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J. Bras. Nefrol. 1997; 19(2): 215-223
M. Abbud Filho / H. J. Ramalho - Revisão/Atualização em Transplante Renal
Revisão/Atualização em Transplante Renal: Novos agentes
imunossupressores
Mário Abbud Filho, Horácio José Ramalho
Instituto de Urologia e Nefrologia e Divisão Clínica - Serviço de Transplantes de
Órgãos e Tecidos - Disciplina de Nefrologia, Faculdade de Medicina S.J. Rio
Preto-SP (FAMERP-FUNFARME)
Endereço para correspondência: Mário Abbud Filho
Rua Voluntários de São Paulo, 3.826
CEP 15015-200 - São José do Rio Preto, SP
Tel.: (017) 232-2322 / Fax: (017) 232-2230
Introdução
A imunossupressão clínica foi iniciada no começo
dos anos 50 com o uso de glicocorticóides associados
à azatioprina e/ou globulina antilinfocitias e
permaneceram como as principais drogas imunossupressoras até o começo dos anos 80, quando a
ciclosporina foi introduzida no mercado americano. 1-3 A
partir dos anos 90 agentes químicos como o
Tacrolimus (PROGRAF ® - FK506) e o micofenolato
mofetil (MMF-CELLCEPT ®) foram comercializados
enquanto outros encontram-se em fase de avaliação
clínica como o Sirolimus (Rapamicina-RAPA), Mizoribina (MZR), Brequinar (BQR), Gusperimus Deoxiespergualina (DSG) e o Leflunomide (LFN).
Figura 1. A diversidade das drogas imunossupressoras pode trazer dúvidas para
elaboração dos protocolos de imunossupressão em transplante.
Além disso, agentes biológicos na forma de
anticorpos monoclociais dirigidos contra moléculas
vitais para o reconhecimento antigênico pelos
linfócitos (TCR/CD3,CD4), foram elaborados visando
proporcionar maior seletividade na imunossupressão.
Essa grande quantidade de novas drogas serviu
para aumentar o arsenal terapêutico de tratamento e
profilaxia do processo de rejeição aguda (e talvez
crônica). Porém, devido exercerem suas ações sobre
estruturas moleculares e vias bioquímicas distintas
tornou-se fundamental o entendimento de seus
mecanismos de ação para elaboração correta dos
futuros protocolos imunossupressivos (Figura 1).
O processo de Rejeição Aguda
A resposta imunológica contra um órgão
transplantado é um processo dependente da célula T,
que após encontrar-se com os antígenos pode
apresentar respostas diversas, tais como a apoptose,
anergia, ativação parcial e/ou total com expansão
clonal e proliferação de células efetoras governadas
por diferentes citocinas. 4
A seqüência completa de eventos que levam à
ativação completa do linfócito T requer, necessariamente, três sinais externos em receptores localizados
na membrana dessas células (Figura 2). O primeiro sinal
ocorre com o reconhecimento das moléculas HLA ou de
seus peptídeos pelo receptor da célula T (TCR). Essa
interação física ativa uma série de proteínas
tirosinacinases (TKs) que, por sua vez, ativam vias
bioquímicas efetoras como a via da fosfolipase C (PLC),
via do inositol trifosfato (IP-3) calcineurina e
diacilglicerol (DAG) proteínacinase C (PKC). 4
Apenas o primeiro sinal não é suficiente para
ativação das células T e os co-receptores CD4 e CD8
também devem se acoplar ao TCR para completar a
ligação. Além disso, quando a célula T encontra o
aloantígeno pela primeira vez, um segundo sinal é
A publicação desta seção foi possível graças à colaboração da
Novartis Biociências S.A.
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(glicocorticóides, ciclosporina, tacrolimus-FK506,
Sirolimus-RAPA e leflunomide), 3) drogas que afetam a
síntese de nucleotídeos (purinas: azatioprina,
mizoribina, micofenolato mofetil; pirimidinas: brequinar)
e 4) drogas com efeitos ainda não completamente
conhecidos (gusperimus/deoxiespergualina).
Anticorpos Policlonais (AcP)
Figura 2. Teoria dos 3 sinais necessários para ativação, proliferação e expansão
clonal das células T (vide texto para abreviações. Adaptado da referência 16).
também necessário para que o processo de ativação
prossiga. Esse segundo sinal ocorre através da
interação de moléculas de adesão e seus respectivos
“encaixes”, por exemplo, CD28 com B7-1 ou B7-2,
CD2 com CD58 (LFA-3), LFA-1 com ICAM-1. 5,6
Os dois primeiros sinais de transdução ligam os
eventos da membrana citoplasmáticas aos eventos
nucleares que acarretam ativação dos genes,
produção de proteínas regulatórias (citocinas) tipo IL2, que se ligam a seus receptores. 5
Com a produção de citocinas a célula T passa da
fase GO do ciclo celular para a sua fase ativado G1, mas
não está pronta para prosseguir no ciclo e proliferar.
Para que isso ocorra é necessário o terceiro sinal
que acontece quando as citocinas “encaixam nos seus
receptores e emitem sinais de transdução para o
núcleo da célula através de PTKs (p 7056) e/ou
fatores de transcrição (STATS). Esses sinais passam
por uma proteína chamada mTOR (mammalian target
of Rapamycin) e ativam enzimas do tipo ciclinas E/
CDK2 e D/CDK4 e a proteína retinoblastoma que são
essenciais para a passagem das células da fase G1
para a fase S da síntese de DNA (Figura 2). 7-9
Baseado no conhecimento dos três sinais
fundamentais para o processo de proliferação e
expansão clonal das células T, é possível elaborar
estratégias específicas de imunossupressão.
Podemos agrupar as drogas imunossupressoras
biológicas e químicas conforme seu local de ação e seus
efeitos nos linfócitos em: 1) drogas que afetam
estruturas da membrana celular (anticorpos policlonais e
monoclonais, anticorpos anti-receptor da IL-2, CTLA4
Ig), 2) drogas que afetam a síntese de citocinas
São preparações com frações de gamaglobulina
derivada de animais inoculados com linfócitos,
timócitos ou linfoblastos cultivados. 10, 11
Os AcP podem exercer seus efeitos por vários
mecanismos pois a fração IgG contém anticorpos
específicos para todos os antígenos de superfície da
célula T (anti-CD2, CD4, CD5, CD8, CD11, CD18).
Quando os AcP se ligam a essas moléculas as células T
são depletadas por citotoxicidade mediana por
anticorpos, associada a complemento ou por opsonização
no baço, fígado e pulmões. As células T podem também
ser depletadas nos linfonodos, timo e no enxerto. 11
Devido à sua técnica de produção as preparações
de AcP são muito variáveis com relação aos seus
anticorpos, o que os torna de eficiência variável e
com risco de reações adversas.
Assim como os imunossupressores anti-célula T
inespecíficos, os AcP estão associados com maior
risco de infecção. 11
Anticorpos Monoclonais (AcM)
Com o aprimoramento das técnicas de hibridomas
descritas em 1975, os AcM foram designados para
atuarem em moléculas específicas da membrana
celular, tais como TCR, CD3, CD4, IL-2R. 12 O
primeiro AcM usado na prevenção e tratamento da
rejeição do enxerto foi o OKT3 (Orthoclone OKT3
®), um AcM de camundongo dirigido contra a
subunidade epsilon (e) da molécula CD3.13
O mecanismo de ação do OKT3 foi revisado recentemente e pode ser resumido nos seguintes mecanismos: depleção celular, recobrimento celular (coating),
modulação antigênica e indução de apoptose. 14
Estudo multicêntrico randomizado nos EUA
demonstrou que 94% das rejeições agudas em
receptores de transplante inicial com doador cadáver
foram revertidas com OKT3, comparado a apenas
75% com o tratamento convencional. 15
A primeira dose de OKT3 está associada com
febre, calafrios, hipotensão, encefalopatia, nefropatia
e edema pulmonar e alguns raros casos de trombose
do enxerto também foram relatados. 16
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Por ser uma proteína de camundongo o OKT3
induz a formação de anticorpos humanos anticamundongo, levando à redução da eficiência
terapêutica da droga. 14
A produção de AcM “quiméricos e humanizados” foi
possível com a ajuda da engenharia genética que
modificou a molécula da droga, mantendo sua afinidade
pelo antígeno CD3 e a indução da modulação do TCR,
sem os efeitos indesejados da droga original. 14
Os AcMs que interagem com as regiões invariáveis
das cadeias a e b do TCR (ex: anti-IL2R, BMA031)
também são efetivos para reverter a rejeição aguda. 17,18
O uso experimental dos AcMs demonstrou, ao contrário dos agentes químicos imunossupressores, que é possível ser induzido o processo de tolerância. Resta, entretanto, saber como aproveitar a capacidade desses agentes
biológicos para transplantes envolvendo seres humanos.
Proteínas Recombinantes
Uma droga promissora em transplantes de órgãos
parece ser a proteína recombinante CTLA4-Ig, assim
chamada por ser resultado da fusão de uma
imunoglobulina (Ig) humana e da proteína CD28/
CTLA4, estrutura presente na superfície dos linfócitos
T ativados que se liga aos receptores B7-1 e B7-2. 19,20
Estudos recentes sugerem que a ação da CTLAA-Ig
leva à indução de cinergia, através da supressão de IL2, inibição da proliferação de células T e bloqueio da
produção de anticorpos dependentes de células T. 19,20
Glicocorticóides (GC)
Os GC representam a base terapêutica para o
tratamento de um grande número de doenças
imunológicas e inflamatórias.
Por terem estrutura hidrofóbica, os GC difundem
facilmente para dentro do citoplasma das células onde
se ligam a proteínas do tipo “heat shock” (hsp90) e
hsp59. 21,22 O acoplamento e separação dessas
proteínas permite aos GC translocarem para dentro do
núcleo onde se ligam aos elementos de resposta aos
glicocorticóides (GRE) e inibem a transcrição de vários
genes de citocinas, particularmente duas proteínas que
se ligam ao DNA para ativarem a transcrição do gene
da IL-2: o fator citoplasmático (NF-ATc) e o fator
nuclear (NF-ATn) de células T ativadas. 23,24
Recentemente, foi descrito que os GC inibem
também a translocação para o núcleo do fator nuclear
Kappa B (NF-kB) que é fundamental para a
transcrição de várias citocinas. Isso seria conseguido
através de estímulo do gene IKBa com aumento da
síntese da proteína IkBa que se liga ao NF-kB no
citoplasma e o inativa. 25
Dessa maneira, os GC têm mostrado in vitro
capacidade de bloquear a síntese de IL-1, IL-2, IL-3,
IL-6, TNFa e IFN-g e, por isso, afetam todos os
estágios do processo de ativação da célula T. 26
Ciclosporina (CsA, Sandimmune®,
Neoral®) Tacrolimus (FK-506, Prograf®),
Sirolimus (RAPA, Rapamicina),
Leflunomide (LFN, A77 1726)
A CsA (Sandoz, Basel, Suíça) é um decapeptídeo
de peso molecular de 1.200 Daltons extraído do fungo
Tolypocladium inflatum. Inicialmente descrita como
um agente antifúgico ineficiente, a CsA revelou ter
potente atividade imunossupressora. 27 Estudos
imunológicos subseqüentes demonstram que a CsA age
sobre os linfócitos T auxiliares (Th) e citotóxicos (Tc)
bloqueando a produção de IL-2, principal fator trófico
para essas células e também de outras citocinas como
IL-1, IL-3 e IFN-g, enquanto os linfócitos T supressores
(Ts) seriam pouco afetados pela droga. 28-30
Devido a sua ação específica sobre a transcrição e
síntese de RNA das linfocinas, os estudos para
demonstrar os mecanismos de ação da CsA direcionaramse para a compreensão dos efeitos da droga sobre a
regulação da expressão genética dos linfócitos T.
Assim, o principal ponto de ação da CsA foi
localizado no citoplasma celular onde se liga à
ciclofilina (CyP), uma proteína citoplasmática da
família das imunofilinas. 31 A CyP, como todas as
imunofilinas, possui atividade enzimática de rotamases
(cis-transpeptidil-prolil-isomerase), necessária para
catalisar as reações de isomerização das pontes de
ligações peptídicas imidoprolina e é fundamental no
processo de pregueamento (“folding”) das proteínas. 31
Essa atividade enzimática é inibida eficazmente
quando a CyP se liga à CsA. 32 Embora a CyP seja uma
proteína encontrada em quase todos os tecidos do
organismo, seu substrato fisiológico é desconhecido e
pode estar relacionado ao “folding” protéico ou servir
para o direcionamento de proteínas através dos
compartimentos celulares. 32 A união da CsA à CyP
modifica sua conformação estrutural expondo seus
sítios hidrofílicos, ligando-a às calcineurinas A (CnA) e
B (CnB), que são fosfatases serina-treonina, associados
com íons cálcio (Ca++) e calmodulina (CaM). 33
A formação desse complexo pentamérico (CsACyP-CnA-CnB-CaM-Ca) inibe a atividade enzimática
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Figura 3. Locais de ação dos novos agentes imunossupressores. Ver texto para
abreviações (adaptado da referência 46).
Figura 4. Modelo de ação do Sirolimus/Rapamicina. Ver texto para abreviações
(adaptado da referência 16).
das fosfatases responsáveis pelos sinais de ativação
celular e da ativação de fatores envolvidos na
regulação da transcrição dos genes que codificam a
formação da IL-2 e de outras citocinas. 33 A CsA inibe
a translocação do NF-AT das proteínas ativadoras (AP)
e NF-kB, proteínas reguladoras do gene da IL-2
humana, impedindo sua transcrição genética e
produção (Figura 3). 33
Portanto, o mecanismo de imunossupressão da
CsA não está associado a uma inibição dos seus
receptores citoplasmáticos, mas à formação de
complexos de proteínas celulares que “adquirem a
função de promover imunossupressão”. 35
Uma outra hipótese seria que a CsA poderia
induzir a produção de citocinas inibitórias ou
imunossupressoras como o fator b de transformação de
crescimento (TGF-b), um potente inibidor da
proliferação celular mediada pela IL-2 e da geração de
linfócitos citotóxicos antígeno-específicos (CTLs). 35
Portanto, a CsA atua bloqueando as vias
bioquímicas dependentes do íon cálcio que intermedia
os sinais de transdução para o núcleo das células.
Conseqüentemente, o ciclo celular é abordado na sua
fase inicial (GO-G1) impedindo a síntese de várias
citocinas, inibindo o processo de proliferação,
maturação, apoptose e de exocitose celular. 36
Streptomyces tsukubaensis, eficaz e com potente
atividade imunossupressora, in vitro e in vivo, mesmo
quando usado em concentrações 100 vezes menores
que às de CsA. 37, 38 Semelhante ã CsA, o FK506 inibe
as vias bioquímicas intracelulares dependentes da
presença do íon cálcio (Ca++) e de suas interações
com o receptor citoplasmático, a proteína acopladora
do FK506 (FKBP,FK-“binding protein”), também uma
rotamase (cis-trans-prolil-isomerase) da família das
imunofilinas (Figura 3). 33
Embora as imunofilinas FKBP e CyP sejam
importantes para a ação do FK506 e da CsA,
respectivamente, suas ações limitam-se em concentrar
as drogas nas células e alterar suas conformações
estruturais. Isoladas, nem as drogas nem as
imunofilinas podem ligar-se ou modular as atividades
da calcineurina, a não ser na forma dos “complexos”
droga-imunofilina descritos anteriormente. 33, 39 A ação
semelhante das duas drogas (FK506 e CsA) sobre as
mesmas vias bioquímicas poderia explicar o
antagonismo, in vitro e in vivo, existente entre ambas,
bem como a potencialização de seus efeitos
nefrotóxicos. 40
O FK506 inibe os genes precoces de ativação
das células T (G0® G1) bloqueando a expressão do
RNA mensageiro (RNAm) de várias citocinas (IL-2,
IL-3, IL-4 IFN-g) e do gene c-myc, porém não inibe
a transcrição genética das citocinas lL-6 e IL-10 em
células T auxiliares (Th2).41, 42 Enquanto o FK506 tem
pouca ação inibitória sobre a proteína acessória NFkB, o que explica seu pequeno efeito sobre a
FK 5 06 ( T a cr olim u s)
O FK506 (PROGRAF ®) é um macrolídeo
policíclico (PM=822 Daltons) produzido pelo fungo
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expressão do RNAm do receptor da IL-2 (IL2R),
sabe-se que a droga suprime a ligação do NF-AT ao
elemento de transcrição da IL-2 inibindo assim a
ativação genética e bloqueando sua produção
(Figura 4). 43
FK506 é uma droga usada com sucesso em
transplante hepático e pode ser boa alternativa para
o uso do CsA em transplante renal.
Sirolimus (RAPA)
A RAPA é um macrolídeo de peso molecular 914
Daltons produzido pelo fungo Streptomyces
tsukubaensis e com estrutura muito semelhante à da
FK506. Diferente da CsA e FK506, a RAPA não afeta
a síntese de citocinas, mas impede a resposta a esses
hormônios através do bloqueio do sinal de transdução
gerado pelos receptores das citocinas, impedindo a
progressão do ciclo celular na fase G1. O mecanismo
de imunossupressão da RAPA tem sido melhor
elucidado com o conhecimento de dois importantes
domínios na sua estrutura molecular: um domínio de
ligação à imunofilina FKBP12 e outro à proteína
mTOR. Contrariamente ao FK506, após ligar-se à
FKBP12, a RAPA não modifica a conformação
estrutural do complexo FKBP12-RAPA. 44,45
Quatro tipos diferentes de moléculas funcionando
como mTORs têm sido descritos: SEP (sirolimus
effector protein), RAPT (rapamycin target protein),
FRAP (FKBP12-RAPA associated protein) e RAFT
(FKBP12-RAPA target protein). 46
A RAPA bloqueia a síntese de proteína da célula
T provavelmente pela inibição da cinase 70-KD56
(p7056K) (Figura 5). 47,48 Outro local de ação da RAPA
parece ser no processo de regulação da transcrição
do mRNA, através da fase G1-S do ciclo celular. 49
Recentes estudos demonstraram que este seu efeito
pode ser devido à redução de atividade de cinases
necessárias para ativação dos complexos cdK2/ciclina
E, cdk6/ciclina D2 e cdk2/ciclina D2, que são
importantes para a progressão das células através das
etapas do ciclo celular (Figura 5). 46,50,51
A conexão entre RAPA e os complexos cdkciclinas foi corroborada pela descoberta da proteína
inibitória Kip1 que atua como potente inibidora das
cdks. 52 A degradação de inibidores da Kip1 permite
que as células T ativadas progridam para a fase S do
ciclo celular, como a RAPA bloqueia a inibição do
Kip1 os complexos cdK-ciclinas permanecem
saturados com os inibidores da Kip1 e as células não
podem proliferar. 52
A RAPA tem apresentado bons resultados em
estudos fase I e II de transplante renal e cardíaco,
além de apresentar uma esperança na prevenção das
doenças vasculares do enxerto. 53,54
Leflunomide (LFN)
O LFN é um derivado isoxazol com efeitos
citostáticos antiproliferativos. Acredita-se que o LFN e
seu metabólito A77-1726 atuam inibindo as
tirosinacinases lck e fyn, que intermediam aos sinais
de transdução de vários receptores de citocinas,
incluindo IL-2, IL-3 e INF-a. O IL-1R não é afetado
pela droga, como também não é a síntese de IL-1, IL2, IL-3, IL-4, IFN-g e TNF-a. 55
Devido à sua ação inibitória sobre as TKs e o
TGFb e pela inibição da proteína retinoblastoma, o
LFN age sinergisticamente com a RAPA bloqueando
no citoplasma o sinal de transdução dos receptores
das citocinas. 56
Embora a droga tenha propriedades imunológicas
interessantes, sua toxicidade gastrintestinal e teratogenicidade, associadas à sua conversão metabólica
para o componente tóxico trifloroanilina, tornam
bastante difícil sua avaliação clínica. 56
Agentes Inibidores da Síntese de
Nucleotídeos
Mizoribina (MZR, Bredinina®)
Bredinina®
® é um antibiótico nucleosídeo
imidazol isolado do fungo Eupenicillum brefeldianum. A droga é metabolizada para sua forma ativa
de monofosfato pela adenosinacinase que inibindo a
enzima inosina monofosfato deidrogenase (IMP),
responsável pela conversão de IMP para xantina
monofosfato (XMP), na via “de novo”, leva à
depleção intracelular dos depósitos de guanosina
monofosfato (GMP) e trifosfato GTP, bloqueando o
ciclo celular na interfase G. 57,58
Estudos têm mostrado que a MZR suprime as
reações de hipersensibilidade tardia (DTH) em
camundongos, não é antinflamatória, suprime a reação
de enxerto contra o hospedeiro e resposta primária de
formação de anticorpos, prolongando a sobrevida de
enxertos de pele e coração em animais. 59
Brequinar (BQR-brequinar sódico DUP 785)
O brequinar é um derivado sintético do
difloroquinolina ácido-carboxílico, originalmente
desenvolvido como uma droga antineoplásica. Ele
atua inibindo a via “de novo” da síntese das
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pirimidinas através da inibição (não competitiva) da
enzima diidro-orotato deidrogenase (DHO-DH). 61 A
DHO-DH é a quarta enzima da via bioquímica “de
novo” que leva à formação de uridina monofosfato
(UMP) e impede a transformação de DHO em ácido
orótico. A inibição da DHO-DH bloqueia a biossíntese
das pirimidinas, pois não permite a formação dos
nucleotídeos uridina e citidina, necessários para a
síntese de RNA e DNA. 61
O brequinar tem dois efeitos celulares distintos:
como agente anti-proliferativo dos linfócitos T e B e
como inibidor da síntese de glicoproteínas, que é
dependente da uridina-difosfato. 62 Apresenta um
importante efeito sinergístico com a CsA e o KF506 na
prevenção da rejeição de transplantes e seus efeitos
tóxicos limitam-se à mielotoxicidade e sintomas
gastrintestinais. 61
Ácido Micofenólico (MPA, Micofenolato Mofetil, MMF,
Cellcept®)
O RS-61443 é a pró-droga semi-sintética éster
morfolinoetil, também conhecida como micofenolato
mofetil, que ativada por hidrólise transforma-se em
ácido micofenólico (MPA). 61 Após administração oral
e absorção, o RS-61443 é convertido para MPA que
posteriormente é metabolizado no fígado para sua
forma inativa. A regeneração da forma ativa (MPA) é
feita pela enzima beta-glicuronidase que parece
existir em concentrações elevadas em células ativadas
T, B e macrófagos que talvez, por essa razão, sejam
bastante sensíveis à ação da droga. 62
Estudos multicêntricos, randomizados e duplocegos foram realizados para comparações do MPA
com placebo ou azatioprina associada à ciclosporina e corticoesteróides para prevenção da
rejeição aguda de transplantes renais. 63,64 O estudo
europeu foi realizado, utilizando doses de 2g ou
3g/dia de MMF associado à CsA e prednisona (P) e
comparado à CsA + P e placebo, enquanto o estudo
americano comparou MMF à AZA em receptores
usando P + CsA e ATG. Em ambos os estudos, o
uso de MMF reduziu significativamente a incidência
e severidade dos episódios de rejeição, mas a
sobrevida do paciente e do enxerto foram
semelhantes às da AZA. 63,64
O MMF também parece ser últil para o tratamento
dos episódios de rejeição aguda refratários ao
tratamento com OKT3. 65 Os resultados analisados em
conjunto indicam que o MMF, após o primeiro ano de
transplante, reduz os episódios de rejeição aguda e a
perda de enxerto por razões imunológicas. 65
Gusperimus (DSG, Deoxiespergualina, Spanidina®)
A 15-deoxiesperqualina (DSG) é um derivado
sintético do antibiótico anti-tumoral esperqualina, que
é produzido pela bactéria Bacillus lateroporus.
A droga suprime a proliferação linfocitária
induzida por mitógenos e a indução de linfócitos T
citotóxicos. É eficiente em modelos experimentais de
transplantes com ratos e cães e pode levar à tolerância
antígeno-específica, principalmente quando iniciada
durante o processo de rejeição. 66,67 A DSG não afeta
a síntese de IL-1 e IL-2 e seu efeito supressivo não
pode ser revertido com a adição de IL-2; aparentemente a droga suprime a indução de precursores dos
linfócitos T citotóxicos (pCTL) e a produção de
anticorpos pelos linfócitos B ativados. 68,69
Embora o mecanismo exato de ação da DSG não
seja conhecido, existem evidências sugerindo que é
diferente daquele da CsA e FK506. Recentemente, foi
identificada uma proteína do tipo “heat-shock”, a hsp
70, não pertencente à família das imunofilinas, que se
liga à DSG formando complexos com significado
biológico ainda não esclarecido. 69
Resultados preliminares de estudos clínicos
realizados sugerem que a DSG é eficaz no tratamento
de rejeição córtico-resistente de transplantes renais,
porém com efeitos tóxicos significativos (leucopenia,
trombocitopenia, vômitos e diarréia), o que limita seu
uso apenas para curtos periódos de tempo. 70
Conclusão
Em resumo, as drogas imunossupressoras podem
ser subdivididas conforme sua característica estrutural
(biológicas ou químicas), de acordo como os locais
de ação (na membrana celular, no citoplasma, no
núcleo) ou conforme sua ação molecular (bloqueador
da síntese de citocinas, bloqueio da ação das
citocinas, bloqueio da síntese de nucleotídeos).
O uso inteligente dessas drogas oferece inúmeras
possibilidades para a manipulação da resposta imune
se considerarmos: 1) os mecanismos de ação das
drogas; 2) a maneira como elas interferem com esses
mecanismos e 3) as fases do ciclo celular que essas
drogas atuam. Além disso, o conhecimento do
espectro de toxicidade das drogas, bem como suas
interações poderão permitir o uso combinado dessas
drogas e proporcionar uma redução nas doses de CsA
e FK506 causadoras de nefrotoxicidade, eliminar ou
reduzir drasticamente o uso de esteróides e evitar a
mielotoxicidade de azatioprina.
Essas novas drogas trazem ainda o potencial para
o tratamento de rejeição vascular e celular
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“intratáveis” e algumas formas de rejeição crônica. E
possível ainda que o seu uso correto permita um
balanço adequado entre células produtoras de
hormônios “inibitórios” e “estimuladores” do sistema
imunológico que culmine com a indução de
tolerância e aceitação de aloenxertos e também de
xenoenxertos.
Enfim, uma visão otimista sugere que os novos
agentes imunossupressores permitirão a elaboração
de protocolos mais efetivos e racionais para
tratamento da rejeição de órgãos transplantados com
menos efeitos adversos e sem comprometer a
capacidade do sistema imunológico de combater
infecções e neoplasias.
14. Back JF, Chatenoud L. Immunology of Monoclonal antibodies
in solid organ transplantation: Yesterday, today and tomorow.
Transplant Sci. 1992; 2(suppl 2): 4-8
Referências
19. Matsumura Y, Zuo X, Prehn J et cols. Soluble CTLA4Ig
modifies parameters of acute inflammation in rat ling allograft
rejection without altering lymphocytic infiltration or
transcription of key cytokires. Transplantation. 1995; 59: 551558
1.
Calne RY, Alexandre GPJ, Murray JE. Ann NY Acad Sci. 1962;
99: 743
2.
Starzl TE, Marchioco TL, Poster KA. The use of heterologous
antilymphoid agents in canine renal and live
homotransplantation and in human renal homotransplant. Surg
Gynecol Obstet. 1976; 124: 301-318
3.
Calne RY, Rolles K, Withe DJG et cols. Cyclosporin A initially
as the only immunosuppressant in 34 recipients of cadaveric
organs. Lancet. 1979; 2: 1033-1036
15. Ortho Multicenter Transplant Study Group: A randomized
clinical trial of OKT3 for acute rejection of cadaveric renal
transplants. N Engl J Med. 1985; 313: 337-342
16. Suthanthiram M, Fatino M, Riggio RR et col. OKT3 associated
adverse reactions: mechanistic basis and therapeutic options.
Am J Kidney Dis. 1989; 14: 39-44
17. Waid TH, Lucas BA, Thompson JS. Treatment of celullar
rejection with T10B9. 1A-31 or OKT3 in renal allogroft
recipients. Transplantation. 1992; 53: 8086
18. Yoshumuran N, Takahashi K, Ishibashi M. Treatment of acert
celulas rejection with BMA031 in renal transplant recipients - a
multi centered trial in Japan (abstract). Proc Am Soc Transplant
Surg. 1992; 63
20. Pearson TC, Alexander DZ, Winn KJ et cols. Transplantation
tolerance induced by CTLA4-Ig. Transplantation. 1994; 57:
1701-6
21. Gronemeyer H. Control of transcription activation by steroid
hormone receptors. FASEB J. 1992; 6: 2524-2529
22. Lebeau MC, Massol N, Herrick J et cols. P 59, an hsp90 binding protein. J Biol Chem. 1992; 267: 4281-4284
4.
Abbud Filho M. Bases moleculares dos mecanismos de rejeição
dos transplantes. In Cruz J, Barros RT, Sesso RC et cols. eds.
Atualidades em Nefrologia 3. São Paulo, SP, Sarvier, 1994; 226234
5.
Halloran PF, Broski AP, Bativki TD et cols. The molecular
immunology of acute rejection; an overview. Transplant
Immunol. 1993; 1: 3-27
6.
Suthanthiram M, Strom TB. Renal Transplantation. N Engl J
Med. 1994; 331: 365-76
24. Vacca A, Felli MP, Farina AR et col. Glucocorticoid receptormediated supression of the IL-2 gene expression through
impairment of cooperativity between nuclear factor of
activated T cell and AP-1 enhancer elements. J Exp Med. 1992;
175: 637-646
7.
Halloran PF. Rethinking immunosuppression in terms of the
redundant and nonredundant steps in the immune response.
Transplant Proc. 1996; 28(6) suppl 1: 11-18
25. Auphan N, Didonato JA, Rossete C et al. Immunosuppression
by glucocorticoids: inhibition of NF-KB activity through
induction of IkB synthesis. Science. 1995; 270: 286-290
8.
Heichman KA, Roberts JM. Rules to replicate by. Cell. 1994; 79:
557-62
9.
Nurse P. Ordering S phase and M phase in the cell cycle. Cell.
1994; 79: 547-50
26. Hiricik DE, Amaws WY, Strom TB. Trends in the used of
glucocorticoids in renal transplantation. Transplantation. 1994;
57: 979-989
10. Steinmuller DR, Hodge E, Broshkos C. Profilaxis and treatment
of post-renal transplant sejection. Clev Clin J Med. 1991; 58:
125-130
11. Burdick JF. Biology of immunosuppression mediated by
anlilymphocyte antibodies In Burdick JF, Racunsen LC, Solez K
et cols. eds. Kidney Transplant Rejection. Diagnosis and
Treatment. 2nd ed., New York: Marcel Dekker. 1992; 505-539
23. Abbud Filho, M, Campos HH, Ramalho, HJ. Imunossupressão
química: Mecanismo de Ação e suas Bases Moleculares. In
Neumann J, Abbud Filho M, Garcia VD eds. Transplante de
órgãos e tecidos. São Paulo, Sarvier, 1997; 77-90
27. Borel IF, Feurer C, Gubler HU, Stahelin H. Biological effects of
cyclosporin A: a new antilymphocyte agent. Agents Action.
1976; 6: 468-475
28. Abbud Filho M, Kupiec-Weglinski J, Araujo JL et cols.
Cyclosporine therapy of rat heart allograft recipients and
release of interleukins IL-1, IL-2, IL-3: a role for IL-3 in graft
tolerance? J. Immunol. 1984; 133: 2582-2586
12. Kung PC, Goldestein G, Reinherz EL. Monoclonal antibodies
defining distinctive human T cell surface antigens. Science.
1979; 206: 347-349
29. Abbud Filho M, Loertschier R, Kupiec-Weglinski J et cols.
Cyclosporine in renal transplantation, a review of clinical and
experimental studies. Mem Inst. Osvaldo Cruz. 1987; 82(suppl
2): 95-100
13. Transy C, Moingeon PE, Marshall B et col. Most anti-human
CD3 monoclonal antibodies are directed to the CD3 subunit.
Eur J Immunol. 1979; 19.947-950
30. Kronke M, Leonard WJ, Depper JM et cols. Cyclosporin A
inhibitis T-cell growth factor gene expression at the level of
mRNA transcription. Proc Natl Acad Sci. USA. 1984; 8: 5214-5218
J. Bras. Nefrol. 1997; 19(2): 215-223
222
M. Abbud Filho / H. J. Ramalho - Revisão/Atualização em Transplante Renal
31. Handschumacher RE, Harding MW, Rice J et cols. CyclosphilinA a specific cytosolic binging protein for CsA. Science. 1984;
26: 544-545
32. Fischer G, Wittman NLB, Lang K & cols. Cyclosporin and
peptidyl-prolyl cis-trans isomerase are probably identical
proteins. Nature. 1989; 337: 476-478
33. Liu J, Farmer JD, Lane WS et cols. Calcineurin is a common
target of cyclosporin + cyclosporin A and FKPB-FK506
complexes. Cell. 1991; 66: 807-815
34. Macheon F. When worlds collide: immunosuppressants meet
protein phosphatases. Cell. 1991; 66: 823-826
35. Khanna A, Li B, Stenzel KH, Suthantiran M. Regulation of New
DNA Syntesis in mammalin cells by cyclosporine.
Demonstration of transforming growth factor beta-dependent
mechanism of inhibition of cell growth. Transplantation. 1994;
57: 557-582
36. Reem GA. Molecular mode of action of cyclosporin and FK506 in
human thymocytes. J Autoimmunity. 1992; 5(suppl A): 159-165
37. Goto T, Kino T, Hatanaka H e cols. Discovery of FK506, a
novel immunosuppressive isolated from streptomyces
tsukubaensies. Transplant Proc. 1987; 19(suppl 6): 4-8
38. Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M. FK506 a novel
immunosuppressive isolated from a streptomyces. I
fermentation, isolation, and physico-chemical and biological
caracteristics. J Antibiot. 1987; 40: 1249-1255
39. O’Keefe SJ, Tamura II, Kincaid RL et cols. FK506 and CsA sensitive activation of the IL-2 prometer by calcineurin. Nature.
1992; 357: 692-694
40. Vathsala A, Goto S, Yoshimura N e cols. The
immunosuppressive antagonism of low doses of FK506 and
CsA. Transplantation. 1991; 52: 121-128
41. Tocci MJ, Matkovich DA, Collier KA et cols. The
immunosuppressant FK506 selectively inhibits expression of
early T cell activation genes. J Immunol. 1989; 143: 718-726
42. Wang SC, Zeevi A, Tweardy DJ et cols. FK506, rapamycin and
cyclosporine effects on IL-4 and IL-10 mRNA ervels in a TH2
cell line. Transplant Proc. 1991; 23: 2920-2922
43. Granelli Piperno A, Nolan P, Inaba K, Steinman RM. The effect
of immunosuppressive agents on the induction of nuclear
factors that sind to siter on the IL-2 promoter. J Exp Med.
1990; 172: 1869-1872
44. Dumont F, Melino M, Staruch M et col. The
immunosuppressive macrolides FK506 and rapamycin act as
reciprocal antagonists in murine T cells. J Immunol. 1990; 144:
1418
45. Bierer B, Mattilla P, Standart R et col. Two distinct signal
transduction pathways in T Iymphocytes are inhibited by
complexes formed between an immunophilin and either FK506
or rapamycin. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87: 9231
46. Stepkowski SM. Sirolimus, A potent new immunosuppressive
drug for organ transplantation. Ann Transplant. 1996; 1: 19-25
47. Chung J, Kuo C, Crabtree G et col. Rapamycin-FKBP
specifically blocks growth-dependent activation of and
signalling by the 70KD 56 protein kinases. Cell. 1992; 69: 1127
48. Price D, Grave J, Calvo V et col. Rapamycin - induced
inhibition of the 70KD56 proteinkinase. Science. 1992; 257:
973
49. Abraham RT, Wiederrecht GJ. Immunopharmacology of
rapamycin. Ann Rev Immunol. 1996; 14: 483
50. Sherr CJ. G1 phase progression: cyclin on cue. Cell. 1994; 79:
1147
51. Albers M, Williams R, Brown E et col. FKBP-Rapamycin inlubits
a cyclin-depend kinose activity and a cyclin D1-cdk association
in carly G1 of an osteosarcoma Cell line. J Biol Chem. 1993;
268: 22825
52. Sherr CJ, Roberts JM. Inhibitors of mammalian G1 cyclindepend kinases. Gene Dev. 1995; 9: 1149
53. Gregory CR, Morris RE, Pratt R et cols. Use of antiproliferative
agents for the treatment of oclusive vascular disease. FASEB.
1992; 6: A940
54. Meiser BM, Billingham ME, Morris RE. Effects of CsA, Fk506
and rapamycin on graft vessel disease. Lancet. 1991; 338: 12971298
55. Bartlett RR, Dimitrijevic M, Mattar T et cols. Leflunomide (HWA
486), a novel immuno-modulating compound for the treatment
of autoimune disorders and reactions leading to transplantation
rejection. Agents Actions. 1991; 32: 10-21
56. Kahan B. New immunosuppressive drugs-pharmacological
approaches to alter immunoregulation. Therap Immunol. 1994;
1: 33-34
57. Koyama H, Tsujim. Genetic and biochemical studies on the
activation and cytotoxic mechanism of bredinin a potent
inhibition of purine biosynthesis in mammalian cells. Biochem
Pharmacol. 1983; 32: 3527-3532
58. Turka LA, Dayton J, Sinclair G et cols. Guanine ribonucleotide
depletion inhibits T-cell activation. Mechanism of activation of
immunosuppressive drug mizoribine. J Clin Invest. 1991; 87:
940-948
59. Morris RE. Mechanisms of action of new immunosuppressive
drugs. Kidney Int. 1996; 49: 526-538
60. Chen SF, Ruben R, Dexter D. Mechanism of action of the
novel anticancer agent 6 - fluoro 2-(2-fluoro-1, 1 byphenze)-3
methy 1-4 quinoline carboxilic acid sodium salt. Inhibition of
the novo pyrimidine nucleotide synthesis. Cancer Res. 1986;
46: 5014-5018
61. Makowa L, Chapman F, Gramer DU. Historical development of
brequinar sodium as a new immunosuppressive drug for
transplantation. Transplant Proc. 1993; 25(Suppl 2): 2-7
62. Morris RE. Immunophamacology of new xenobiotic
immunosuppressive agents. Semin Nephrol. 1992; 12: 304-314
63. European Mycophenolato Mofetil Cooperative Study Group.
Placebo-controlled study of MMF combined with cyclosporin
and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet.
1995; 345: 1321-5
64. Sollinger HW (for the US renal transplant MMF Study Group).
MMF for the prevention of acute rejection in primary cadaveric
renal allograft recipients. Transplantation. 1995; 60: 225-32
65. The MMF Renal Refractory Rejection Study Group. MMF for
the treatment of refractory, acute, celluar renal transplant
rejection. Transplantation. 1996; 61: 722-9
66. Nishimura K, Tokunaga T. Mechanism of action 15deoxyspergualin 1.suppressive effect on the induction of
alloreactive secondary cytotoxic T Iymphocytes in vivo e in
vitro. Immunology. 1989; 68: 66-71
223
J. Bras. Nefrol. 1997; 19(2): 215-223
M. Abbud Filho / H. J. Ramalho - Revisão/Atualização em Transplante Renal
67. Susuki S, Kanashiro M, Watanobe H, Amemiya H. Therapeutic
effect of 15-deoxyspergualin on acute graft rejection magnetic
resonance spectrography, and its effect on rat heart
transplantation. Transplantation. 1988; 46: 669-672
69. Tepper MA, Petty B, Bursuker I et cols. Inhibition of antibody
production by the immunosuppressive agent 15deoxyspergualin. Transplant Proc. 1991; 23: 328-331
hsp70 family of heart shock proteins. Science. 1992; 258: 484-486
68. Nadler SG, Tepper MA, Schacter B, Mazzucco CE. Interaction of
the immunosuppressant 15-deoxyspergualin with a member of the
70. Amemiya H et cols. Deoxyspergualin: clinical trials in renal
graft rejection. Ann. NY Acad Sci. 1993; 685: 196-201