Hereditariedade e câncer de mama

oncogenética
Hereditariedade e câncer de mama
D
IANTE DA ALTA INCIDÊNCIA E DE UM PROGNÓS-
TICO RELATIVAMENTE FAVORÁVEL
– DADOS EU-
Divulgação
ROPEUS APONTAM UMA TAXA DE SOBREVIVÊNCIA
Edenir Inêz Palmero
* Geneticista molecular;
pesquisadora do Hospital de
Câncer de Barretos; professora
do Programa de Pós-Graduação
em Oncologia do Hospital de
Câncer de Barretos
Contato:
[email protected]
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de 91% no primeiro ano pós-diagnóstico e de 65%
nos cinco anos subsequentes –, o câncer de mama
é hoje o mais prevalente no mundo1. No Brasil, é a
primeira causa de morte relacionada ao câncer em
mulheres de todas as idades2.
No caso do câncer de mama, assim como para
a maioria dos tumores malignos, a incidência está
relacionada, principalmente, com fatores ambientais e estilo de vida, como exposição a substâncias
químicas, radioativas e poluentes em geral, alimentação, fumo, sedentarismo, obesidade, entre outros3. Não menos importante, mas muitas vezes
menos conhecidos, a idade ao diagnóstico e a história familiar de câncer também representam fatores
de risco significativos para o desenvolvimento da
doença, principalmente quando se trata de um câncer com caráter hereditário.
Do total de casos de câncer de mama diagnosticados a cada ano, estima-se que de 5% a 10% sejam
hereditários, ou seja, causados por uma alteração
genética herdada que confere a seu portador um
risco de câncer significativamente maior que o da
população em geral. Se trouxermos esses percentuais à realidade brasileira, estamos falando de
aproximadamente 2.600 a 5.300 novos casos de
câncer de mama hereditários por ano, conforme estimativas do INCA, o que é assustador tanto pelas
suas proporções numéricas quanto pelo fato de que
a maior parte desses tumores não é reconhecida
como de origem hereditária2. Famílias que apresentam múltiplos casos de câncer, várias gerações afe-
tadas por câncer, tumores bilaterais ou tumores
diagnosticados em idade precoce em relação à
média de idade ao diagnóstico para aquele tipo de
neoplasia devem ser avaliadas cuidadosamente, já
que esses fatores são indicadores importantes de
risco para o câncer de mama hereditário. Os indivíduos considerados “suspeitos” ou de alto risco
devem ser encaminhados para aconselhamento genético, no qual a hipótese diagnóstica pode ser confirmada e informações sobre a doença, sua forma
de herança, estratégias preventivas e de redução de
risco, assim como as chances de recorrência para
outros familiares, podem ser avaliadas e discutidas
dentro de um contexto multidisciplinar4.
Além da história familiar de câncer, outra variável importante na identificação de famílias em risco
para câncer de mama hereditário refere-se às características histopatológicas dos tumores. Indivíduos
com mutações germinativas em BRCA1 apresentam
um excesso de carcinomas mamários ductais do
tipo medular, além de um excesso de tumores triplo
negativos (TN) (negatividade para os receptores
hormonais estrógeno ER, progesterona PR e HER2)5.
Outra característica importante é que esses tumores
expressam um ou mais dos marcadores “basais”,
como citoqueratina 5/6 (CK5/6), 14 (CK14), EGFR,
SMA, P-caderina, caveolina 1, apresentando dessa
forma um fenótipo “basal-like”.
A identificação de indivíduos em risco para
câncer de mama hereditário é importante por várias
razões. Primeiro, porque indivíduos afetados apresentam risco cumulativo vital muito superior ao da
população em geral para vários tipos de câncer. Segundo, porque outros familiares de um indivíduo
afetado podem estar em risco para o câncer hereditário. Os tumores
hereditários apresentam um padrão de herança autossômico dominante, de forma que cada indivíduo possui uma chance de 50% de
herdar o alelo alterado. Terceiro, a possibilidade de identificar familiares de elevado risco para o desenvolvimento de câncer torna possível
o emprego de uma abordagem preventiva e de detecção precoce do
câncer, já que medidas de rastreamento intensivo e intervenções preventivas (cirurgias profiláticas e quimioprofilaxia) se mostram significativamente eficazes na redução do risco de câncer em portadores de
mutação4,6,7. Além disso, os rápidos avanços em técnicas de biologia
molecular nas últimas décadas resultaram na identificação de genes
que, quando alterados, aumentam significativamente o risco de desenvolver câncer de mama, câncer de ovário e outros tumores. Por outro
lado, a identificação de um indivíduo não afetado em uma família com
risco aumentado permite a sua tranquilização e elimina os gastos e complicações de rastreamento e intervenções preventivas desnecessárias8.
No caso das intervenções preventivas, estudos prospectivos e retrospectivos demonstraram que a mastectomia bilateral profilática é a
intervenção de maior redução de risco de câncer de mama em mulheres portadoras de mutação nos genes BRCA1/BRCA2 (redução de até
90% do risco)9,10. A salpingo-ooforectomia bilateral profilática em pacientes portadoras de mutações promove redução de 90% do risco de
câncer de ovário, bem como redução de 50% no risco de câncer de
mama11. Entre as opções não cirúrgicas destacam-se a quimioprevenção e a modificação da exposição a fatores de risco10. Além disso, cabe
destacar o desenvolvimento de novas terapias, utilizando inibidores
da enzima PARP (Poly-Adenosine Diphosphate-Ribose Polymerase 1),
específicas para pacientes portadores de mutações nos genes BRCA.
Câncer de mama hereditário – aspectos moleculares
O primeiro gene relacionado à síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (Hereditary Breast and Ovarian Cancer
– HBOC OMIM #114480), BRCA1 (OMIM #113705) foi identificado
em 1994, por Miki et al.12. Esse gene foi mapeado no cromossomo
17q12-23 e sua descoberta foi decorrente de estudos de ligação em
membros de famílias com múltiplos casos de câncer de mama e ovário.
O segundo gene associado à predisposição hereditária ao câncer de
mama, ovário e outros tumores é o gene BRCA2 (OMIM #600185), localizado no cromossomo 13q12-1313.
Acredita-se que o gene BRCA1 seja responsável por cerca de 45%
a 50% de todos os casos de câncer de mama hereditários. Portadoras
de mutação germinativa nesse gene têm um risco cumulativo vital
(RCV) de desenvolver câncer de mama de 40% a 65% até os 80 anos
de idade14. Além disso, o RCV para câncer de ovário nessas pacientes
também é significativamente maior, e pode chegar até 40% aos 80 anos
de idade14,15.
O gene BRCA2, quando alterado, aumenta o risco de desenvolvi-
mento de múltiplos tumores. BRCA2 é responsável por cerca de 30%
a 40% de todos os casos de câncer de mama hereditários. O RCV para
câncer de mama em mulheres portadoras de mutações germinativas
nesse gene é similar ao risco de portadoras de mutações germinativas
em BRCA1 (40% a 65% até os 80 anos de idade)14,15, enquanto o risco
para câncer de ovário é de 15% a 30%14. Embora menor que o RCV
para câncer de ovário associado a mutações germinativas em BRCA1,
esse risco ainda é dez vezes maior que o da população em geral. Homens com mutações germinativas em BRCA2 têm um RCV significativamente maior de desenvolver câncer de mama, cerca de 6% até os
70 anos de idade, o que representa um aumento de 80-100 vezes
quando comparado ao risco da população em geral16.
Além disso, existem outros genes envolvidos na predisposição hereditária ao câncer de mama, como TP53, PTEN, PALB2, ATM, entre
outros. Cabe ainda ressaltar que uma fração das famílias com características sugestivas de hereditariedade como fator causal permanece uma
incógnita, já que pode resultar do somatório do efeito de alterações em
genes de suscetibilidade ou ainda de alterações em algum gene ainda
não associado ao desenvolvimento do câncer de mama hereditário.
Do ponto de vista técnico, a pesquisa de mutações germinativas
em BRCA1 e BRCA2 (teste genético) é um processo de alta complexidade, resultante, principalmente, do tamanho desses genes e da extensa heterogeneidade molecular observada na doença. Além da ampla
gama de mutações pontuais já identificadas (ausência de hot spots),
grandes rearranjos gênicos em BRCA1 e BRCA2 vêm sendo identificados e associados ao mesmo fenótipo clássico de predisposição ao câncer de mama e ovário. A estratégia considerada gold-standard para a
identificação de mutações germinativas na sequência codificadora dos
genes BRCA é o sequenciamento de todos os éxons de ambos os genes.
Por se tratar de uma estratégia extremamente laboriosa (e, em consequência, um processo demorado) e cara, outras estratégias estão surgindo, como o emprego do sequenciamento de nova geração (next
generation sequencing), que consiste basicamente no sequenciamento,
de forma massiva e paralela, de milhões de sequências-molde de DNA.
Sendo assim, vários pacientes podem ser analisados simultaneamente,
não apenas para BRCA1 e BRCA2, mas também para outros genes suspeitos e, dessa forma, a hipótese diagnóstica pode rapidamente ser
comprovada/refutada. No entanto, essa tecnologia ainda necessita de
validações antes de sua implementação na rotina diagnóstica.
Por último, cabe enfatizar que o teste genético não deve ser utilizado para o rastreamento de quaisquer pacientes com câncer de mama,
mas sim dentro de um contexto de aconselhamento genético direcionado para famílias de alto risco para câncer hereditário e, dessa forma,
deve ser uma ferramenta para confirmação objetiva de uma suspeita
diagnóstica que surge a partir da história médica e familiar de um indivíduo. O resultado, seja ele positivo, negativo ou inconclusivo, deve
ser interpretado com extrema cautela e considerado no âmbito da história familiar em questão17.
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Câncer de mama hereditário – realidade
nacional
“Somente
conhecendo melhor
a nossa população
estaremos aptos a
construir nossas
próprias estatísticas
e a adaptar os
protocolos clínicos
e modelos de risco à
realidade brasileira”
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No Brasil existem poucos serviços especializados no diagnóstico de síndromes de predisposição
hereditária ao câncer, bem como no acompanhamento prospectivo dos pacientes e seus familiares.
Esses serviços estão, em sua maioria, alocados em
hospitais-escola e também em instituições privadas,
oferecendo, nesses casos, um atendimento de alto
custo, o que torna o acesso cada vez mais restrito e
difícil18,19. Concorre para agravar a dificuldade de
acesso o fato de que a grande maioria desses centros
de ensino (hospitais-escola) se localiza em grandes
centros populacionais, geralmente em capitais, deixando a população das regiões periféricas sem
acesso ao serviço20. O teste genético para câncer de
mama hereditário não recebe cobertura do Sistema
Único de Saúde nem de planos de saúde privados.
Existem alguns hospitais públicos e privados (sem
fins lucrativos) que oferecem o teste gratuitamente
aos pacientes da própria Instituição (exceção à regra
vigente no país), assim como alguns centros que
oferecem o teste genético vinculado a protocolos de
pesquisa para pacientes em risco provenientes de
seus próprios serviços.
Como uma consequência da quase inexistência
de serviços de genética e câncer no Brasil, dados
sobre agregados familiares de câncer de mama ou
portadores de mutação em BRCA1 e BRCA2 em
nosso meio ainda são escassos. Os principais trabalhos até agora publicados envolvem i) populações
específicas, como mulheres jovens com câncer de
mama; pacientes de origem judaica Ashkenazi ou
ii) regiões e/ou mutações específicas dos genes,
sendo que a maior parte dos estudos concentra suas
análises nas mutações fundadoras situadas nos
genes BRCA1 e BRCA2.
Uma situação peculiar no Brasil é a alta prevalência da mutação p.R337H no gene supressor tumoral TP53. Trata-se de uma mutação fundadora
exclusivamente brasileira, já detectada em diversas
famílias brasileiras, com e sem critérios clínicos
para síndrome de Li-Fraumeni (síndrome autossômica dominante de predisposição hereditária a vários tipos de câncer, especialmente sarcomas,
câncer de mama, tumores do sistema nervoso central, leucemias e tumores adrenocorticais diagnosticados em idade jovem). Inicialmente descrita por
Ribeiro e colaboradores em famílias com carcinoma
adrenocortical do estado do Paraná21, essa mesma mutação, presente no éxon 10 do gene TP53
(c.1010G>A, p.R337H), vem sendo descrita em alta
frequência em várias famílias brasileiras aparentemente não relacionadas. Trabalho realizado por Assumpção e colegas22 analisou 123 mulheres da
região Sudeste do Brasil com história pessoal de
câncer de mama com e sem história familiar positiva de câncer e detectou a mutação p.R337H em
2,4% delas. Adicionalmente, Gomes e colaboradores encontraram essa mutação em 0,5% de 390 mulheres brasileiras com câncer de mama analisadas23.
Estudo realizado pelo nosso grupo indicou que a
frequência populacional da mutação p.R337H na
região Sul do Brasil é de 0,3%24.
Pode-se concluir que, considerando uma população grande e heterogênea como a nossa, muito há
para se pesquisar a fim de compreender melhor a
epidemiologia do câncer de mama hereditário no
Brasil, os principais genes envolvidos, as principais
mutações causadoras, os principais fatores genéticos, epigenéticos e ambientais que possam estar
envolvidos, pois somente conhecendo melhor a
nossa população estaremos aptos a construir as nossas próprias estatísticas e a adaptar os protocolos
clínicos e modelos de risco criados com base em
populações europeias e/ou norte-americanas à realidade brasileira.
Conclusões
Identificar pacientes em risco é fundamental
para direcionar condutas específicas de rastreamento de câncer, permitindo a detecção da doença
em estadios menos avançados e dessa forma aumentando a possibilidade de cura. É fundamental
que se estimule o acompanhamento prospectivo
das famílias de maior risco de forma personalizada.
É preciso transmitir aos pacientes e a seus cuidadores a importância de conhecer a própria história e
guardar bons registros acerca das patologias que
acometem a família.
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