Rosuvastatina - Unimed do Brasil

Parecer do
Grupo Técnico de
Auditoria em Saúde
1 6 /0 6
Tema: Rosuvastatina
I – Data:28/03/06
II – Grupo de Estudo:
Dr. Lucas Barbosa da Silva
Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho
Dra. Célia Maria da Silva
Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim
III – Tema: Rosuvastatina
IV – Especialidade: Medicina Interna - Endocrinologia - Cardiologia
V – Questão Clínica / Mérito:
- A rosuvastatina apresenta algum benefício adicional quando comparada com
outras estatinas, no tratamento das dislipidemias?
VI – Enfoque:
Tratamento
VII – Introdução:
A doença coronariana aguda (DAC) representa a principal causa de
morbimortalidade em países industrializados. Muitos estudos epidemiológicos
têm estabelecido uma relação entre níveis elevados do colesterol total,
especialmente a fração LDL (“low-density lipoprotein”) e o desenvolvimento da
doença coronariana aguda.
As estatinas inibem competitivamente a hidroximetilglutaril coenzima A (HMGCo A) redutase, enzima responsável pela etapa final na biosíntese do
colesterol. Essas drogas são muito efetivas na diminuição nos níveis séricos do
LDL-colesterol e triglicérides e aumento dos níveis séricos da fração HDL
(“high-density lipoprotein”) do colesterol. Atuam aumentando a atividade do
receptor LDL e reduzindo a entrada do LDL na circulação. Quando utilizadas na
prevenção primária e secundária da doença cardiovascular, reduzem em 25 a
60% a DAC em até 30% no risco de morte. Reduzem também a incidência de
angina pectoris, doença cerebrovascular e a necessidade de angioplastia ou
cirurgia de revascularização miocárdica(1,2).
Rosuvastatina
Rosuvastatina (Crestor®, AstraZeneca) é uma nova estatina sintética que exibe
uma série de características farmacológicas altamente desejáveis. Por ser mais
hidrofílica que as outras estatinas (excetuando a pravastatina), ela exibe baixa
difusão passiva para as células não-hepáticas e avidez pelas células hepáticas
via transporte seletivo. Além disso, a relativa hidrossolubilidade dessa droga
confere menor necessidade de metabolismo pela enzima P450. Seu maior
número de sítios ligantes à enzima HMG-CoA redutase distingue essa estatina
como o mais potente inibidor dessa enzima já desenvolvido(3). O quadro 1
resume as propriedades farmacológicas das estatinas.
Tabela 1- Propriedades farmacológicas das estatinas
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* Dose (mg) necessária para inibição de 50% da HMG-CoA redutase, NR=não relatado
VIII – Metodologia:
1. Bases de dados pesquisadas: Bireme (Lilacs, Medline e Biblioteca
Cochrane), PubMed, MD Consult,OVID.
2. Descritores (DeSC) utilizados: Statins, Rosuvastatin
3. Desenhos dos estudos procurados: Meta-análise. Revisão
Sistemática. Ensaio clínico controlado e randomizado. Estudo
experimental.
4. População incluída: pacientes com dislipidemia submetidos a
tratamento com Rosuvastatina.
5. Período da pesquisa: 1995 a 2006
6. Resultados: 5 ensaios clínicos randomizados, 3 artigos de revisão,
1 meta-análise
IX – Revisão Bibliográfica:
Estudos comparativos entre a Rosuvastatina e outras estatinas
Os ensaios clínicos randomizados e multicêntricos com a Rosuvastatina
incluem um grande número de pacientes (12.569) com diversas características
(com doença renal= 53%, hipertensão= 52%, doença cardiovascular= 36%,
diabetes= 17%), sem limite superior de idade (31% com
65 anos, 7% com
75 anos). Com a dosagem aprovada pelo FDA (5-40 mg diárias), a
Rosuvastatina reduz o LDL-colesterol em 34-65% [43%(5 mg), 51%(10 mg),
57%(20 mg) e 63% (40 mg)]. Além disso, os estudos demonstram um aumento
de 10-14% nos níveis de HDL-colesterol e de 10-35% de redução nos
triglicérides(3).
)
- Comparação da eficácia e segurança da Rosuvastatina versus
Atorvastatina, Sinvastatina, e Pravastatina através das doses (STELLAR
Trial)(4).
O estudo STELLAR (The Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared
Across Doses to Rosuvastatin) foi o maior estudo que comparou diretamente a
rosuvastatina com a atorvastatina, sinvastatina e pravastatina. O principal
objetivo desse estudo multicêntrico, randomizado, que incluiu 2431 pacientes
com hipercolesterolemia, foi avaliar a redução dos níveis de LDL-colesterol
após 6 semanas de tratamento. Os objetivos secundários foram comparar a
Rosuvastatina com as outras estatinas quanto às outras alterações lipídicas e à
aquisição das metas do National Cholesterol Education Program Adult
Treatment Panel III e do Joint European Task Force LDL cholesterol. A
Rosuvastatina reduziu o LDL-colesterol 8% mais que a Atorvastatina, 12-18%
mais que a Sinvastatina e 26% mais que a Pravastatina (p<0,001 para todos).
Em relação ao HDL-colesterol, o aumento com a Rosuvastatina foi de 7,79,9%, comparado com um aumento de 5,2-6,8% com a Sinvastatina e 3,2-5,6%
com a Pravastatina (p<0,001). As metas do National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel III foram alcançadas em 82 a 89% dos
pacientes tratados com Rosuvastatina 10-40 mg e em 69 a 85% dos pacientes
tratados com Atorvastatina 10-80 mg; as metas do Joint European Task Force
LDL cholesterol foram alcançadas em 79 a 92% no grupo da Rosuvastatina
comparado com 52 a 81% no grupo da Atorvastatina. A tolerabilidade foi similar
entre os diversos tratamentos.
-
Efeitos
da
Pravastatina
Rosuvastatina
na
apolipoproteínas,
versus
lipoproteína
e
relações
Atorvastatina,
Colesterol
lipídicas
de
Sinvastatina,
não-alta
em
e
densidade,
pacientes
com
Hipercolesterolemia: resultados adicionais do STELLAR Trial (5).
O objetivo deste estudo foi examinar prospectivamente os efeitos da
Rosuvastatina, Atorvastatina, Sinvastatina, e Pravastatina nas diversas
dosagens no não-HDL-C, apo B, apo A-I, e na relação colesterol total:HDL-C,
#
LDL-C:HDL-C, não-HDL-C:HDL-C e apo B:apo A-I em pacientes com
hipercolesterolemia (LDL-C
160 mg/dl e <250 mg/dl e triglicérides < 400
mg/dl). Foram incluídos 2268 pacientes, 51% mulheres, com média de idade de
57 anos e 19% com história documentada de doença aterosclerótica. Após 6
semanas , a Rosuvastatina reduziu significativamente o não-HDL-C, Apo B e
todas as relações entre lipídeos a apolipoproteínas avaliadas, comparado com
doses miligrama-equivalente de Atorvastatina e doses superiores ou miligramaequivalentes de Sinvastatina e Pravastatina (p<0,002). A Rosuvastatina reduziu
o não-HDL-C de 42 a 50,9% comparado com 34,4 a 48,1% com a
Atorvastatina, 26 a 41,8% com a Sinvastatina e 18,6 a 27,4% com a
Pravastatina. A Rosuvastatina reduziu a apo B de 36,7 a 45,3% comparada
com 29,4 a 42,9% com a Atorvastatina, 22,2 a 34,7% com a Sinvastatina, e
14,7 a 23% com a Pravastatina. O maior aumento na apo A-I (8,8%) foi
observado com a Rosuvastatina 20 mg, e esse aumento foi significativamente
maior que com a Atorvastatina 40 mg e 80 mg (p<0,002). Esse estudo concluiu
que a Rosuvastatina 10 a 40 mg foi mais eficaz em reduzir o perfil lipídico de
pacientes com hipercolesterolemia do que doses miligrama-equivalentes de
Atorvastatina e doses superiores de Sinvastatina e Pravastatina.
- Comparação aberta, randomizada, multicêntrica, por 12 semanas dos
efeitos da Rosuvastatina 10 mg/d e Atorvastatina 10 mg/d em adultos de
alto-risco: o Estudo Discovery (6).
Este estudo comparou a eficácia da Rosuvastatina e Atorvastatina em alcançar
os níveis de LDL-C, Colesterol total (TC) e outros lipídeos recomendados pelo
1998 e 2003 Second Joint Task Force (JTF) of European and others Societies
on Coronary Prevention (1998: LDL-C<116 mg/dl, TC <193 mg/dl; 2003: LDLC< 97 mg/dl, TC<174 mg/dl)
e comparou a tolerabilidade dessas duas
estatinas. Foram incluídos 1024 pacientes com alto-risco para doença
coronariana e com hipercolesterolemia primária de 210 centros na Finlândia,
Irlanda e Groenlândia. A Rosuvastatina esteve associada a uma redução
significativamente maior do LDL-C e aumento significativamente maior do HDL-
&
C em comparação a Atorvastatina (P<0,05). Uma proporção maior de
pacientes atingiu os níveis de LDL-C recomendados pela 1998 JTF com a
Rosuvastatina (83,4% vs 68,3%; p<0,001) e de TC (76,4% vs 59,5%; p<0,001).
O mesmo ocorreu com os níveis de LDL-C e TC recomendados pela 2003 JTF
(p<0,001). Ambas as drogas foram bem toleradas, com menos de 3,0 % de
efeitos adversos sérios com cada droga e sem diferenças clinicamente
significativas entre as duas estatinas. O estudo concluiu que a Rosuvastatina
10 mg/d por 12 semanas apresentou uma melhora no perfil lipidêmico
estatisticamente maior que a Atorvastatina 10 mg/d, alcançando em maior
proporção os níveis lipidêmicos recomendados pela 1998 e 2003 JTF.
- Relação LDL-C/HDL-C em indivíduos com doença cardiovascular e baixo
HDL-C: resultados do estudo RADAR (Rosuvastatina e Atorvastatina em
diferentes Dosagens e transporte Reverso do colesterol) (7).
Este estudo comparou os efeitos da Rosuvastatina e Atorvastatina na relação
LDL-C/HDL-C em pacientes com doença cardiovascular e baixo HDL-C. Os
pacientes (idade de 40 a 80 anos) foram randomizados para receber
Rosuvastatina 10 mg (n=230) ou Atorvastatina 10 mg (n=231) por 6 semanas.
Após 6 semanas as doses foram aumentadas para Rosuvastatina 20mg e
Atorvastatina 40 mg e após 12 semanas para Rosuvastatina 40 mg e
Atorvastatina 80 mg. O perfil lipidêmico foi medido antes do tratamento e com
6, 12 e 18 semanas. Após 6 semanas de tratamento, ocorreu uma mudança
percentual média na relação LDL-C/HDL-C em relação aos valores basais de 47,0% com a Rosuvastatina e - 41,9% com a Atorvastatina (p<0,05). Após 12 e
18 semanas, essa alteração foi de -53,0% e -57,3%, respectivamente, para a
Rosuvastatina e - 47,9% e -49,6%, respectivamente, para a Atorvastatina
(p<0,01). A Rosuvastatina também reduziu o LDL-C, colesterol total e nãoHDL-C significativamente mais que a Atorvastatina nas três ocasiões medidas,
além de melhorar significativamente a relação colesterol total/HDL-C e
apolipoproteína B/A-I. Esse estudo concluiu que a Rosuvastatina 10, 20 e 40
mg é significativamente mais efetiva que a Atorvastatina 20, 40 e 80 mg,
%
respectivamente, em melhorar a relação LDL-C/HDL-C em pacientes com
doença cardiovascular e baixo HDL-C.
- O estudo Discovery Penta: uma comparação direta da estatina nos
valores de LDL-C - uma avaliação da terapia com Rosuvastatina
comparada com a Atorvastatina (8).
Este estudo aberto, multicêntrico, multinacional, randomizado, comparou a
eficácia da Rosuvastatina 10 mg e Atorvastatina 10 mg em alcançar os níveis
de LDL-C recomendados pelo National Cholesterol Education Program Adult
Treatment Panel III (NCEP ATP III) e European LDL-C goals em pacientes com
hipercolesterolemia primária do Brasil, Colômbia, México, Portugal, e
Venezuela. Um total de 1124 pacientes foram incluídos no estudo; após 12
semanas de tratamento, uma porcentagem maior de pacientes do grupo da
Rosuvastatina atingiu as metas lipídicas do NCEP ATP III (71,2% vs 61,4%, p<
0,001), 1998 European LDL-C goals (73,5% vs 59,2%, p<0,001) e 2003
European LDL-C goals (58,9% vs 44,6%, p<0,001). O tratamento com a
Rosuvastatina esteve associado a uma redução estatisticamente significativa
no colesterol total e LDL-C e aumento significativo no HDL-C. Os dois grupos
tiveram incidência similar de efeitos adversos. Esse estudo confirmou os efeitos
comparativos da Rosuvastatina e Atorvastatina em pacientes latino-americanos
e portugueses.
Efeitos adversos
Uma meta-análise dos efeitos adversos das estatinas incluiu 71.108 pacientes
de 18 ensaios clínicos randomizados e revelou um aumento do risco de efeitos
adversos de 39% (OR= 1,4, IC95%=1,09-1,80) em comparação com placebo.
O uso das estatinas esteve associado a uma redução de 26% no risco de
evento clínico cardiovascular (OR= 0,74, IC95%=0,69-0,80). Para cada 1000
pacientes tratados com estatinas, 37 eventos cardiovasculares serão
prevenidos e 5 efeitos adversos serão observados. Atorvastatina esteve
associada com o maior risco de efeitos adversos e fluvastatina com o menor
risco.
Os efeitos adversos mais comuns associados à Rosuvastatina, em estudos
controlados com placebo, foram faringite (9%), dor de cabeça (5,5%), diarréia
(3,4%), dispepsia 93,4%), náusea (3,4%) e mialgia (2,8%). Essas taxas são
similares às das outras estatinas comercializadas. A hepatotoxicidade
(representada por um aumento de três vezes nas transaminases hepáticas
acima do limite superior de normalidade) ocorre em 0,1 a 0,4% e a miopatia
(aumento de 10 vezes na creatinoquinase acima do limite superior de
normalidade associado a dor e fraqueza muscular) ocorre em 0,1-0,2% dos
pacientes. Nenhum caso de rabdomiólise (miopatia com comprometimento
renal) foi relatado(9).
ATUALIZAÇÃO DA BULA DO PRODUTO CRESTOR® (ROSUVASTATINA)
(10)
Produto: Crestor® (rosuvastatina).
Fabricante: Astra-Zeneca Pharmaceuticals.
Problema: notificações voluntárias pós-comercialização do produto relataram
aumento do risco de graves toxicidades musculares (miopatia) associado ao
uso do Crestor®, especialmente com a dose mais alta aprovada de 40mg.
Crestor®, membro da classe de medicamentos redutores de colesterol,
geralmente referida como "statinas", foi aprovado nos Estados Unidos, em
agosto de 2003, com base na revisão de extensos dados clínicos, que
envolveram, aproximadamente, 12.000 pacientes.
Medida reguladora: a Astra-Zeneca Pharmaceuticals realizou revisão da bula
do produto, sendo essa medida aplicada aos 22 estados-membros da União
Européia. As alterações na bula européia englobam todos esses fatores de
risco e várias recomendações para a minimização do risco de miopatia, sendo
esses riscos e recomendações já inclusos na bula aprovada pelo FDA nos
Estados Unidos. O FDA recomenda aos médicos que leiam cuidadosamente a
bula do produto Crestor®, seguindo as doses recomendadas.
+
Fonte: FDA Medwatch; Important safety information, 9/6/2004.
CATEGORIA: ATUALIZAÇÃO DE BULA.
ATUALIZAÇÃO DA BULA DO PRODUTO CRESTOR® (ROSUVASTATINA
CALICUM)
Produto: Crestor® (rosuvastatina calicum)
Fabricante: Astra - Zeneca
Problema: resultados de um estudo farmacocinético realizado com asiáticos
nos Estados Unidos destacam uma importante informação para o uso seguro
do Crestor® a fim de reduzir o risco de séria toxicidade muscular,
especialmente ao nível da maior dose permitida, de 40mg.
Medida Reguladora: o FDA emitiu uma recomendação de saúde pública
descrevendo revisões das seções de ADVERTÊNCIAS, POSOLOGIA,
FARMACOLOGIA CLÍNICA e PRECAUÇÕES da bula do produto. Neste
momento, o FDA também faz indicações quanto ao perfil de segurança renal e
muscular baseada em extensivas revisões das informações disponíveis.
Fonte: FDA Medwatch; Important safety information, 02/03/2005.
CATEGORIA: ATUALIZAÇÃO DA BULA. (11)
Em março de 2005, o FDA publica alerta sobre a incidência de rabdomiólise em
pacientes em uso de Rosuvastatina, evidenciada principalmente com o uso da
dose de 40 mg em pacientes asiáticos. A insuficiência renal também foi
observada em pacientes tratados com o medicamento, sem que fosse possível
estabelecer a dose em que tal evento adverso pode ocorrer, recomendando
estudos mais detalhados sobre o tema. Recomenda ainda que a terapia com a
Rosuvastatina seja iniciada com dose diária de 5 mg em pacientes
asiáticos.(12)
X- Análise de Impacto Financeiro:
Valores de Estatinas
Princípio Ativo
Nome Comercial/ Genérico
Rosuvastatina
Crestor
Citalor
Atorvastatina
Lipitor
Sinvastatina Genérico - E.M.S
Sinvastatina
Sinvastatina Genérico - Brainfarma
Pravastatina
Pravastatina Genérico - Arrow
Lovastatina Genérico - Brainfarma
Lovastatina
Lovastatina Genérico - Ranbaxy
Fluvastatina
Lescol
Dosagem
10mg
20mg
10mg
20mg
40mg
80mg
10mg
20mg
40mg
80mg
5mg
10mg
5mg
10mg
20mg
40mg
80mg
10mg
20mg
40mg
10mg
20mg
40mg
10mg
20mg
40mg
20mg
40mg
80mg
Preço
2,57
4,51
2,72
4,76
4,90
4,90
2,72
4,76
4,90
4,90
0,78
1,22
0,74
1,14
1,58
1,70
1,70
0,73
1,06
2,13
0,70
1,15
1,88
0,75
1,19
1,90
1,65
2,03
2,57
XI – Considerações finais:
Todos os grandes estudos apresentam, no mínimo um conflito de interesses,
uma vez que são todos financiados pela indústria. O estudo de Jukema,
2005(7) apresenta inúmeras alterações de dose durante o período avaliado
dificultando a compreensão dos resultados.
Em 09/06/2004, a Anvisa publicou um Alerta de Farmacovigilância, exigindo a
complementação da bula da Rosuvastatina comercializada no Brasil Crestor®, após constatação, pós-comercialização, do aumento do risco de
graves toxicidades musculares (miopatia) associado ao uso do medicamento,
especialmente com a dose mais alta aprovada de 40mg. Essa dosagem de 40
mg foi utilizada em estudos sem referência a efeitos colaterais. Outro alerta da
Anvisa de março/2005, fala da possibilidade de rabdomiólise e insuficiência
renal em pacientes (especialmente asiáticos) com o uso de Rosuvastatina. O
FDA em março/2005 recomenda mais trabalhos para verificação da segurança
da droga.
Há, portanto, controvérsias com referência à segurança da droga. Os trabalhos
também apontam para efeitos laboratoriais benéficos na queda dos níveis de
colesterol, sem avaliar a repercussão clínica desse benefício a longo prazo. Os
desfechos analisados foram exclusivamente laboratoriais.
XI – Parecer do G.T.A.S.
A literatura médica revela que a Rosuvastatina apresenta uma melhora no perfil
lipídico (redução no colesterol total, no LDL-C e aumento no HDL-C)
estatisticamente superior às outras estatinas em estudos randomizados
multicêntricos de curta duração. Entretanto, não existem estudos que
evidenciam maior benefício da Rosuvastatina em relação às outras estatinas a
longo prazo na redução e prevenção das doenças cardiovasculares.
Com base nesses dados, o GTAS não recomenda a incorporação da
Rosuvastatina no tratamento primário das dislipidemias.
XII – Referências Bibliográficas:
1. Carswell CI, Plosker GL and Jarvis B. Rosuvastatin: New Drug Profile.
Drugs 2002; 62(14): 2075-85.
2 .Knoop RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999; 341(7):
499-511.
3.McKenney JM. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of
dyslipidemia. Am J Health Dyst Pharm 2005, Vol 62: 103347.
4.Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain
VA, Blasetto JW. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin versus
Atorvastatin, Simvastatin and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial) Am J
Cardiol 2003; 93: 152-60.
5.Jones PH, Hunninghake DB, Ferdinand KC, Stein EA, Gold A, Caplan RJ and
Blasetto JW. Effects of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and
Pravastatin on Non- High- Density Lipoprotein Cholesterol, Apolipoproteins, and
Lipid Ratios in Patients with Hypercholesterolemia: Additional Results from the
STELLAR Trial. Clinical Therapeutics 2004; Vol 26(9): 1388- 99.
6.Strandberg TE, Feely J, Sigurdsson EL. Twelve-Week, Multicenter,
Randomized, Open- Label Comparison of the Effects of Rosuvastatin 10 mg/d
and Atorvastatin 10 mg/d in High-Risk Adults: A DISCOVERY Study. Clinical
Therapeutics 2004; Vol 26(11): 1821-33.
7. Jukema JW, Liem A, Dunselman PHJM, van der Sloot JAP, Lok DJA and
Zwinderman AH. LDL-C/HDL-C ratio in subjects with cardiovascular disease
and a low HDL-C: results of the RADAR (Rosuvastatin and Atorvastatin in
different Dosages and reverse cholesterol transport) study. Curr Med Res Opin
2005; 21(11): 186574.
8. Fonseca FAH, Ruiz A, Cardona-Munoz EG, Silva JM, Fuenmayor N, Marotti
M. The DISCOVERY PENTA study: a Direct Statin Comparison of LDL-C
Value- an Evaluation of Rosuvastatin therapy compared with atorvastatin. Curr
Med Res Opin 2005; 21(8): 1307-16.
9. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ and Tataronis GR. Statin-related adverse
events: A Meta-Analysis. Clinical Therapeutics 2006, Vol 28(1): 26-35.
10. Alerta de Farmacovigilância da ANVISA: Lista de medicamentos
acompanhada de data de emissão das informações dos Sites das Agências
Reguladoras Internacionais – Abril-Julho/2004. Acesso em 04 jun 2006.
Disponível em:
http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/alerta/index.htm
11. Alerta de Farmacovigilância da ANVISA: Lista de medicamentos
acompanhada de data de emissão das informações dos Sites das Agências
Reguladoras Internacionais – janeiro e março/2005. Acesso em 04 jun 2006.
Disponível em:
http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/alerta/index.htm
12. Rosuvastatin – FDA Alert for Health Professionals (03/2005). Acesso em 04
jun 2006, disponível em http//www.fda.gov.
XIII – Anexos
Bibliografia
Processo original de solicitação de inclusão da técnica
)