Integração do Metabolismo
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Integração do Metabolismo Regulação da Gliconeogênese Cecília de Oliveira Cudischevitch Bloco D - Subsolo Sala 05 Calendário do Bloco IV 25/05 - 8:30h Gliconeogênese - Roteiro de discussão 1 (questões 1 a 12) 30/05 - 8:30h Mini-Teste (1,0 Ponto) 10:30h Módulo 1 - Constructore – Livre 31/05 - Módulo 1 - Constructore – Livre 01/06 - 8:30h Regulação da Gliconeogênese - Roteiro de discussão 1 (questões 13 e 14) 10:30h Mini-Teste Regulação da Gliconeogênese (1,0 Ponto) 06/06 - 8:30h Apresentações do Módulo 1 - (1,5 Ponto) 10:30h Via das pentoses - Roteiro de discussão 2 07/06 - 9:00h Dr. Roberto Bueno Paiva – Bioquímica e Clínica Médica 08/06 - 8:30h Mini-teste Via das Pentoses (1,0 Ponto) 10:30h - Módulo 2- Constructore – Livre 13/06 - 8:30h - Insulina - Roteiro de discussão 3 10:30h - Mini-Teste Insulina e Diabetes (1,0 Ponto) 14/06 - Módulo 2- Constructore – “Livre” 15/06 - 8:30h Apresentações do Módulo 2 - (1,5 Ponto) 10:30h - Módulo 3 - Estudo dirigido - Diabetes e Inflamação – (1,0 Ponto) 20/06 - 8:30h Glicocorticóides - Roteiro de discussão 4 10:30h Mini-Teste (1,0 ponto) 21/06 - 8:30h Outros Hormônios (Leptina, grelina, neuropeptídeo Y, triiodotironina) 10:30h Estudo Dirigido (1,0 ponto) Cálculo da Média do Bloco IV Total de pontos das apresentações/Mini-testes/Estudos Dirigido (TPAC): 10,0 Pontos De onde vêm os precursores para a síntese de glicose? NEURÔNIO HEMÁCIA CO2 glicose glicose lactato TAG glicerol glicerol + lactato ácidos graxos glicose ADIPÓCITO F1,6BP F6P glicerol-P glicose G6P F1,6BPase G6Pase lactato ácido graxo DHAP ácido graxo G3P piruvato G3PDH acil-CoA 1,3BPG proteínas PEP piruvato acetil-CoA PEPCK oxaloacetato MDH malato PEP aas PIRUVATO CARBOXILASE PEPCK oxaloacetato aminoácidos aas propionil-CoA MDH malato α-cetoglutarato fumarato succinato HEPATÓCITO succinil-CoA CÉLULA MUSCULAR 10) Em 1980, Van Schaftingen e colaboradores descobriram uma substância capaz de modificar a atividade da fosfofrutoquinase isolada de fígado, como mostra a figura abaixo: Essa substância é formada no fígado podendo atingir 20 µM em ratos bem alimentados e destruída após tratamento com glucagon. Observou-se que esta mesma substância era capaz de inibir a frutose 1,6 bisfosfatase com um Ki = 0.5 µM, que uma concentração próxima daquela necessária para a metade da ativação máxima da fosfofrutoquinase. Analise estes dados e procure integrá-los a um esquema metabólico mais geral. FRUTOSE 2,6-BIFOSFATO 11) Estes mesmos autores descobriram em 1981 uma enzima capaz de sintetizar frutose - 2,6 BP a partir de frutose-6P as custas de ATP a semelhanca do que ocorria com a fosfofrutoquinase anteriormente conhecida. Para evitar confusão foram denominadas de fosfofrutoquinase-1 (PFK-1), a clássica, e fosfofrutoquinase-2 (PFK-2) a que sintetiza frutose 2,6-bisfosfato. Além disso, o mesmo grupo de trabalho em 1982 purificou de fígado de rato, uma enzima capaz de transformar frutose 2,6-bisfosfato em frutose-6P. Observaram ainda que uma fosforilação desta enzima pela proteína quinase AMPc dependente (PKA) provocava um grande aumento em sua atividade. A PFK-2 também é substrato para PKA, sendo o resultado da fosforilação um acentuado decréscimo de sua atividade. Por muitos anos tentou-se isolar as duas enzimas, mas finalmente se descobriu que se tratava de uma única cadeia polipeptídica capaz de catalisar uma ou outra reação dependendo do seu estado de fosforilação. Com estes novos dados, procure analisar o quadro metabólico quando a gliconeogênese encontra-se ativada ou inibida levando em consideração todas as informações fornecidas. PFK 1 F6P + ATP F1,6BP + ADP F1,6BPase F1,6P F6P + Pi PFK 2 F6P + ATP F2,6BP + ADP F2,6BPase F2,6P F6P + Pi Hepatócito: ↓ [Glicose] ↑ Glucagon P P ↑ cAMP ↑ PKA – PFK-2 + FBPase-2 Frutose 6P ↑ X Frutose 2,6BP ↓ – PFK-1 + FBPase-1 ↓Glicólise ↑ Gliconeogênese 12) A adrenalina age no músculo e no fígado através de sua ligação a receptores adrenérgicos o que resulta na ativação da proteína quinase A (PKA). Nos dois tecidos a PKA catalisa a fosforilação da PFK-2. Entretanto os efeitos sobre a glicólise em cada um dos tecidos são opostos: no fígado esta via é inibida enquanto no músculo esta via é ativada. Tente sugerir uma explicação para estes achados. ↑ Glucagon ou Adrenalina Hepatócito: P P ↑ cAMP ↑ PKA – PFK-2 + FBPase-2 Frutose 6P ↑ X Frutose 2,6BP ↓ – PFK-1 + FBPase-1 ↓Glicólise Músculo: ↑ Adrenalina P P ↑ cAMP ↑ Gliconeogênese ↑ PKA Frutose 6P ↓ + PFK-2 – FBPase-2 Frutose 2,6BP ↑ + PFK-1 – FBPase-1 ↑ Glicólise 13) Complete agora seu esquema metabólico, sabendo que a atividade da enzima piruvato quinase (PK) é modificada pela presença de frutose 1,6 bisfosfato e pela fosforilação promovida pela PKA. Atribua a estes modificadores uma função (ativação ou inibição) sobre esta enzima tal qual o permita construir um quadro metabólico coerente quando somado as informações anteriormente fornecidas. Fígado Músculo FBPase-2 PFK-2 Igual ao Fígado sinal / estímulo E Re c AC Gs Gs GTP α GDP α ATP PKA cAMP GTP AMP - + P PFK2 / F2,6Pase Gliconeogênese Fosforilação de proteínas piruvato quinase - P - glicogênio sintase + glicogênio fosforilase P Degradação de Glicogênio P P lipase P + acetil-CoA carboxilase Lipólise
