AÇÃO DE EXTRATOS NATURAIS SOBRE O CÂNCER ACTION OF

AÇÃO DE EXTRATOS NATURAIS SOBRE O CÂNCER
ACTION OF EXTRACTS NATURAL ON CANCER
FREIRE, Laislaine Helena Martins dos Santos*, ALVES, Fabiana**
RESUMO
O câncer é uma doença multifatorial e se caracteriza pela proliferação desordenada e
incontrolada das células, devido a mutações resultantes de agentes químicos, físicos e
ou biológicos. Algumas plantas têm demonstrado bons resultados quimiopreventivos e
antineoplásicos para o tratamento desta doença. O objetivo do presente trabalho foi
pesquisar e comparar a partir da literatura a ação dos principais extratos naturais já
utilizados no tratamento do câncer. As principais espécies de plantas utilizadas para o
desenvolvimento de anticancerígenos de acordo com a literatura consultada foram:
Taxus brevifolia Nutt. (Taxaceae), Taxus baccata L. (Taxaceae), Catharanthus roseus
(L.)
G.
Don.
(Apocynaceae),
Camptotheca
acuminata
Decne.
(Cornaceae),
Podophyllum peltatum L. (Berberidaceae), Piper tuberculatum Jacq. (Piperaceae) e
Capraria biflora L, que originaram os medicamentos paclitaxel e docetaxel, vincristina
e vimblastina, irinotecan e topotecan, etoposídeo e teniposídeo, piplartina e biflorina,
respectivamente. Sendo os principais alvos destes fármacos, os microtúbulos, o ciclo
celular e as tubulinas celulares, promovendo a interrupção do ciclo celular,
desencadeando a apoptose. Contudo, a utilização de extratos naturais para a produção de
fármacos é assegurada pela legislação e apresentam resultados satisfatórios no
tratamento do câncer.
Palavras chave: Extrato natural, câncer, tratamento do câncer, quimioterápicos,
antineoplásicos.
ABSTRACT
Cancer is a disease multifactorial characterized by proliferation disorganized and
Uncontrolled cell due to mutations resulting from chemical, physical, and biological.
Some plants have been shown and chemopreventiveeffects antineoplastic hopeful for
the treatment of this disease. The purpose of this study was to investigate and compare
*Graduanda do Curso de Ciências Biológicas do Centro Universitário Metodista Izabela
Hendrix. E-mail: [email protected]
**Professora do Centro Universitário Metodista Izabela Hendrix.
from the literature the action of the main extracts natural already used in cancer
treatment. The main species of plants used for the development of anticancer according
to literature found were: Taxus brevifolia Nutt. (Taxaceae), Taxus baccata L.
(Taxaceae),
Catharanthus
roseus
(L.)
G.
Don
(Apocynaceae),
Camptotheca
acuminataDecne. (Cornaceae), Podophyllum peltatumL. (Berberidaceae), Piper
tuberculatum Jacq.(Piperaceae) and Capraria biflora L, which originated the drugs
paclitaxel and docetaxel, vincristine and vinblastine, irinotecan and topotecan, etoposide
and teniposide, piplartine and biflorin, respectively. Being the main targets of these
drugs, the microtubules, cell cycle and cellular tubulin, promoting cycle arrest cell,
triggering apoptosis. However, the use of natural extracts for the production of
pharmaceuticals is ensured by legislation and present satisfactory in treatment cancer.
Key words: Natural extract, cancer, treatment cancer, chemotherapy, antineoplastics.
INTRODUÇÃO
O câncer é uma doença multifatorial e se caracteriza pela proliferação
desordenada e incontrolada das células, devido a mutações resultantes de agentes
químicos, físicos e ou biológicos (GUEMBAROVSKI et al., 2008).Segundo este
mesmo autor,estes agentes podem ser: agentes carcinógenos químicos encontrados na
fumaça do cigarro e contaminantes da dieta, como a aflotaxinaB1, assim como outros;os
físicos podem ser radiação UV, raios X e raios gama dentre outros e biológicos incluem
vírus e bactérias patogênicos, como: Helicobacterpylori, o vírus do papiloma humano
(HPV), e os vírus das hepatites B e C (HBV/HCV).
As alterações genéticas podem ser produzidas por diferentes mecanismos
fisiológicos como: a inativação de genes supressores de tumor, ativação de oncogenes e
inativação de genes responsáveis pela apoptose (BRENTANI et al., 1998; SIMPSON et
al., 1998).Assim o câncer mobiliza e desafia a medicina não só por apresentar-se como
uma doença complexa em seu desenvolvimento, mas também pela dificuldade do
tratamento, que nem sempre é eficiente (CHABNER e ROBERTS,2005).
A incidência e a ocorrência dos diferentes tipos de câncer relacionam-se a
diversos fatores como: sexo, idade, raça, predisposição genética e a exposição a agentes
carcinógenos
ambientais
(INCA,1999).
De
acordo
com
Bodmer
(1990),
aproximadamente 80% dos casos de câncer estão diretamente relacionados aos fatores
ambientais.
2
Segundo o Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA)
(2011), a estimativa para novos casos de neoplasias entre homens e mulheres no Brasil
para os anos de 2012 e 2013, é de 518.510 novos casos, a Organização Mundial da
Saúde (OMS) estima que, no ano de 2030 podem-se esperar 27 milhões de casos
incidentes de câncer, 17 milhões de mortes e 75 milhões de pessoas vivas anualmente
com a doença.
Hoje os principais mecanismos utilizados pela medicina no tratamento de
neoplasias malignas são a radioterapia e a quimioterapia, associadas ou não às cirurgias.
Sendo que o melhor tratamento para cada paciente dependerá da característica do tumor,
sua localização, tamanho, presença ou não de metástase (ONCO HEMATOS, 2013). A
radioterapia tem como objetivo a eliminação de células cancerígenas utilizando a
radiação; a quimioterapia consiste no uso de fármacos a fim de destruir células malignas
ou inibir seu crescimento e proliferação, este tratamento caracteriza-se por não restringir
sua área de atuação; já a cirurgia é pontual objetivando a remoção do tumor
(GUEMBAROVSKI e CÓLUS, 2008; ONCO HEMATOS, 2013).
De acordo com Costa-Lotufo et al. (2010), cerca de 60% dos fármacos
antineoplásicos descobertos no século XX são de origem de metabólicos naturais. A
maioria dos quimioterápicos usados no tratamento do câncer foram selecionados por
apresentarem capacidade de controlar a proliferação célula e novos estudos
identificaram fármacos com atividade especifica contra mecanismos metabólicos da
célula tumoral e inibição da neovascularização tumoral, levando a célula a apoptose
(COSTA-LOTUFO et al., 2010).
O desenvolvimento de novos recursos medicamentosos para o tratamento
desta doença utilizando plantas medicinais tem sido uma alternativa para os
especialistas da área, a fim de promover a eficácia e o controle de tumores primários
assim como as metástases (KUMMAR, 2004).
Existem fármacos sintéticos, semi-sintéticos e naturais, os fármacos sintéticos
são resultados de manipulações químicas feitas em laboratórios e não dependem de
substâncias vegetais ou animais para a sua confecção, os semi-sintéticos são elaborados
a partir de reações químicas feitas em fármacos naturais, assim são sintetizados a partir
de produtos naturais e os medicamentos naturais são obtidos da natureza, por meio de
substâncias extraídas de plantas, animais, micro-organismos ou minerais (VENTURINI,
2012).
3
Para o registro de novos fármacos são seguidos alguns testes laboratoriais
conhecidos como não clínicos e clínicos, no primeiro pesquisa-se o potencial
terapêutico e a triagem farmacológica do futuro medicamento (avaliando a atividade,
seletividade, mecanismo de ação, entre outros aspectos), quanto ao clínico consiste na
realização de testes em humanos para a verificação da segurança, como da eficácia dos
medicamentos. Os primeiros estudos são feitos utilizando baixas doses da substância em
pesquisa em um número pequeno de indivíduos aumentando-se gradativamente o
número de indivíduos como a dose e o tempo de exposição ao medicamento
(OLIVEIRA, 2012).
A utilização de fitoterápicos e plantas medicinais é assegurada pela Política
Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PNPMF), por meio do Decreto nº 5.813
do ano de 2006, a fim de garantir à população segurança e o uso consciente de plantas
medicinais e fitoterápicos (ANVISA, 2013).As plantas medicinais são vegetais que
contem em um ou mais de seus órgãos substâncias com capacidade terapêutica para
diversas enfermidades (OLIVEIRA e AKISUE 1997).A fitoterapia caracteriza-se pelo
método de empregar vegetais frescos, drogas vegetais e ou, extratos vegetais no
tratamento de enfermidades. Nesta atividade utiliza-se a planta ou partes da mesma, que
após coletada é feito seu preparo e conservação, possibilitando seu emprego no
desenvolvimento de medicamentos nos quais terá presente princípios ativos. Esta
alternativa tem tido um crescimento notável nos últimos anos, o que fortalece e anima
os estudos em desenvolvimento (OLIVEIRA e AKISUE, 1999; YUNES et al., 2000).
Segundo Fukumasu et al. (2008), algumas plantas tem demonstrado efeitos
quimiopreventivos e antineoplásicos esperançosos, porém um sério problema ocorre
quando pacientes realizam uso destas simultaneamente com medicamentos prescritos
por especialistas, o que pode promover interações medicamentosas perigosas.
A utilização de plantas medicinais tornou-se tradicional no tratamento de
diversas enfermidades, abrangendo desde o combate ao câncer até a micro-organismos
patogênicos (FLOGIO et al., 2006). Cerca de 50% dos medicamentos utilizados são de
origem sintética e apenas 25% são de origem natural, o que mostra a importância de
encontrar, desenvolver e introduzir no âmbito terapêutico, novos fármacos para o
tratamento de pacientes com câncer, a fim de possibilitar reais oportunidades de
controle da doença com menos reações adversas (FLOGIO et al., 2006; COSTALOTUFO et al., 2010).
4
Diante do exposto o objetivo do presente estudo foi pesquisar e comparar a partir
da literatura a ação dos principais extratos naturais já utilizados no tratamento do
câncer.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram utilizados 25 trabalhos publicados no período de 1998 a 2013,em
português ou inglês, em bancos de dados como: Scientific Electronic Library Online
(SCIELO), Instituto Nacional do Câncer (INCA), Google Acadêmico, utilizando as
seguintes palavras-chave: fitoterápicos, plantas medicinais, extratos naturais, oncologia,
câncer.Como critério de exclusão foi estabelecido a não utilização de trabalhos em outro
idioma que não fosse o inglês ou português.
Realizou-se uma análise comparativa dos principais extratos citados na literatura
com efeito nocivo sobre o câncer e a eficácia de cada um deles e em seguida foi
construído um quadro demonstrando estes dados.
RESULTADOS
Após a revisão dos 25trabalhos analisados, foi possível listar os principais
fármacos sintetizados a partir de extratos naturais utilizados no tratamento do câncer
(Quadro 1). Também se observou que os principais locais de atuação desses fármacos
são os microtúbulos, as tubulinas e o ciclo celular.
Quadro 1. – Principais fármacos sintetizados a partir de extratos naturais de acordo
com a literatura consultada.
5
In vitro e in
vivo.
Teste
Fragmentação do DNA e
bloqueio do ciclo celular Leucemia e Sarcoma.
na fase G2.
Tipo de Cancer
Fármaco
Raiz
Local de atuaçao
Nome cientifico da Planta
Piplartina
Parte da planta
Piper tuberculatum Jacq. (Piperaceae)
In vitro e in
vivo.
Autores
Lotufo et al. (2010); Schaab (2008).
Grande potencial antiLeucemia e melanoma.
metastático.
Cancer de mama, linfoma,
celulas germinativas e
cancer renal.
microtubulos ligando-se Leucemias, linfomas,
a B-tubulinas.
cancer de mama e de
pulmão.
Topoisomerase I.
Via de
administração
x
x
Endovenosa
In vitro e in
Endovenosa
vivo.
Carcinomas gástrico,
pulmonar, pancreático,
In vitro e in
colon, ovario e cervical e
vivo.
ainda linfomas e
leucemias.
Cancer de pulmão,
linfomas, sarcomas e
neuroblastoma.
Linfomas infantis,
leucemias e canceres do
sistema nervoso central.
Câncer de mama e pulmão.
Cancer de ovário, mama,
pulmão, bexiga, cabeça e
Estabilizadores de pescoço.
In vitro e in
Endovenosa
microtulos.
vivo.
Topoisomerase II
nuclear.
In vitro e in Endovenosa
vivo.
Raiz
Raiz
Casca
Casca
Folhas
Inibição da
polimerização dos
Biflorina
Vimblastina(Velban)
Vincristina(Oncovin).
Irinotecan
Topotecan
Etoposideo
Teniposideo.
Paclitaxel(Taxol)
Folhas
Capraria biflora L.
Taxus brevifolia Nutt. (Taxaceae) e Taxus baccata
Podophyllum peltatum
Camptotheca acuminata Decne. (Cornaceae)
Catharanthus roseus (L.) G. Don. (Apocynaceae)
Lotufo et al. (2010); Vasconcelos (2007).
Moraes et al. (2011); Brandão et al. (2010).
Moraes et al. (2011); Brandão et al. (2010).
Moraes et al. (2011); Brandão et al. (2010).
Souza (2003); Moraes et al. (2011); Brandão et al. (2010).
Docetaxol( Taxotere)
6
DISCUSSÃO
Segundo Oliveira (2012), o desenvolvimento de novos fármacos consiste na
realização de experimentos com diversas moléculas que apresentam potencial
terapêutico e sua triagem farmacológica. Inicialmente o delineamento dessas moléculas
podem ser feito de maneira teórica com o uso de informática e modificação molecular,
utilizando o prévio conhecimento sobre as estruturas biológicas e a atuação fisiológica
dessas moléculas, sendo assim na fase de triagem busca avaliar a atividade, seletividade,
mecanismo de ação entre outros aspectos, objetivando definir o perfil farmacológico da
molécula no âmbito molecular, celular, sistema orgânico e do organismo. No nível
molecular as moléculas são testadas quanto a sua afinidade com receptores celulares,
por exemplo, já no nível celular os estudos buscam avaliar a ação agonista ou
antagonista nos receptores alvos (OLIVEIRA, 2012)
Após a seleção das moléculas que apresentam potenciais terapêuticos, são
realizados amplos testes com relação a sua segurança por meio de ensaios não clínicos,
antes de experimentos clínicos, buscando assim caracterizar os efeitos tóxicos nos
órgãos alvos com relação à dose-dependência, a exposição e á possível reversibilidade
dos danos observados (OLIVEIRA, 2012).
A partir da análise dos trabalhos avaliados neste estudo, foi possível listar as
principais espécies de plantas utilizadas no desenvolvimento de fármacos para o
tratamento do câncer durante o período estudado (Quadro 1).
Souza (2004) e Holanda et al. (2008) demonstraram que a espécie Taxus
brevifolia Nutt. (Taxaceae) (Paclitaxel) tem como alvo os microtúbulos, assim como
Brandão et al. (2010), também demonstraram que a Catharanthus roseus (L.) G. Don.
(Apocynaceae) (Vimblastina e Vincristina) tem ação sobre as tubulinas e microtúbulos.
O fármaco Paclitaxel é derivado de uma substância presente na casca de Taxus
brevifolia Nutt. (Taxaceae), e esta substância é produzida em baixíssimas quantidades
pela planta (0,01 – 0,03%), além disto, a Taxus brevifolia Nutt. requer um período de
décadas para crescer, o que impossibilitou a utilização deste medicamento, sendo
necessário esperar o desenvolvimento da síntese química e a descoberta de novas fontes
renováveis. Tal problema foi solucionado quando Potier et al. (1988), descobriram a
presença dessa mesma substância nas folhas de outra espécie do mesmo gênero, a Taxus
baccata L. (Taxaceae), possibilitando a conversão do paclitaxel em seu análogo mais
potente, o docetaxel (BRANDÃO et al., 2010).
7
Os microtúbulos são longos filamentos em formato de tubo constituídos por
polímeros de proteínas, formado por heterodímeros de tubulinas α e β, componentes
fundamentais para a manutenção do citoesqueleto e essenciais em células eucarióticas.
Estes desempenham importante papel no desenvolvimento e forma das células,
transporte de componentes e divisão celular. Assim os fármacos anticancerígenos
citados acima têm como ação promover o desequilíbrio dinâmico dos microtúbulos,
resultando em lentidão ou bloqueio da mitose na transição da metáfase para anáfase
induzindo a apoptose celular (BRANDÃO et al., 2010).
Souza (2004) relata que a ação do fármaco Paclitaxel se deve ao fato deste
impedir a despolimerização da tubulina, estabilizando os microtúbulos na metástase,
impedindo a fase G2-M na anáfase. Moraes et al. (2011) também afirma que o
paclitaxel assim como, o docetaxel se ligam aos microtúbulos das células modificando a
dinâmica de equilíbrio resultando na paralisação do ciclo celular entre a metáfase e a
anáfase. Segundo Brandão et al. (2010) o paclitaxel e seu derivado docetaxel se ligam
fracamente nas tubulinas livres, mas possuem bastante afinidade as que já constituem o
microtúbulos, ligando-se na subunidade-β da superfície interna.
Já a Vimblastina e Vincristina, foram inicialmente pesquisados como
hipoglicemiantes orais, por serem utilizados popularmente para o tratamento de
Diabetes. Os resultados da pesquisa não confirmarem sua eficácia nessa área, mas,
percebeu-se que estes eram capazes de reduzir os glóbulos brancos e causar depressão
da medula óssea em in vitro (BRANDÃO et al., 2010; MORAES et al., 2011;
CARVALHO 2006). Atualmente, são utilizados no tratamento de leucemias, linfomas e
câncer testicular. Esses alcalóides ao se ligarem às proteínas microtubulares na fase de
metáfase interrompem a mitose inibindo a polimerização dos microtúbulos causando a
perda da capacidade de divisão celular (MORAESet al., 2011; BRANDÃO et al., 2010).
De acordo com Brandão et al. (2010) a vimblastina liga-se subunidade-β de tubulinas
em sítios específicos sendo a ligação rápida e reversível, induz mudanças
conformacionais na tubulina causando dificuldade para a associação com outras
moléculas da proteína, podendo ocorrer também à ligação direta com os microtúbulos
por meio da extremidade terminal positiva da estrutura.
Foi possível observar que os extratos derivados das plantas Podophyllum
peltatum L. (Berberidaceae) (Etoposídeo e Teniposídeo), Camptotheca acuminata
Decne. (Cornaceae) (Irinotecan e Topotecan), Capraria biflora L. (Scrophulariacea)
(Biflorina), e Piper tuberculatum Jacq. (Piperaceae) (Piplartina), atuam sobre a
8
topoisomerase II; topoisomerase I; possui potente atividade citotóxica e atividade
antioxidante; e induz apoptose celular e fragmentação do DNA, respectivamente
(MORAES et al., 2011;COSTA-LOTUFO et al., 2010; VASCONCELOS, 2007;
SCHAAB, 2008).
A enzima DNA topoisomerase I (TOPI) é responsável pela quebra das ligações
de hidrogênio de uma das fitas de DNA e permite o giro da fita rompida sobre a fita
intacta, reduzindo a tensão torcional da molécula, já a DNA topoisomerase II (TOP II)
induz a quebra transitória das duas fitas do DNA, durante a replicação e condensação
dos cromossomos no núcleo enquanto ocorre a divisão celular, a quebra momentânea
das fitas permite o desenrolamento de uma fita e posterior re-ligação das fitas.
(BRANDÃO et al., 2010; PERDOMO, 2011).Existem duas formas de TOP II , α e β,
estas apresentam diferentes formas de expressão e consequentemente diferentes
funções, a TOP II α esta intimamente envolvida na regulação do enovelamento do DNA
durante a replicação e a segregação cromossômica e é expressa em células proliferativas
no final da fase S, enquanto a TOP II β controla a transcrição do DNA e é expressa
durante todo o ciclo celular (PERDOMO, 2011; BRANDÃO et al., 2010).
Segundo Brandão et al. (2010) os medicamentos inibidores de topoisomerases
atuam principalmente na etapa de clivagem das fitas de DNA, promovendo com que a
fita permaneça clivada por períodos de tempo indetectáveis, favorecendo assim a
modificações na molécula e apoptose. Os fármacos etoposídeo assim como o
teniposídeo derivados da podofilotoxina atuam como inibidores da enzima
topoisomerase II, impedindo que esta enzima complete sua função e repare as duas fitas
de DNA que foram previamente quebradas (MORAES et al., 2011; BRANDÃO et al.,
2010).
A classe de anticancerígenos irinotecan e topotecan, semi-sintéticos derivados da
camptotecina teve início complicado na terapêutica, pois apresentavam toxicidade para
os rins, possuíam baixa atividade anticancerígena em ensaios clínicos preliminares e
eram insolúveis em água (MORAES et al., 2011; BRANDÃO et al., 2010). Esses
fármacos despertaram interesse de estudo devido apresentarem como alvo principal a
topoisomerase I, esses são capazes de penetrar as células dos vertebrados e alcançar a
TOPI em minutos, sendo reversível este processo com a retirada do mesmo
(BRANDÃO et al., 2010; PERDOMO, 2011).
Segundo Costa-Lotufo et al. (2010), o fármaco Biflorina apresenta propriedades
antibacteriana e é utilizado popularmente no tratamento de dor, febre, vômito, diarréia,
9
hemorróidas e edemas. A partir de estudos da atividade citotóxica da molécula
constituinte deste, comprovou-se que esta apresenta ação anti-câncer,
por possuir
potente atividade citotóxica em células tumorais in vitro e in vivo e apresentar atividade
antioxidante. Atividade antioxidante é a inibição da ação de radicais livres, sendo estes
os radicais de oxigênio (hidroxila e ânion superóxido) os quais tem um papel importante
nas reações bioquímicas/fisiológicas do corpo humano alterando o funcionamento
normal destas reações (ALMEIDA et al., 2006).
A piplartina também conhecida como, piperlongumina apresenta atividade
citotóxica e antitumoral. Esta substância apresenta como mecanismo de ação, a indução
de apoptose, fragmentação do DNA e o bloqueio de divisão celular na fase G2
(COSTA-LOTUFO, et al., 2010). De acordo com Grivicich et al. (2007) a apoptose é
um processo natural e essencial para a manutenção do desenvolvimento dos seres
vivos.No entanto, o mesmo autor também afirma que a compreensão dos mecanismos
apoptóticos permitiu o desenvolvimento de novas estratégias no tratamento do câncer,
sendo, portanto, uma importante ferramenta na eliminação de células defeituosas.
CONCLUSÃO
O câncer é uma doença multifatorial e atualmente é uma das doenças que mais
acomete a população, por isso, são precisas importantes pesquisas de novas vias
medicamentosas, medicamentos que diminuam as reações adversas e otimizem o seu
tratamento.
A partir dos dados obtidos neste estudo foi possível verificar que os fármacos
utilizados durante o período analisado no tratamento do câncer, atuam principalmente
nos microtúbulos, tubulinas e ciclo celular.
A utilização de extratos naturais para a produção de fármacos é assegurada pela
legislação, no entanto, os fármacos derivados das folhas apresentam maior facilidade
para obtenção do princípio ativo, devido a não necessitar extrair a planta do ambiente.
Os análogos dos seus precursores naturais ativos apresentam maior potencialidade de
ação devido serem menos tóxicos ao organismo, assim tendo maior eficácia no
tratamento da doença.
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VENTURINI, ClaúdioLuis. Classes de medicamentos, Campo Grande, 2012.
Disponível em: <http://www.slideshare.net/ClaudioLuisVenturini/7-aula-classes-demedicamentos 12287473>Acessado em: 07/11/13.
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