênico anormal (ex: hipercolesterolemia familiar) • polimorfismo genético (ex: atividade da aldeído desidrogenase e alcoolismo) não implica necessariamente no desenvolvimento da doença Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos 2 - Polimorfismos determinantes de resposta a fatores ambientais ainda indefinidos (ex: associação HLA x doenças) Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismos 3 - Polimorfismos determinantes de diferenças individuais na resposta a tratamento médico (ex:sensibilidade a succinilcolina) PRINCIPAIS DOENÇAS COMUNS 1 - Diabete melito • defeito no metabolismo da glicose: taxas elevadas deste açúcar no sangue 126 mg/dl (jejum) • complicações crônicas:rins, olhos, circulação periférica, sistema nervoso, coração • altamente heterogêneo: diferentes fatores genéticos e não genéticos • Diabete melito tipo I e tipo II • Diabete gestacional (1 - 3% das mulheres) • Diabete melito tipo I • auto-imune • associação HLA • Diabete melito tipo II •herança multifatorial DOENÇAS CARDIOVASCULARES herança x meio ambiente Doenças cardíacas congênitas (DCC) • correção cirúrgica Cardiopatia isquêmica (CI), doença coronariana (DC) ou doença isquêmica do coração (DIC) • homens > mulheres (até menopausa) • agregação familiar • herdabilidade 56 - 63% • causa: arterosclerose Fatores de risco de CI: • sexo masculino • idade • hiperlipidemia • hipercolesterolemia • hipertensão • diabete • baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL • polimorfismos lipoprotéicos • hábitos de vida CI e marcadores genéticos • Apo E (transporte e metabolismo de lipídios E2 E4 • Lipoproteína a [Lp(a)] Hipertensão arterial • > 160 x 95 • manifestação clínica de várias doenças • causa mais importante de insuficiências cardíaca e renal • 10 - 20% da população • fator de risco 12 - 14% das mortes (Brasil) • herança multifatorial
