23) Fármacos antifúngicos

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23) Fármacos antifúngicos
As infecções por fungos são denominadas micoses e,
de modo geral podem ser divididas em infecções superficiais
(que afetam a pele, as unhas, o couro cabeludo ou as
mucosas) e infecções sistêmicas (que afetam os tecidos e
órgãos mais profundos). Muitos dos fungos passíveis de
causar micoses vivem em associação com o homem como
comensais e estão presentes no meio-ambiente.
Anfotericina
A anfotericina é um antibiótico macrolídeo de estrutura
complexa, caracterizado por um anel de átomos de carbono
com múltiplos membros. A anfotericina B persiste como o
agente mais eficaz para infecções fúngicas sistêmicas.
Mecanismo de ação:
A anfotericina liga-se às membranas celulares e
interfere na permeabilidade e nas funções de transporte.
Forma um poro na membrana, criando com a parte central
hidrofílica da molécula um canal iônico transmembrana.
Uma das conseqüências disso é a perda de íons potássio
intracelulares. A anfotericina exerce uma ação seletiva,
ligando-se avidamente às membrans de fungos e de alguns
protozoários e com menor avidez às células de mamíferos,
não havendo nenhuma ligação às bactérias. A especificidade
relativa por fungos pode ser devida à maior avidez da droga
pelo ergosterol (o esterol da membrana dos fungos) do que
pelo colesterol, que é o principal esterol encontrado na
membrana plasmática de células animais. A anfotericina
mostra-se ativa contra a maioria dos fungos e leveduras.
As infecções fúngicas superficiais podem ser
classificadas em dermatomicoses e candidíase. As
dermatomicoses são infecções da pele, dos cabelos e das
unhas causadas por dermatófitos. As mais comuns são
produzidas por microrganismos do gênero Tinea,
responsáveis por vários tipos de tinha. Tinea capitis afeta o
couro cabeludo, Tinea cruris, virilha, Tinea pedis, o pé e
Tinea corporis, o corpo. Na candidíase superficial, o
microrganismo leveduriforme infecta as mucosas da boca
(afta) ou da vagina ou pele.
As micoses profundas podem envolver orgãos internos
ou acometer todo organismo do hospedeiro, produzindo
variado quadro anatomo-patológico. Os fungos dimórficos
estão muito frequentemente associados a esta condição.
A maioria dos fármacos antifúngicos convencionais
atua sobre a membrana plasmática do fungo, interferindo,
em grande parte das vezes, no metabolismo do ergosterol.
Quando administrada por via oral, a anfotericina é
pouco absorvida, razão pela qual só é administrada por esta
via para infecções fúngicas do trato gastrintestinal. Nas
infecções sistêmicas, é complexada com desoxicolato de
sódio e administrada na forma de suspenção por injeção
intravenosa lenta.
Fig. 01 – Alvos celulares dos agentes antifúnigicos:
Os efeitos adversos associados à anfotericina B podem
ser divididos em três grupos: reações sistêmicas imediatas
(tempestade de citocinas), efeitos renais (toxicidade renal) e
efeitos hematológicos (anemia secundária à diminuição da
produção de eritropoetina pelos rins).
A toxidade renal constitui o efeito indesejável mais
comum e mais gave da anfotericina. Observa-se um certo
grau de redução da função renal em mais de 80% dos
pacientes aos quais se administra o fármaco. Outros efeitos
indesejáveis incluem comprometimento da função hepática,
trombocitopenia e reações anafiláticas.
Nistatina
A nistatina é um antibiótico macrolídeo poliênico de
estrutura semelhante à da anfotericina e com o mesmo
mecanismo de ação. Praticamente não ocorre nenhuma
absorção pelas mucosas do corpo ou a partir da pele, e seu
uso limita-se a infecções fúngicas da pele e do trato
gastrintestinal.
Flucitosina
A flucitosina é um agente antifúngico sintético que,
quando administrada por via oral, mostra-se ativa contra
uma gama limitada de infecções fúngicas sistêmicas, sendo
principalmente eficaz naquelas causadas por leveduras.
Quando administrada isoladamente, é comum o
desenvolvimento de resistência à droga durante o
tratamento, razão pela qual costuma ser associada com
anfotericina para infecções graves, como a meningite
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criptocócica. Isto se dá devido ao fato de ocorrer mutações
na citosina permease ou citosina desaminase do fungo.
da varfarina e reduzir potencialmente a eficácia dos
contraceptivos orais com baixo teor de strogênio. A
griseofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto que
foram relatadas anormalidades fetais.
O fármaco é captado seletivamente pelas células
fúngicas através de permeases específicas de citosina, que
são apenas expressas nas membranas dos fungos.
Azóis
Mecanismo de ação:
Os azóis constituem um grupo de agentes fungistáticos
sintéticos, com amplo espectro de atividade. Os principais
fármacos disponíveis incluem fluconazol, itraconazol,
cetoconazol, miconazol e econazol.
A flucitosina é convertida no antimetabólito 5fluorouracil nas céluas dos fungos, mas não em células
humanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto a
síntese de DNA. Em geral, a flucitosina é administrada por
infusão intravenosa, mas também pode ser usada por via
oral.
Mecanismo de ação:
Os azóis inibem as enzimas P450 fúngicas (por exemplo,
a esterol desmetilase) responsáveis pela síntese do
ergosterol, o principal esterol encontrado na membrana das
células fúngicas. A conseqüente depleção de ergosterol
altera a fluidez da membrana, interferindo na ação das
enzimas associadas à membrana. O efeito global consiste em
inibição da replicação. Outra conseqüência é a inibição da
transformação das células da levedura cândida em hifas, a
forma invasida e patogênica do parasita (dimorfismo).
Fig. 02 – Ação da flucitosina nos fungos:
a) Cetoconazol:
O cetoconazol foi o primeiro azol a ser administrado
por via oral no tratamento das infecções fúngicas sistêmicas.
Mostra-se eficaz contra vários tipos diferentes de fungos
todavia, é tóxico. Ele é bem absorvido pelo trato
gastrintestinal. O principal risco do cetoconazol é a
hepatotoxidade, que é rara, mas que pode se tornar fatal. A
rifanpicina, os antagonistas dos receptores H2 e os
antiácidos diminuem a absorção do cetoconazol e, por
conseguinte, reduzem sua concentração plasmática.
b) Fluconazol:
O fluconazol pode ser administrado por via oral ou por
via intravenosa. Atinge altas concentrações no líquido
cefalorraquidiano e líquidos oculares, podendo tornar-se o
fármaco de primeira escolha na maioria dos tipos de
meningite fúngica. São também alcançadas concentrações
fungicidas no tecido vaginal, saliva, pele e unhas.
A vantagem farmacocinética dese agente reside no seu
grande volume de distribuição, com excelente penetração no
SNC, olhos e trato urinário. Os efeitos adversos depende da
dose e consistem em supressão da medula óssea, que resulta
em leucopenia e trombocitopenia, em náusea, vômitos,
diarréia e disfunção hepática.
Apesar do seu alto custo, o fluconazol é, hoje em dia, o
agente antifúngico mais amplamente utilizado.
Os efeitos indesejáveis, que geralmente são leves,
incluem náusea, cefaléia e dor abdominal.
Griseofulvina
c) Itraconazol:
A griseofulvina é derivada do Penicilinum
griseofulvum e inibe a mitose dos fungos através de sua
ligação à tubulina e a uma proteína associada aos
microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso
mitótico. Foi também relatado que p fármaco inibe a síntese
de RNA e de DNA pelo funfo. A griseofulvina acumula-se
nas células precursoras de queratina e liga-se firmemente à
queratina nas células diferenciadas. A associação prolongada
da griseofulvina com a queratina permite o novo
crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres de
infecção por dermatófitos.
O itraconazol é administrado por via oral e, após
absorção, sofre extenso metabolismo hepático. Não penetra
no líquido cefalorraquidiano. Os efeitos indesejáveis
consistem em distúrbios gastrintstinais, cefaléia e tonteiras.
Os efeitos indesejáveis raros consistem em hepatite,
hipocalemia e impotência.
d) Miconazol:
O miconazol é administrado por via oral para o
tratamento das infecções do trato gastrintestinal. Atinge
concentrações terapêuticas no osso, nas articulações e no
tecido pulmonar, mas não no SNC. Mais comunmente, este
fármaco é utilizado para uso tópico contra fungos
patogênicos e oportunistas.
O fármaco não é efetivo contra leveduras e contra
fungos dimóricos. Como a griseofulvina induz as enzims
hepáticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo
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Os efeitos indesejáveis são relativamente raros, e os
mais comuns consistem em distúrbios gastrintestinais,
embora se tenha relatado a ocorrência de prurido, discrasias
sanguíneas e hiponatremia. Devido a possibilidade de
interações adversas, deve-se evitar a administração
concomitante de antagonistas dos receptores H1, terfenadina
e astemizol.
Tratamento farmacológico das micoses superficiais:
O tratamento da maioria das micoses muco-cutâneas
superficiais pode ser feito com medicações tópicas. Apenas
em algumas situações são necessários fármacos sistêmicos.
Antifúngicos tópicos:
e) Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol:
- agentes imidazólicos (butoconazol, clotrimazol,
cetaconazol, econazol, isoconazol, miconazol, oxiconazol e
tioconazol).
Esses fármacos são angentes antifúngicos azóis
utilizados apenas para aplicação tópica. O clotrimazol
interfere no transporte de aminoácidos para o interior do
microrgnismo através de uma ação sobre a membrana
celular. Mostra-se ativo contra uma ampla variedade de
fungos, incluindo microrganismo do gênero Cândida.
-terconazol, nistatina, ciclopirox, haloprogina, tolnaftato,
iodo e terbinafina.
Os antifúngicos imidazólicos, equivalentes entre si, são
os fármacos de primeira escolha para o tratamento tópico da
maioria das micoses cutâneas. Esses compostos são
virtualmente ativos contra todos os fungos causadores de
infecções superficiais da pele e mucosas. São muito eficazes,
pouco tóxicos, com baixos níveis de resistência e pouco
custo financeiro.
Terbinafina
A terbinafina é um composto fungicida ceratinofílico
altamente lipofílico, que exibe atividade contra uma ampla
variedade de patógenos cutâneos.
Mecanismo de ação:
Nas infecções de pele, os agentes imidazólicos devem
ser aplicados uma (oxiconazol) ou duas vezes ao dia (todos
os demais fármacos dessa classe), por 2 a 3 semanas. Em
pele espessa, aplicar 3 a 4 vezes ao dia, por 21 dias ou mais.
Atua ao inibir seletivamente a enzima esqualeno
epoxidase, que está envolvida na síntese do ergosterol a
partir do esqualeno na parede celular dos fungos. O acúmulo
de esqualeno no interior da célula é tóxico para o fungo.
Nas infecções de couro cabeludo e unhas, imidazólicos
tópicos podem ser utilizados como adjuvantes, mas é
necessário tratamento sistêmico com griseofulvina ou com
os próprios imidazólicos.
A terbinafina é utilizada no tratamento de infecções
fúngicas das unhas. Quando administrada por via oral, é
rapidamente absorvida e captada pela pele, unhas e tecido
adiposo. Quando administrda topicamente, penetra na pele e
nas mucosas. Ocorrem efeitos indesejáveis em 10% dos
indivíduos, que costumam ser leves e autolimitados. Incluem
distúrbios gastrintestinais, exantema, prurido, cefaléia e
tonteira.
A candidíase vaginal responde bem a uma aplicação
diária de clotrimazol por 7 dias, ou de econazol, por 3 a 5
dias.
A candidíase oral pode ser tratda com gel oral de
miconazol, em 4 aplicações diárias, por 10 a 14 dias ou
mais.
Echinocandinas:
As enchinocandinas constituem a classe mais nova de
agentes antifúngicos. Trata-se de grandes peptídeos cíclicos
ligados a um ácido graxo de cadeia longa. A caspofungina, a
micafungina e a anidulafungina são os fármacos aprovados
nessa categoria de antifúngicos. A caspofungina é apenas
disponível numa forma intravenosa.
A terbinafina está disponível para uso tópico ou oral,
sendo eficaz no tratamento de micoses superficiais da pele e
das unhas, porém possui baixa atividade contra infecções
causadas pela cândida albicans.
Mecanismo de ação:
O ciclopirox e a haloprogina são eficazes no tratamento
de dermatofitoses e ptiriase versicolor, além de atingirem
também a cândida.
A caspofungina atua na parede celular do fungo ao
inibir a síntese de beta-glucano. Essa inibição resulta em
ruptura da parede celular e morte do fungo. A caspofingina é
extremamente bem tolerada e a ocorrência de efeitos
colaterais gastrintestinais mínimos e rubor têm sido
relatados infrequentemente.
A nistatina é utilizada somente no tratamento de
infecções cutâneas e mucosas superficiais por cândida.
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Atualmente, a caspofungina só é aprovada para terapia
de recuperação em pacientes com aspergilose invasiva que
não respondem à anfotericina B.
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