mutações germinativas e polimorfismos Heredity and breast cancer

Hereditariedade e cancer de
mama
Mutacoes e Polimorfismos
Dr. Jose Claudio Casali da Rocha
Laboratorio Mantis – Diagnosticos Avancados
IOP – Instituto de Oncologia do Parana
Hospital Erasto Gaertner
PUC-PR - Curitiba
CGEN – Centro de Genetica
[email protected]
PRATICAMENTE TODAS AS DOENÇAS TÊM UM COMPONENTE GENÉTICO
FIBROSE
CÍSTICA
DOENÇAS
CARDIOVASCULARES
GENÉTICO
AIDS
AMBIENTE
Câncer Esporádico
Mutação,
amplificação
rearranjos,
LOH,
metilação,
…
Síndromes de Câncer Hereditário
Mutação
Germinativa
Síndromes de Câncer Hereditário
Herança: Mendeliana
Incidência: 5 a 10% dos
cânceres
Penetrância: alta
Monogênica: mutação
germinativa
Câncer de Mama na mulher
90-95%
75%
Esporádico
Hereditario
genes desconhecidos
5-10%
20%
BRCA1 & BRCA2
5%
TP53, PTEN,
CHK2, ATM,
BRIP1, PALB2,
RAD51C,
RAD51D, FANC,
CDKN2A, CDH1
Heredograma: câncer de mama esporádico
Modelo multifatorial
Heredograma: câncer de mama Hereditario
Câncer de mama
Câncer de ovario
Idade de aparecimento precoce
Outros tumores na família
Bilateralidade
Penetrância variável
Múltiplos membros afetados na família
Síndrome de Câncer de Mama e Ovário Hereditário
I:1
II:1
II:9
III:1
II:2
II:
3
I:2
II:10 II:4
III:2
Gene BRCA1
II:5
III:3
II:6
III:8
II:7
II:11 II:8
III:4
III:7
III:6
III:5
IV:9 IV:12 IV:10 IV:11 IV:5 IV:6 IV:7 IV:8 IV:3 IV:1 IV:4 IV:2
V:5
V:1
V:2
V:3
V:4
NORMAL
(13q12-q13)
(17q21)
MUTADO
Deleção CT no codon 157
Síndrome
Risco familiar
Herança
Penetrância
Genes
Testes genéticos
BRCA1
BRCA2
Câncer de mama e
câncer de ovário
hereditário (HBOC)
câncer de mama; câncer de
ovário; carcinomatose
peritoneal primária; câncer de
próstata; câncer de pâncreas;
melanoma; câncer colorretal.
Autossômica
dominante
alta
PALB2
RAD51C
BRIP1
FANCC
Câncer de mama e
câncer colorretal
hereditário (HBCC)
câncer de mama; câncer
colorretal
Autossômica
dominante
moderada
CHEK2
Mutação *1100delC
Li-Fraumeni (LFS) &
Li-Fraumeni-like (LFL)
câncer de mama; sarcoma;
tumor de SNC; carcinoma
adrenocortical; leucemia;
melanoma; câncer colorretal;
câncer de pâncreas
TP53
Autossômica
dominante
Sequenciamento
dos éxons 4 ao 10
alta
CHEK2
Mutação *1100delC
Cowden
câncer de tireóide; câncer de
endométrio; câncer gênitourinário; pólipos colônicos
Autossômica
dominante
alta
PTEN
Sequenciamento
Câncer colorretal
hereditário sem
polipose (HNPCC ou
síndrome de Lynch)
câncer de mama; câncer
colorretal; câncer de ovário;
câncer de estômago; tumor
de SNC; pólipos gástricos e
adenomas colônicos
Autossômica
dominante
Melanoma hereditário
(FAMMM)
câncer de mama; melanoma;
câncer de pâncreas
Autossômica
dominante
alta
CDKN2A
CK4
Sequenciamento
Ataxia telangectásica
câncer de mama
Autossômica
recessiva
baixa/
moderada
ATM
Sequenciamento
Câncer gástrico difuso
hereditário (HDGC)
câncer de mama tipo lobular;
câncer gástrico tipo difuso
Autossômica
dominante
alta
CDH1
Sequenciamento,
MLPA
Sequenciamento,
MLPA
MLH1
alta
MSH2
MSH6
Sequenciamento
PMS2
Síndrome de Cowden (gene PTEN)
Critérios para diagnóstico (ICC-2000)
Critérios patognomônicos
Critérios maiores
Critérios menores
Triquilemomas faciais
Carcinoma de mama
Outras lesões de tireóide
Queratoses acrais
Carcinoma de tireóide nãomedular
Doença fibrocística da mama
Pápulas papilomatosas
Macrocefalia
Retardo mental
Lesões em mucosas
Doença de Lhermitte-Duclos
Hamartomas gastrointestinais
Carcinoma de endométrio
Lipomas
Fibromas
Tumores ou malformações
genitourinárias
Diagnóstico em um indivíduo:
1. Apenas lesões mucocutâneas se:
a. 6 ou mais pápulas faciais, das quais 3 devem ser triuquilemomas ou
b. pápulas cutâneas faciais e papilomatose de mucosa oral ou
c. papilomatose de mucosa oral e queratoses acrais ou
d. 6 ou mais queratoses palmo-plantares.
2. 2 critérios maiores, sendo um macrocefalia ou doença de Lhermitte-Duclos.
3. 1 critério maior e 3 menores.
4. 4 critérios menores.
Diagnóstico em uma família com um indivíduo afetado:
1. Critérios patognomônicos.
2. Qualquer critério maior.
3. 2 critérios menores.
Conceitos importantes
Polimorfismo = variações da sequencia do DNA em um único
locus, cujo alelo “minor” esteja presente em pelo menos 1% da
população.
Alelo = segmento de DNA (desde nucleotídeo ate grandes
fragmentos), ou de origem materna ou paterna, que
apresentam variações interindividuais.
Genótipos: combinação binária do alelo materno e paterno:
AA, Aa, aa ou AA, AB, BB
Variante rara: variação alélica cuja freqüência está presente em
<1% da população.
Nomenclatura das Mutações ao nível do DNA
• O A do ATG do codon iniciador Metionina é denominado
nt +1. O nt 5’ ao +1 é numerado como -1
• Substituições: são designadas por “>”.
Ex: 1997G>T
• Deleções: são designadas por “del” após o intervalo
deletado.
Ex: 1997-1999delTTC ou 1997del 3
• Inserções: são designadas por “ins” seguido pelos nt
inseridos.
Ex: 1997insT
• Mutações Intrônicas: são designadas pelo número do
intron, precedido por “IVS”. Ex: IVS 4 -2A>C
IVS 4 +1G>T
(Antonarakis SE et al - Human Mutation 15:7-12, 2000)
Tipos de mutações
Mutação pontual
Mutação
Frame-shift
Aberrações cromossômicas
Diversidade populacional
Diversidade étnica
População
homogênea
Mutação descrita no BIC
Resultados
- Relevância clinica definida = deletéria ou patogênica
- Sem significado clinico = variante sem significado
- Variante de significado desconhecido = variant of
unknown significance (VUS)
Mutação NÃO descrita no BIC ou no caso de VUS
- Analisar o tipo de mutação e a alteração na proteína
- Verificar no Banco de dados do IARC = simulação do
efeito da mutação na estrutura da proteína in silico
- Analise de ligacao = afetados portadores
(linkage)
não-afetados não-portadores
- Estudo funcional in vitro
Aconselhamento Genético pré- e pós-teste
é essencial
processo de comunicação dos riscos pessoais e
familiais, da herança e do risco de recorrencia
+
investigação molecular
+
intervenção
OBRIGADO
Dr. Jose Claudio Casali
Email: joseclaudior @ uol.com.br