RAD51 G135C polymorphism is associated with breast cancer

PAPERPET
Caio Mayrink
Maio/2011
RAD51 G135C POLYMORPHISM IS
ASSOCIATED WITH BREAST CANCER
SUSCEPTIBILITY: A META-ANALYSIS
INVOLVING 22,399 SUBJECTS
Haiming Sun, Jing Bai, Feng Chen, Yan Jin,
Yang Yu , Lianhong Jin , Songbin Fu
Breast Cancer Res Treat (2011) 125:157–161
ABSTRACT
• Several studies have investigated the associations between
RAD51 G135C polymorphism and the susceptibility to breast
cancer, but results have been inconclusive. In order to derive a
more precise estimation of the relationship, a meta-analysis
was performed. A total of 17 case control studies, including
12,153 cases and 10,245 controls, were selected. Overall,
significant decreased risk was found for the additive model
(OR = 0.995, 95% CI = 0.991–0.998) and dominant model (OR
= 0.994, 95% CI = 0.991–0.998). In the subgroup analysis by
ethnicity, statistically significantly decreased risk was found in
Asians (additive model: OR = 0.977, 95% CI = 0.954–1.000 and
dominant model: OR = 0.981, 95% CI = 0.963–1.000). In
conclusion, this meta-analysis suggests that the RAD51 G135C
polymorphism is a low-penetrant risk factor for developing
breast cancer.
INTRODUÇÃO
• O câncer de mama é o câncer mais comum e a
causa mais comum de morte por câncer nas
mulheres. O mecanismo da carcinogênese da
mama ainda não é totalmente conhecido. Está
bem estabelecido que o câncer de mama é
induzido por diversos fatores endógenos e
exógenos, como níveis hormonais e diferentes
componentes genéticos. Acredita-se que a
instabilidade genética causada pelo reparo
ineficiente de quebras na dupla cadeia de DNA é
um componente da susceptibilidade ao câncer de
mama.
INTRODUÇÃO
• RAD51 é homólogo à proteína bacteriana
RecA, que é essencial para manter a
estabilidade genômica e tem papel
importante no reparo de quebras na fita dupla
de DNA dependente da recombinação
homóloga.
• Variações genéticas no gene RAD51podem
contribuir para o desenvolvimento e para a
progressão do câncer.
INTRODUÇÃO
• O polimorfismo RAD51 G135C, localizado na
região 5’ não traduzida, parece ter relevância
funcional.
• Evidências sugerem que essa troca estimula a
região promotora do RAD51, o que pode
ocasionar aumento da expressão gênica.
• O polimorfismo tem sido associado à
modulações no risco de câncer de mama.
ESTRUTURA GÊNICA
RAD51
•
•
•
•
Gene de reparo
Localização: 15q15.1
Reparo recombinante
Mecanismo de reparo associado a BRCA1 E
BRCA2
MATERIAIS E MÉTODOS
IDENTIFICAÇÃO DOS ESTUDOS
• Para identificar todos os estudos que
examinavam a associação do polimorfismo
RAD51 G135C com o câncer de mama, foi feita
uma procura na literatura dos arquivos do
PubMed, lem limitação de idioma, cobrindo
todos os artigos publicados até abril de 2010,
usando as seguintes palavras-chaves:
1. RAD51
2. Polymorphism
3. Breast cancer
IDENTIFICAÇÃO DOS ESTUDOS
• Foram avaliadas a publicações potencialmente
relevantes por checagem dos títulos e dos
resumos.
• Apenas estudos publicados com textos
completos foram incluídos. Quando a mesma
população de pacientes era incluída em vários
estudos, apenas o mais recente ou o mais
completo era incluído na meta-análise.
CRITÉRIOS DE SELEÇÃO
1. Avaliação do polimorfismo RAD51 G135C e o
risco de CA de mama
2. Estudos de caso-controle
3. Informações suficientes para estimar um
Odds Ratio com 95% de Intervalo de
Confiança
4. A distribuição genotípica da população
controle precisa estar em equilíbrio de
Hardy-Weinberg
ANÁLISE ESTATÍSTICA
ORs com intervalos de confiança acima de 95%
foram usados para avaliar a associação entre o
polimorfismo RAD51 G135C e o risco de câncer
de mama.
Os ORs foram agrupados e aplicados para um
modelo aditivo (G/G versus C/C), um modelo
dominante (G/G + G/C versus C/C) e um modelo
recessivo (G/G versus G/C + C/C)
Distribuição Chi-Quadrado foi usada para avaliar a
heterogeneidade entre os estudos.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
• Um chi-quadrado superior a 0.05 indica pouca
heterogeneidade entre os estudos.
• A estimativa dos ORs agrupados de cada
estudo foi cauculada pelo método Mantel –
Haenszel.
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DO ESTUDO
• Esta análise inclui 12.153 casos e 10.245 controles de 17
estudos.
• Dentre esses estudos, quatro foram usados apenas no
modelo recessivo, pois proviam os genótipos G/C e C/C
como um só.
• 11 estudos com caucasianos
• 3 estudos com asiáticos
• 1 estudo com latino-americanos
• 2 estudos mistos
• Quase todos os casos de câncer foram confirmados
patologicamente.
• Controle foi principalmente população saudável.
TABELA 1
RESULTADOS DA META-ANÁLISE
• Risco diminuído foi encontrado no modelo
aditivo (OR = 0.995) e no modelo dominante
(OR = 0.994).
• Não foi encontrado diminuição de risco no
modelo recessivo (OR = 1.005).
• Na análise por etnias, foi encontrado um
decréscimo estatisticamente significativo do
risco em asiáticos.
TABELA 2
DISCUSSÃO
• Os resultados indicam um significante aumento do
risco para o câncer de mama em portadores do
genótipo RAD51 C/C, de acordo com o estudo da
função biológica da proteína.
• COSTA observou que os genótipos RAD51 C estão
relacionados a tumores mais agressivos e com menor
sobrevida.
• Esse polimorfismo presente na região 5’ não traduzida
pode estar afetando a estabilidade do RNAm ou a
eficiência do processo de tradução, causando
alterações nos níveis de proteína RAD51.
DISCUSSÃO
• Na análise por etnias, foi encontrado decréscimo
do risco em asiáticos, mas não em caucasianos.
• Pode ser comum o mesmo polimorfismo
desempenhar diferentes papéis na
susceptibilidade ao câncer entre diferentes
grupos étnicos, porque o câncer é uma complexa
doença multi-genética. Diferentes disposições de
frequência gênica entre os grupos étnicos podem
explicar essa discrepância.
• Em caucasianos, a presença do alelo 135 C pode
ser mascarada por outros genes envolvidos no
desenvolvimento do câncer de mama.
DISCUSSÃO
Há algumas limitações nessa meta-análise:
1. Os controles não estavam uniformemente
definidos
2. O número de asiáticos na análise por subgrupos
foi relativamente menor, não havendo
possibilidade de explorar a associação real de
risco ao CA de mama.
3. Os resultados foram baseados em estimativas
não-ajustadas, enquanto uma análise mais
precisa poderia ser produzida se houvessem
informações individuais dos pacientes.
DISCUSSÃO
• Conclui-se que esta meta-análise indica que o
polimorfismo RAD51 G135C pode ser um fator
de risco de baixa penetrância para o câncer de
mama.
• Entretanto, precisam ser feitos estudos com
métodos de genotipagem livres de viés, com
paciente com câncer de mama homogêneos e
com controles bem delimitados.
OBRIGADO