Câncer de Mama - Núcleo da Mama

Câncer de Mama
Princípios Básicos
História Natural
Epidemiologia
IZABELLA SERAPHIM PITANGA
Mastologista do Núcleo da Mama
O QUE É CÂNCER?
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais
de 100 doenças que têm em comum o
crescimento desordenado (maligno) de células
que invadem os tecidos e órgãos, podendo
espalhar-se (metástase) para outras regiões do
corpo.
O QUE É CÂNCER?
Célula:
O QUE É CÂNCER?
Diferenciação celular:
O QUE É CÂNCER?
DNA:
O QUE É CÂNCER?
Duplicação celular:
O ser humano possui 46 cromossomos , sendo 44 autossomos e 2
sexuais. Autossomos = determinam as características gerais; Sexuais =
O QUE( XXÉ =Mulher;
CÂNCER?
Determina o sexo do indivíduo
XY = Homem).
Cariótipo de um homem
Cr om ossom os H om ólogos
AR
!
O QUE É CÂNCER?
Neoplasia (neo = novo + plasia = formação) é o termo que designa alterações
celulares que acarretam um crescimento exagerado destas células, ou seja,
proliferação celular anormal, sem controle, autônoma, na qual reduzem ou
perdem a capacidade de se diferenciar, em consequência de mudanças nos
genes que regulam o crescimento e a diferenciação celulares. A neoplasia
pode ser maligna ou benigna.
Neoplasia maligna: Massa de células que se dividem rapidamente e tendem
a ser muito agressivas e incontroláveis, com capacidade de se disseminar à
distância.
Neoplasia benigna: Massa localizada de células que se multiplicam
vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original, não perdendo a
identidade ou função raramente constituindo um risco de vida.
CARACTERÍSTICAS DA CÉLULA NEOPLÁSICA MALIGNA:
•IMORTALIDADE (Crescimento indefinido)
•TRANSFORMAÇÃO (Incapacidade de
mecanismos de controle do crescimento)
responder
aos
•CAPACIDADE DE METASTATIZAR (Originar colônias de células
neoplásicas à distância)
História Natural do Câncer de Mama
Conceitos:
História Natural: Evolução de uma doença sem a intervenção
dos médicos.
Prognóstico: Evolução de uma doença diante de determinado
tratamento.
História Natural do Câncer de Mama
Período clínico
Período pré-clínico
Tempo Zero: Momento em que aparece a primeira manifestação
da doença (Primeira célula maligna no ducto mamário)
Lead Time ou Tempo Ganho – Intervalo entre um diagnóstico
feito por rastreamento e o momento em que a doença seria
detectada clinicamente
História Natural do Câncer de Mama
Mecanismo da Carcinogênese
Mecanismo complexo, com múltiplas etapas, desencadeado
pela perda do equilíbrio entre oncogenes e genes supressores /
alteração no controle da proliferação celular/multiplicação
anormal de uma célula, que transmite esta capacidade
reprodutora alterada às suas células-filhas e, assim,
sucessivamente.
História Natural do Câncer de Mama
Mecanismo da Carcinogênese Mamária
• CÂNCER DE ORIGEM GENÉTICA
• HEREDITÁRIO OU ESPORÁDICO
ALTERAÇÕES GENÉTICAS, HORMÔNIOS, ENZIMAS, FATORES DE CRESCIMENTO
EPITÉLIO NORMAL  HIPERPLASIA TÍPICA  HIPERPLASIA ATÍPICA 
CA IN SITU  CA INVASOR
GENES SUPRESSORES, GESTAÇÕES, IMUNOCOMPETÊNCIA
História Natural do Câncer de Mama
Mecanismo da Carcinogênese Mamária
HIPERPLASIA EPITELIAL: PROLIFERAÇÃO EPITELIAL DETERMINANDO MAIS DE 4 CAMADAS DE
REVESTIMENTO DO EPITÉLIO DUCTAL.
HIPERPLASIA TÍPICA: MULTIPLICAÇÃO DAS CAMADAS EPITELIAIS COM PRESERVAÇÃO DA
ESTRUTURA LOBULAR
HIPERPLASIA ATÍPICA: MULTIPLICAÇÃO DAS CAMADAS EPITELIAIS COM DESORGANIZAÇÃO
LOCAL TECIDUAL
DUPONT E PAGE – SEGMENTO (17 ANOS) DE 3.300 PACIENTES SUBMETIDOS A BIÓPSIA DE
MAMA COM LAUDOS AP = LESÕES HIPERPLÁSICAS:
RR DE CÂNCER = 9,0 EM PACIENTES COM HIPERPLASIA ATÍPICA + HISTÓRIA FAMILIAR POSITIVA
(PARENTE DE PRIMEIRO GRAU)
O RISCO AFETA AS DUAS MAMAS (EM 50% DOS CASOS A OCORRÊNCIA DO CÂNCER É NA MAMA
CONTRA-LATERAL) – HIPERPLASIA = MARCADOR DE ALTO RISCO
História Natural do Câncer de Mama
Mecanismo da Carcinogênese Mamária
EVOLUÇÃO DO CA IN SITU PARA CA INVASOR:
PAGET et al: 28% DOS CASOS, INTERVALO MÉDIO DE 6,1 ANOS
ROSEN et al: 53%
História Natural do Câncer de Mama
Mecanismo da Carcinogênese Mamária
FASES DA CARCINOGÊNESE (Franks):
I.INICIAÇÃO
II.PROMOÇÃO
III.PROGRESSÃO
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE INICIAÇÃO:
Agentes carcinogênicos – São agentes capazes de aumentar a
possibilidade do aparecimento de células tumorais: erros da
duplicação gênica, agentes químicos, vírus, radiação.
Definição de Proto-Oncogenes e Oncogenes
Proto-oncogenes são genes normais responsáveis pela
codificação de proteínas que intervêm na proliferação
e diferenciação celulares e que, sofrendo mutações se
transformam em oncogenes responsáveis pela
conversão das células normais em células cancerosas
Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes
Os três mecanismos genéticos
responsáveis
pela
transformação dos protooncogenes em oncogenes são:
 Mutações (mutações
pontuais, deleções).
Amplificação de genes
Rearranjo de cromossomas
(translocações)
In Cancer medicine, 2003.
Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes
Oncogenes em tumores humanos
Geoffrey M. Cooper, 2000.
Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes
Mutações - Alterações estruturais na sequência de um gene.
Podem ser de dois tipos: mutações pontuais ou deleções.
 Mutações pontuais
Substituição de um único codão que leva à substituição de um único
aminoácido no produto do oncogene, provocando atividade
descontrolada das proteínas oncogénicas.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes
 Deleções
Consiste no corte de determinadas sequências de um gene, sendo mais
comum nos oncogenes retrovirais.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes
Amplificação de um determinado gene
Consiste na elevada expressão de um gene. Se este for um oncogene
pode levar ao rápido desenvolvimento de um tumor.
In Molecular Biology of the Cell, 2002.
Mecanismos de Ativação dos Proto-Oncogenes
Rearranjo de Cromossomas
Ocorre principalmente por translocações que podem originar novas
sequências reguladoras ou criação de um gene fusão que induz a
formação de uma proteína fusão.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
Atuação dos Oncogenes
Atuação dos Oncogenes:
• Proliferação celular incontrolada
• Inibição da diferenciação celular
• Falha da apoptose
Etiologia do Câncer
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE INICIAÇÃO:
Genes supressores, atuando em sentido oposto:
BRCA 1:
-Localizado no braço longo do cromossomo 17 (17q).
-80 a 90% dos casos de câncer de mama familiar (5 a 10 % de todos os casos
de câncer da mama).
-1 para cada 200 mulheres.
-80 a 90 % de desenvolver câncer de mama ao longo da vida
-40 a 60 % de desenvolver câncer de ovário ao longo da vida;
-65% de chance de desenvolver um segundo câncer caso viva até os 70 anos.
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE INICIAÇÃO:
Genes supressores, atuando em sentido oposto:
BRCA 1:
A paciente nasce com uma mutação em um dos alelos do cromossomo 17,
podendo ocorrer durante a vida a perda da heterozigose no alelo
correspondente, o que implicaria na modificação necessária para
desencadear a alteração no ciclo celular – TEORIA DE KNUDSON.
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE INICIAÇÃO:
TEORIA DE KNUDSON: Dois estágios para o determinismo genético da
carcinogênese, ou seja, para que uma alteração tumoral maligna se verifique,
é necessário que ocorra mutação gênica no mesmo locus de dois
cromossomos homólogos.
CASOS
ESPORÁDICOS:
DOIS
PROCESSOS
MUTAGÊNICOS
DISTINTOS
CASOS HEREDITÁRIOS: PACIENTE NASCE COM UMA MUTAÇÃO E APENAS
MAIS UMA É NECESSÁRIA.
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE INICIAÇÃO/ TEORIA DE KNUDSON:
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE INICIAÇÃO:
Genes supressores, atuando em sentido oposto:
BRCA 2:
-Localizado no braço longo do cromossomo 13 (13q)
-85 % de desenvolvimento do câncer de mama ao longo da vida.
-Relacionado com câncer de mama precoce e câncer de mama masculino
P53:
-Localizado no braço curto do cromossomo 17 (17p)
-Síntese da fosfoproteína P53 – modulador do ciclo celular, bloqueando a
divisão celular entre as fases G1 e S e reparando o DNA lesado
-Mutações encontradas em 50% dos carcinomas invasores da mama, sejam
estes esporádicos ou familiares.
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE PROMOÇÃO:
-Fase de reprodução da célula geneticamente alterada
-Ação de fatores estimulantes (promotores) ou inibidores
-Processo lento:
Tempo médio de duplicação de uma célula ca da mama = 120 dias
TUMOR 1 mm = 20 divisões celulares/6,5 anos
TUMOR 1 cm = 109 células / 30 divisões celulares/10 anos
Etiologia do Câncer
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE PROMOÇÃO:
Fatores promotores: hormônios esteróides, inflamações, fatores de
crescimento
Fatores inibidores: gravidez e ooforectomia antes dos 25 anos de idade
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE PROMOÇÃO:
Hormônios Esteróides – atuam na dependência do amadurecimento e da
diferenciação da unidade ductolobular mamária
Korenman:
Janelas de Risco:
-Desenvolvimento mamário (dos 10 anos à primeira gestação à termo)
-Involução mamária (peri-menopausa)
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE PROMOÇÃO:
AGENTE CAUSADOR DO DANO (GEN MODIFICADO) – “LADRÃO”
X
FATORES AMBIENTAIS (MEIO HORMONAL ADVERSO) – “JANELA”
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE PROMOÇÃO:
Progesterona: A proliferação celular influenciada pelo estrógeno é maior
quando este estímulo ocorre simultaneamente ao estímulo da progesterona.
Pinotti et al: O número de ciclos menstruais ovulatórios guarda relação direta
com o RR para câncer de mama.
Número de ciclos ovulatórios > 400 RR = 3,3
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE PROMOÇÃO:
Fatores de Crescimento:
EGF (Epithelial Growth Factor)
TGF – alfa (Transforming Growth Factor)
A presença destes fatores está relacionada com a superexpressão de certos
oncogenes, como o c-erb B-2
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE PROMOÇÃO:
Fatores de Inibidores:
Gestação entre os 15 e 25 anos, principalmente se repetida.
Ação dos hormônios placentários:
Gonadotrofina coriônica – Refratariedade à carcinogênese química em
animais
Estriol – Fração estrogênica desprovida de atividade mitogênica/Ocupa
receptores hormonais que seriam estimulados pelo estradiol
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE PROMOÇÃO:
Fatores de Inibidores:
Gestação entre os 15 e 25 anos, principalmente se repetida.
Ação dos hormônios placentários:
Gonadotrofina coriônica – Refratariedade à carcinogênese química em
animais
Estriol – Fração estrogênica desprovida de atividade mitogênica/Ocupa
receptores hormonais que seriam estimulados pelo estradiol
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE PROGRESSÃO:
Fase onde já ocorreu a formação inicial do tumor inicial, na qual se
manifestam duas particularidades da célula maligna: capacidade de invasão e
de metastazição.
Invasão: Ca in situ Ca invasor
Células atravessam a membrana basal celular  tecido conjuntivo intersticial
 vasos linfáticos e ou sanguíneos  disseminação para outros órgãos
(tecidos ósseo, pulmonar e hepático)
Atividade enzimática: Cathepsina D Ação proteolótica, liberação de fatores
de crescimento local - neoangiogênese
História Natural do Câncer de Mama
REAÇÃO DO ORGANISMO HOSPEDEIRO
Em todas as fases da carcinogênese:
Vigilância imunológica: NK (natural killer cells) – Subpopulação
de células linfóides/ atividade lítica.
Biomoduladores tumorais: TGF-beta – Estímulo da reação
desmoplásica, baseada na proliferação de fibroblastos
peritumorais.
História Natural do Câncer de Mama
FASE DE PROGRESSÃO:
ROTAS DE DISSEMINAÇÃO LINFÁTICA:
ROTA PARA A AXILA: 97 A 99% DA DRENAGEM DA MAMA
ROTA PARA OS GÂNGLIOS MAMÁRIO INTERNOS: 1 A 3%
ROTA INTERCOSTAL EXTERNA AOS GÂNGLIOS LINFÁTICOS POSTERIORES
Etiologia do Câncer
Etiologia do Câncer
História Natural do Câncer de Mama
Tumores primários possuem múltiplas subpopulações
celulares que apresentam um ampla variação de
características genéticas, bioquímicas, imunológicas e
biológicas
Grande variação nas taxas de crescimento e padrão de
metástases
Epidemiologia
Estimativa de casos novos em 2012:
• Brasil: 52.680 (27,9%)
• Bahia: 2.110
• Salvador: 810
Mortalidade por Câncer (UK-US)
Obrigada!
