reações adversas medicamentosas de interesse

ISSN 1677-6704
REAÇÕES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS DE INTERESSE
ODONTOLÓGICO
ADVERSE DRUG EFFECTS OF DENTAL INTEREST
Melissa Rodrigues de ARAUJO1
Ana Maria Trindade GRÉGIO2
Luciana Reis de AZEVEDO3
Maria Ângela Naval MACHADO4
Tatiana MATTIOLi1
Lúcia de Fátima Ávila de CASTRO1
RESUMO
Diversas drogas podem estar associadas com alterações patológicas nos tecidos
bucais. As apresentações clínicas são heterogêneas e podem exacerbar-se quando
há sinergismo entre os fármacos. As reações adversas às drogas dependem do
fármaco, da farmacodinâmica, da farmacocinética e da variabilidade individual. As
alterações são bastante variáveis, incluindo desde vermelhidão ou eritema na pele até
anafilaxia. O artigo faz uma breve revisão da literatura destacando algumas
manifestações clínicas bucais provocadas por alguns grupos de drogas.
UNITERMOS:
Manifestações bucais; Drogas; Efeitos adversos; Odontologia;
Monitoração de medicamentos
INTRODUÇÃO
A maioria dos pacientes que vem ao consultório
odontológico recebe terapia medicamentosa em
algum momento do seu tratamento. Smith e Burtner24
identificaram efeitos adversos bucais associados a
131 fármacos. Alguns destes fármacos produzem
alterações de tecidos moles e duros afetando a
saúde bucal dos pacientes.
As erupções mucocutâneas da região bucal
e peribucal são reações adversas comumente
relatadas após a administração de uma variedade
de medicamentos. Estes efeitos adversos têm um
amplo espectro de apresentações clínicas que
podem mimetizar outros sinais e/ou sintomas da
doença para a qual está realizando o tratamento,
incluindo manifestações sistêmicas e locais10.
A patogênese das reações adversas aos
medicamentos está relacionada a mecanismos
imunológicos e não imunológicos, sendo a maioria
mediada pelo sistema imune, ou podem ocorrer
alergias às drogas. Há três mecanismos envolvidos
nas alergias às drogas. Primeiro: reações mediadas
por Ig E que ocorrem quando a droga interage com
a Ig E ligada aos mastócitos. Segundo: reações
alérgicas envolvendo reação citotóxica na qual os
anticorpos se ligam à uma droga que já está ligada
a uma superfície celular. E no terceiro mecanismo,
a circulação do antígeno é prolongada sensibilizando
o sistema imune, o que estimula a produção de mais
anticorpos contra a droga. As reações não
imunológicas independem dos anticorpos, afetam
diretamente os mastócitos causando liberação de
mediadores químicos, podem resultar de uma
superdosagem ou toxicidade, ou estarem
relacionados à afinidade de receptores específicos1.
As reações de hipersensibilidade são
caracterizadas por um dano nas respostas imunomediadas. Estas reações de hipersensibilidade
imuno-mediadas ocorrem em 6 a 10% das reações
adversas medicamentosas19.
As manifestações clínicas mais comuns de
reações adversas a medicamentos na boca são:
xerostomia, aumentos de volume, ulcerações não
específicas, mucosite vesículo-bolhosa ou
ulcerativa, pigmentação e aumento gengival10.
1 - Mestre em Estomatologia pela PUC PR.
2 - Doutora em Farmacologia,
3 - Doutora em Estomatologia, Professora Adjunta de Anatomia , Estomatologia e da pós-graduação em Odontologia da PUC PR.
4 - Doutora em Periodontia, Professora Titular de Patologia , Estomatologia e da pós-graduação em Odontologia da PUC PR.
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As reações adversas às drogas dependem do
fármaco, da dose, da farmacocinética, da
farmacodinâmica e da predisposição individual. As
alterações são bastante variáveis, incluindo desde
eritema na pele e até reação de anafilaxia1. Os
efeitos adversos também dependem da idade do
paciente. Pacientes idosos que fazem uso de
diversas medicações concomitantemente devem ser
bem avaliados, não apenas pela interação
medicamentosa, mas também pela alteração nos
mecanismos de distribuição, biotransformação e
eliminação16.
REVISÃO DA LITERATURA
1 FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA
NERVOSO CENTRAL
Vários são os fármacos de ação sobre o
sistema nervoso central que podem interagir com
os tecidos bucais. Dentre estes fármacos, os
principais são: os Antidepressivos, Ansiolíticos,
Opióides, Anticonvulsivantes e Antipsicóticos. Tais
drogas são altamente lipossolúveis e por isto
permeiam facilmente os líquidos e tecidos corporais.
Os antidepressivos são fármacos que inibem
a recaptação de noradrenalina, serotonina e
dopamina no sistema nervoso central, ou ainda
impedem a enzima monoamino-oxidase (MAO)
responsável pela degradação das catecolaminas
(noradrenalina, adrenalina e dopamina).
As drogas antidepressivas possuem afinidade
pelos receptores adrenérgicos e colinérgicos
presentes nas glândulas salivares. A ação
anticolinérgica das drogas antidepressivas e
ansiolíticas pode estar relacionada a esta afinidade
e à redução do influxo colinérgico e simpático ao
sistema nervoso central. O principal efeito colateral
destas drogas é a inibição do efeito secretagogo
causado pelo estímulo colinérgico. Desta forma,
podem ocorrer hipossalivação, retenção urinária,
xeroftalmia, constipação intestinal, atonia vesical
entre outros efeitos6.
A freqüente correlação entre a administração
destas drogas e a atividade de cáries é bem
documentada na literatura, a extensão, o tipo e a
distribuição dessas lesões apresentam-se de forma
diferente dos casos ocasionados por dieta
cariogênica23.
Campisi et al. 3 relataram o caso de um
paciente com síndrome Bipolar que fazia uso de
Carbonato de lítio e após 2 anos apresentou reações
liquenóides dolorosas e com sensação de
queimação em mucosa jugal. Os autores acreditam
que as reações liquenóides ocorreram por uma
mudança na imunorregulação causada pela droga.
Pacientes que realizam tratamento com
antidepressivos podem apresentar xerostomia,
hipotensão ortostática e interação com
vasoconstritores, assim como a administração
concomitante com outras drogas pode potencializar
efeitos indesejáveis 11.
A xerostomia e mudanças na viscosidade da
saliva são complicações freqüentemente relatadas
pelo uso de antidepressivos11. A hipossalivação,
efeito adverso mais comum na boca, tem sido
associada a mais de 500 medicamentos, e ainda
há os efeitos sinérgicos encontrados principalmente
em idosos polimedicados1, 9.
A sensação de boca seca é relatada como o
efeito adverso mais freqüente. Diversos
medicamentos podem afetar a produção de saliva,
porém o mecanismo exato em que este fato ocorre
ainda não está completamente elucidado. Os
antidepressivos podem causar diminuição do fluxo
salivar 24. Spencer et al.25 afirmaram que as drogas
que atuam no sistema nervoso central, como
antidepressivos e ansiolíticos, causam
hipossalivação por induzirem a liberação de
neurotransmissores, o que promove um efeito
anticolinérgico que diminui o estímulo
parassimpático sobre os receptores muscarínicos
colinérgicos presentes nas glândulas salivares.
Há diversos mecanismos que explicam a
ação xerogênica das drogas. As drogas que
potencialmente causam hipossalivação podem ser
divididas em: drogas que agem no sistema
colinérgico (antidepressivos tricíclicos, antagonistas
dos receptores muscarínicos, antagonistas dos
receptores alfa, antipsicóticos, diuréticos e antihistamínicos), drogas que agem no sistema
simpático (anti-hipertensivos, antidepressivos,
supressores de apetite, descongestionantes,
broncodilatadores, relaxantes musculares e
analgésicos 22.
As anfetaminas têm efeitos excitatórios no
sistema nervoso central. Reduzem o fluxo salivar
e diminuem os níveis de cálcio e fosfato na saliva.
Alterações no fluxo salivar e nos níveis de enzimas
e proteínas podem causar efeitos destrutivos na
saúde dental e da mucosa1.
Os benzodiazepínicos são drogas
ansiolíticas que induzem a liberação do
neurotransmissor inibitório GABA (ácido γaminobutírico). São capazes de alterar a função
das glândulas salivares, incluindo a secreção de
proteínas e enzimas. O Clonazepam está
associado à sensação de queimação bucal e secura
de boca1.
Os antidepressivos, assim como
antiinflamatórios, vasodilatadores e analgésicos,
podem causar ulcerações bucais acompanhadas
de queimação bucal, gosto metálico, disgeusia ou
ageusia. O contato direto da droga com os tecidos
bucais pode induzir a uma úlcera química ou
hipersensibilidade local. Estas lesões também
podem surgir dos metabólitos ativos destes
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medicamentos quando são biotransformados pelo
fígado ou por enzimas plasmáticas (esterases
plasmáticas) e encontrados na secreção salivar5.
Estas lesões podem ser únicas ou múltiplas,
e surgem após algumas semanas de tratamento
medicamentoso. Dentre os fármacos possíveis
causadores destas lesões, são citados: antiinflamatórios não-esteroidais (diclofenaco,
indometacina, naproxeno, ácido acetil salicílico),
drogas usadas no tratamento da artrite reumatóide
(azatioprina, metotrexato), drogas inibidoras da
enzima conversora da angiotensina (captopril,
enalapril), drogas antagonistas dos receptores da
Angiotensina II (eprosartan), antidepressivos
(fluoxetina, lítio) e drogas utilizadas no tratamento
para a AIDS (foscarnet, zalcitabina) 14.
Zacny13 relatou que o uso crônico dos opióides
está freqüentemente associado com efeitos
anticolinérgicos, como retenção urinária, boca seca
e constipação intestinal, além de perturbação do
trato gastro-intestinal, náuseas e anorexia.
2 ANTI-HIPERTENSIVOS
Os anti-hipertensivos são fármacos utilizados
no tratamento da hipertensão arterial sistêmica,
produzem vasodilatação, causam relaxamento da
musculatura lisa vascular, reduzem freqüência, força
e débito cardíaco por bloquear os receptores
adrenérgicos ou ainda pela inibição da enzima
conversora da angiotensina (ECA).
O angioedema é uma tumefação edematosa
difusa dos tecidos moles que envolvem os tecidos
conjuntivos submucoso e subcutâneo, que pode
afetar também o trato gastrointestinal e respiratório,
cuja causa mais comum é a degranulação de
mastócitos. Este quadro leva a liberação de
histaminas e alterações clínicas características 18.
O angioedema, reação de hipersensibilidade à
drogas, é geralmente associado aos medicamentos
inibidores da ECA. Os medicamentos inibidores da
ECA são capazes de inibir a degradação da
bradicinina e presumivelmente resulta num
angioedema causado pelo aumento dos níveis desta
cinina. Os medicamentos mais envolvidos são:
Captopril, Lisinopril e Enalapril2. Janson 9 relatou o
caso de um paciente idoso que apresentou
evolução fatal de um angioedema associado ao uso
de Captopril por 2 anos.
O Captopril pode causar disgeusia, como
gosto salgado na boca. É reversível na maioria dos
casos, regredindo geralmente após 2 a 3 semanas
mesmo com a continuação da medicação1. Sugerese que este efeito se deva pela biotransformação
hepática do fármaco que libera metabólicos ativos
responsáveis pela ocorrência da disgeusia5 .
Síndrome da ardência bucal é uma sensação
de queimação na mucosa bucal e língua, sem
alterações clínicas da região afetada. São referidas
como causas: fatores psicogênicos, alterações
hormonais, deficiência de ácido fólico, ferro,
vitaminas do complexo B ou reação de
hipersensibilidade a materiais utilizados em prótese
dentária. As principais drogas anti-hipertensivas
com potencial para causar queimação bucal são:
Captropil, Lizinopril e Enalapril1.
Gislon da Silva 8 relatou dois casos de
sialoadenite nas glândulas parótida e
submandibular após a utilização de Captopril. Um
paciente apresentou eritema facial e xerostomia
associado ao edema da glândula salivar. No outro,
a sialoadenite foi acompanhada de eritema
conjuntival. O autor sugere uma reação
idiossincrática do tipo B.
A hipossalivação é um efeito adverso muito
comum associado às drogas que atuam no sistema
nervoso central e sistema cardiovascular. Os antihipertensivos e diuréticos são responsáveis pela
diminuição da velocidade do fluxo salivar, e esta
diminuição é potencializada quando estas drogas
são administradas concomitantemente, como
relataram Lima et al.13.
As drogas anti-hipertensivas reduzem o fluxo
simpático pela inibição das catecolaminas
(adrenalina e noradrenalina), diminuem a
neurotransmissão adrenérgica ou diminuem a
resposta ao estímulo simpático junto aos receptores
alfa e beta, isto é, ao impedir o estímulo simpático
nestes receptores inibe-se o estímulo secretor das
glândulas salivares. Os diuréticos potencializam a
ação dos anti-hipertensivos5.
Castells et al. 4 relataram o caso de uma
paciente que apresentou disgeusia, gosto metálico
e queimação bucal após a administração de
Eprosartan (antagonista receptor da Angiotensina
II).
Williams27 relatou o caso de um paciente com
ulcerações bucais associadas ao aumento da dose
de metildopa para tratamento da hipertensão. A
diminuição da dose permitiu a regressão das lesões.
3 ANTIMICROBIANOS
Os antimicrobianos são drogas inibidoras do
crescimento de microrganismos, que impedem a
sua replicação ou síntese protéica e/ou destroem
a membrana da parede celular do microrganismo.
O mecanismo pelo qual os antimicrobianos
provocam efeitos colaterais nos tecidos bucais é
incerto.
Os antibióticos são drogas amplamente
utilizadas tanto na Odontologia como na Medicina.
As penicilinas estão associadas às reações de
hipersensibilidade tipo I ou desordens mediadas
pela Imunoglobulina E (Ig E), que podem variar de
aumento de volume em tecidos isolados na boca a
anafilaxia severa. Os lábios são os locais mais
acometidos, seguidos pela língua. A mucosa
afetada aparece edematosa e eritematosa minutos
ou horas após administração destes fármacos10.
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As penicilinas têm sido associadas a várias
reações, como estomatites alérgicas, erupções do
tipo lupus eritematoso, eritema multiforme, além de
xerostomia, glossite e distúrbios do paladar. A
Amoxicilina é comumemente associada à
ocorrência de glossite, língua pilosa negra e
estomatite, bem como o Cefaclor, a Cefalexina e o
Cefadroxil que também podem provocar distúrbios
no paladar e diminuição da salivação24.
Os antimicrobianos administrados por via
sistêmica podem alterar a microbiota bucal e
conseqüentemente predispor o indivíduo a infecções
bacterianas ou fúngicas1. Como a candidose é uma
infecção fúngica oportunista vários medicamentos
sistêmicos de uso prolongado podem predispor o
paciente à infecção, sejam fármacos que levam a
depressão do sistema imunológico com finalidade
terapêutica ou como reação adversa 7.
O eritema multiforme é considerado uma
doença alérgica mediada tanto pela IgE como uma
vasculite por imuno-complexo7. Em sua forma mais
grave é chamada Síndrome de Stevens Johnson. É
uma condição mucocutânea ulcerativa e bolhosa
aguda, freqüentemente causada por medicação,
embora possa ser desenvolvida após infecção
herpética. Há diversas drogas com potencial para
causar eritema multiforme, sendo muitas vezes
inespecíficas, como a Clindamicina1.
A administração de Clindamicina pode levar a
distúrbio gastrointestinal, que se apresenta na forma
de diarréia ou colite pseudomembranosa
potencialmente fatal. A antibioticoterapia prolongada
permite um crescimento excessivo de leveduras e
fungos na boca, trato intestinal e vagina. Tais
superinfecções podem resultar em glossite,
estomatite e vaginite. A glossite e a estomatite
também podem constituir manifestações de uma
reação alérgica17.
A tetraciclina é um antibiótico causador de
várias reações adversas na boca. É capaz de formar
um quelato com o cálcio, impedindo a sua fixação
em dentes e ossos, interage com o cálcio e íons
bivalentes tais como alumínio e magnésio. Logo, a
administração destes sais é contra-indicada com a
tetraciclina. Ainda, deposita-se nos dentes e ossos
durante a atividade metabólica. A cor amarela –
brilhante da droga é refletida nos dentes irrompidos.
Com o tempo a tetraciclina oxida-se passando do
amarelo para o cinza ou castanho, com perda da
sua propriedade fluorescente. A pigmentação é
diretamente proporcional ao tempo. Quando são
administradas por período prolongado em adultos
são incorporadas à dentina fisiológica que
continuamente se forma20.
As minociclinas (derivadas semi-sintéticas da
tetraciclina) têm sido administradas para tratamento
da acne vulgar e seus efeitos adversos são bem
descritos na literatura. A pigmentação acomete vários
tecidos e fluidos como unha, tireóide, pele,
esclerótica, osso e dente. As pigmentações em
mucosas bucais devem-se em grande parte dos
casos, a uma pigmentação no osso adjacente à
mucosa que o recobre, o que a deixa com aspecto
pigmentar26. Ao contrário da tetraciclina, a minociclina
não se liga ao cálcio dentário. A pigmentação ocorre
pela quelação com o ferro e formação de
componentes insolúveis 20. Treister et al.26 relataram
dois casos de pigmentação mucosa verdadeira em
palato duro secundária à utilização de minociclina.
O metronidazol, importante droga
antiprotozoária, utilizada para tratamento da
periodontite, tem sido associado a efeitos colaterais
como: náusea, estomatite, língua saburrosa e gosto
metálico na boca17.
4 FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS
AUTACÓIDES
4.1 – Anti-histamínicos: Freqüentemente,
os anti-histamínicos são associados a efeitos
colaterais sobre SNC e efeitos antimuscarínicos,
incluindo boca seca. Estes efeitos ocorrem por
inibição dos receptores M3 presentes nas glândulas
salivares. Os principais fármacos anti-histamínicos
relacionados com secura de boca são: Astemizol,
Fexofenadina, Loratadina, Mizolastina e
Terfenadina15.
4.2 – Imunossupressores: Fármacos
imunossupressores, tais como os corticosteróides
sistêmicos e inalatórios (beclometazona), estão
comumente relacionados a infecções oportunistas
na boca. Isto se deve à ação supressora da atividade
inflamatória, impedindo a ação de células de defesa,
tais como, linfócitos T, macrófagos e enzimas
responsáveis pela lise de corpos estranhos. Dentre
as infecções oportunistas, destaca-se a candidose.
Ela
apresenta-se
sob
as
formas
pseudomembranosa aguda, atrófica aguda e atrófica
crônica. A apresentação clínica mais característica
consiste em numerosas placas brancas e
aveludadas, presentes em toda a mucosa bucal.
O manejo medicamentoso destas infecções
consiste na aplicação tópica de antifúngicos, tais como
o gel de miconazol (10 a 14 dias/ 4 vezes ao dia).
Os corticosteróides também exercem outros
efeitos colaterais, tais como Síndrome de Cushing
e retardo no processo de cicatrização e reparação
tecidual, permitindo a disseminação das infecções12.
5 FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE A
HEMOSTASIA
Pacientes
usuários
crônicos
de
anticoagulantes orais normalmente possuem valores
do tempo de pró-trombina duas vezes maiores que
os níveis basais.
A hemorragia intrabucal está associada a
pacientes usuários de fármacos que diminuem o
número de plaquetas, alteram a coagulação ou
interferem na integridade vascular.
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Os principais fármacos que alteram a
hemostasia são: Heparina, AAS, Warfarina. Outros
fármacos seriam: Quinina, sulfa, Alopurinol,
Barbitúricos, Cloranfenicol, Fenilbutazona21.
CONCLUSÃO
Os mecanismos pelos quais as drogas agem
podem produzir efeitos indesejados nos pacientes,
porém muitas vezes não é possível identificar qual
droga está causando determinada alteração, pois
nossos pacientes são polimedicados e estas
reações se fazem por meio da interação
farmacológica. Muitas vezes estas alterações são
inespecíficas e a variação individual deve ser
considerada. O cirurgião dentista deve estar atento
às várias reações adversas e efeitos colaterais que
podem comprometer os tecidos bucais para prevenilos ou mesmo tratá-los quando possível. Além dos
efeitos nos tecidos bucais, a administração de
medicamentos pode comprometer a saúde do
paciente - a xerostomia pode aumentar o índice de
cáries e a estomatite pode dificultar a higiene bucal
e a alimentação do paciente.
ABSTRACT
Many drugs have been associated with pathologic
or non-pathologic manifestations in the oral tissues.
Clinical features are heterogeneous and may be
aggravated when other drugs are taken together.
Adverse reactions are dependent on the type of
drug, drug dose and individual patient differences.
Oral manifestations of drug reactions may be
variable, including an erithema in the skin and
anaphylaxis. This article reviews the literature and
emphasizes some oral manifestations of drug
reactions.
UNITERMS: Oral manifestations; Drugs; Adverse
effects; Dentistry; Drug manifestation
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Endereço para correspondência:
Ana Maria Trindade Grégio
Rua: Prof Luiz César n 873 apto 202
Água Verde
Curitiba - PR
CEP 80.620-280.
E-mail: [email protected]
Recebido para publicação em 17/03/2005
Enviado para análise em 21/03/2005
Aprovado para publicação em 04/10/2005
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