Bifosfonados - Unimed do Brasil

Parecer do
Grupo Técnico de
Auditoria em Saúde
0 4 /0 6
Tema: Bifosfonados - Ácido Zolendrônico
I – Data: 17/01/2006
II – Grupo de Estudo:
Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles
Dr. Lucas Barbosa da Silva
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho
Dra. Marta Alice Gomes Campos
Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim
III – Tema:
Bifosfonados – Ácido zolendrônico
IV – Especialidade(s) envolvida(s):
Oncologia.
V – Questão Clínica/Mérito:
Avaliação da utilização do Ácido Zolendrônico (Zometa®) nos pacientes com
câncer avançado e metástases ósseas e na hipercalcemia decorrente de
doença maligna.
Foi proposto à Unimed-BH, pelo solicitante, a utilização do ácido zolendrônico
para metástases ósseas líticas e dor por metástases ósseas, na profilaxia de
eventos ósseos em pacientes com metástases ósseas, e no tratamento da
osteoporose (osteopenia) em usuários de inibidores de aromatase ( a cada 6
meses)
VI – Enfoque:
Tratamento.
VII – Introdução:
Os bifosfonados são análogos sintéticos dos pirofosfatos naturais que inibem a
calcificação. Têm sido utilizados no tratamento de doenças metabólicas dos
ossos, Paget, osteoporose e doença metastática dos ossos.
Os bifosfonados podem ser divididos em dois grupos - aqueles derivados do
pirofosfato (clodronato, etidronato) que atuam como análogos do ATP e inibem
as enzimas intracelulares ATP-dependentes e os derivados dos
aminobifosfonados (pamidronato, ácido zolendrônico) que inibem enzimas
chave da regulação protéica.(2)
Os bifosfonados atuam por diferentes mecanismos, nem todos inteiramente
esclarecidos. A calcificação é inibida por diferentes mecanismos físicoquímicos. Inibem a formação e agregação de cristais de fosfato de cálcio,
bloqueiam a transformação de fosfato amorfo de cálcio em hidróxiapatita,
atrasam a agregação de cristais de apatita e a dissolução de cristais de fosfato
de cálcio.
Entretanto, o mecanismo clínico mais importante é a inibição da reabsorção
óssea. Os bifosfonados reduzem o turn over ósseo, reduzindo tanto a
reabsorção como a formação. O mecanismo de ação proposto é a inibição do
recrutamento e adesão de osteoclastos. O tempo de vida do osteoclasto é
reduzido assim como sua atividade e parece haver intervenção na modulação
osteoclasto/osteoblasto.
Os bifosfonados são usados nos pacientes portadores de doenças oncológicas,
para o tratamento da hipercalcemia e como adjuvantes com a finalidade de
retardar o desenvolvimento de metástases ósseas. Sua indicação deve ser
baseada em evidências científicas porque seu uso irrestrito representa grandes
implicações econômicas.
O efeito colateral mais comum, com o uso dos bifosfonados é a pirexia de 1 a
2°C por 24 a 48 horas após a administração.
VIII- Registro ANVISA:
Derivados dos pirofosfatos:
-
Clodronato
As duas apresentações comercializadas no Brasil estão com o registro
vencido.
-
Etidronato
Não comercializado no Brasil
Aminobifosfonados
-
Alendronato
Várias nomes comerciais com registro atualizado na ANVISA
-
Pamidronato
Várias nomes comerciais com registro atualizado na ANVISA
-
Pamidronato genérico
-
Ácido Zolendrônico
Nome Comercial: Zometa®
Empresa: Novartis Biociências S.A
Categoria: Antineoplásico
Número de registro: 100680154
Validade do registro: 11/2010
IX – Metodologia:
1) Bases de dados pesquisadas: Bireme, Pub Med, Medline, Bibliomed.
2) Sites pesquisados: ANVISA, FDA, EMEA.
3) Unitermos: zoledronato, bifosfonados, zoledronic acid, biphosphonates, .
4) Desenhos de estudos procurados: Guidelines; Artigos de revisão; Revisão
Sistemática
com
homogeneidade
de
ensaios
clínicos
controlados
e
randomizados e metanálises.
5) População incluída: pacientes adultos portadores de doenças neoplásicas
que apresentam metástases ósseas ou hipercalcemia maligna.
6) Período pesquisado: 1995 a 2005.
7) Resultados:
avaliadas
2
revisões sistemáticas, 5
ensaios
clínicos
randomizados, 1 relato de casos e 2 guidelines (ASCO e Ministério da Saúde)
IX – Revisão Bibliográfica:
- Revisões sistemáticas e meta análises Problema clínico:
Metástase óssea: a doença metastática é a maior causa de morbidade para
pacientes com câncer. Suas complicações incluem fratura patológica,
hipercalcemia, compressão de raízes nervosas, infiltração de medula óssea,
dor intratável e redução da mobilidade. As opções terapêuticas para o
tratamento das complicações são numerosas, porém nenhuma é
completamente satisfatória.
-
Câncer de mama: é o câncer mais prevalente, com incidência de 21 000
novos casos a cada ano, aproximadamente 65/100.000 mulheres. As
metástases ósseas são comuns em pacientes com câncer de mama
avançado. No Reino Unido aproximadamente 9.000 mulheres vão
desenvolver metástase a cada ano.
A sobrevida média de uma paciente com metástase óssea é de 20
meses e de 3 meses se ela apresentar metástase hepática. A metástase
óssea é mais associada a tumores bem diferenciados com receptor
estrogênico positivo.
-
Câncer de próstata: é o mais comum entre os homens após 65 anos. A
incidência no Reino Unido é da ordem de 23/100.000 e cerca de 80%
desses pacientes irão desenvolver metástases ósseas.
Aproximadamente 50% dos pacientes já apresentam metástases ósseas
no momento do diagnóstico. A sobrevida de 5 anos, com metástase
óssea, é de 43%.
-
Mieloma Múltiplo: A incidência aumenta com a idade e é maior em
pacientes em torno dos 65 anos. A incidência anual no Reino Unido é de
4/100.000. A sobrevida média varia entre 6 meses a 5 anos. A
morbidade maior da doença corresponde às lesões osteolíticas
metastáticas e suas complicações.
- Hipercalcemia: Ocorre em 10 a 20% dos pacientes com doença maligna. É
mais comum em pacientes com câncer de mama, câncer escamoso de
pulmão, câncer renal e mieloma múltiplo. O termo “hipercalcemia humoral
da malignidade” refere-se a uma síndrome clínica onde o tumor secreta
fatores calcêmicos que agem tanto no esqueleto, aumentando a reabsorção
óssea como no rim, diminuindo a secreção de cálcio. Além disso, a
metástase óssea aumenta a reabsorção óssea. Não existe correlação entre
a presença e grau de metástase e a incidência de hipercalcemia. As
manifestações clínicas da hipercalcemia são variadas e podem ser difíceis
de distinguir dos sintomas inerentes à própria doença maligna. Os sintomas
podem se dividir entre os gastrointestinais, renais e neurológicos. Anorexia,
náusea, vômito e constipação são comuns. A disfunção renal resulta em
poliúria e polidipsia e raramente em calculose. Confusão, tonteira e coma
podem ocorrer por hipercalcemia em pacientes não tratados.
O tratamento consiste em correção da desidratação, inibição da reabsorção
óssea, elevação da excreção renal e o tratamento da doença de base, essa
última é, isoladamente, o fator prognóstico mais importante.
Vários tratamentos, além dos bifosfonados, têm sido utilizados para a
hipercalcemia (Plicamicina, Calcitonina, Nitrato de galium, glicocorticoides e
outros como fostato inorgânico e octreotide).
Mecanismo de ação dos bifosfonados:
Os bifosfonados inibem a reabsorção óssea por meio de vários
mecanismos. A ação mais importante parece ser a inibição da atividade de
osteoclastos, mas há efeito sobre outros elementos que afetam o
microambiente do osso e podem ter ação diretamente sobre as células
tumorais, atuando sobre diversas enzimas, inibindo diretamente a adesão
das células tumorais ao osso.
Uso em adjuvância:
A possibilidade dos bifosfonados promoverem atraso, redução ou
prevenirem metástases é muito importante clinicamente. Atualmente, a
adjuvância com bifosfonados não é recomendada. As implicações
financeiras não foram estudadas ainda. Uma revisão sistemática pode
indicar em que situações a pesquisa pode sugerir sua aplicação.
Avaliação econômica:
Considerando o tratamento para doença metastática, foram avaliados
ensaios clínicos para determinar a efetividade do tratamento para
hipercalcemia da malignidade e redução da morbidade óssea.
Outros dados foram analisados para avaliar o efeito analgésico em
pacientes com metástase óssea.
Os eventos analisados foram – necessidade de cirurgias ortopédicas, de
radioterapia, uso de analgésicos, internação hospitalar, permanência
hospitalar, consultas ambulatoriais e suporte comunitário.
Uma vez iniciado o tratamento, o paciente vai requerer doses continuadas
até o óbito. Não há estimativa da duração do tratamento.
O Guideline da ASCO recomenda a utilização de bifosfonados para
pacientes com câncer de mama que tenham evidência de destruição lítica
do osso e que estejam recebendo terapia sistêmica para câncer.
Recomendam sua continuidade até o declínio do “status performance”. Os
benefícios observados são a diminuição da dor e a prevenção da
osteoporose. A ASCO não recomenda uso de bifosfonados em metástases
ósseas assintomáticas ou na adjuvância.
A BASO (British Association of Surgical Oncology) recomenda o uso de
bifosfonados para o tratamento da hipercalcemia aguda e como prevenção
da osteoporose em pacientes que não possam receber terapia de reposição
hormonal, mas sugerem mais estudos para consolidar essa indicação.
Como o câncer de mama e de próstata são os mais comuns na população e
cursam freqüentemente com metástases ósseas, a utilização de
bifosfonados representa um gasto relevante. Há necessidade de se
estratificar melhor quais as situações em que seu uso seria claramente
custo-efetivo.
A terapia com bifosfonados pode prevenir outros gastos com saúde, ao
diminuir a morbidade para os ossos.
A avaliação econômica pretende responder às seguintes perguntas:
-
A administração de bifosfonados em pacientes com metástases ósseas
é custo-efetiva e economiza outros gastos?
-
Existe algum grupo em que o uso dos bifosfonados é mais custoefetivo?
-
Como a escolha da droga e da dosagem afeta o custo e o custoefetividade?
Para a revisão, foram formuladas três perguntas:
-
O bifosfonado é efetivo para o tratamento da hipercalcemia resultante da
neoplasia maligna?
-
O bifosfonado reduz a morbidade óssea no paciente com metástase
óssea?
-
O bifosfonado atrasa o aparecimento de metástases ósseas em
pacientes oncológicos?
Avaliação econômica na Hipercalcemia
Critérios de inclusão: pacientes com hipercalcemia devido à malignidade
após reidratação intravenosa, se índice de cálcio sérico acima do normal.
Não há idade limite ou distinção entre episódio inicial ou subseqüente de
hipercalcemia.
Os custos associados com o tratamento da hipercalcemia secundária à
malignidade foram avaliados, nos ensaios clínicos, para:
-
Uso de ácido zolendrônico e pamidronato;
-
Pamidronato e clodronato;
-
Diferentes doses de pamidronato;
-
Diferentes doses de ibrandronato (não existe no Brasil).
Comparando a estratégia de um tratamento com outro, os desfechos
econômicos de interesse medidos foram:
-
Custo incremental por paciente;
-
Duração incremental cumulativa da normocalcemia;
-
Custo incremental por dia extra de normocalcemia.
Resultados da avaliação entre drogas:
Pamidronato 60 mg é melhor que controle para estabelecimento de
normocalcemia (70% versus 22%).
Pamidronato 60 mg é mais efetivo que etidronato 7,5 mg/Kg para
estabelecimento de normocalcemia (70% versus 40%).
Pamidronato 30 mg é mais efetivo que etidronato 7,5 mg/Kg e clodronato
600 mg, respectivamente 88%, 33% e 38%.
Pamidronato 90 mg tem efeito similar ao clodronato 1500 mg (100% versus
80%)
Em síntese, o pamidronato é melhor que nenhum tratamento, etidronato e
clodronato em baixa dose. O pamidronato e etidronato em alta dose são
equivalentes.
Resultado da avaliação com diferentes doses da mesma droga:
Pamidronato em dose de 30 versus 60 mg – não houve diferença.
Pamidronato em dose de 30 versus 90 mg – não houve diferença.
Em estudos abertos e ensaios clínicos duplo cego, ficou demonstrada uma
diferença significativa entre as doses de 30 mg, 60 e 90 mg para que os
pacientes atingissem a normocalcemia.
A administração da droga em um único dia não mostrou diferença
estatisticamente significativa de resultados quando comparado à
administração fracionada em dois dias.
Outros bifosfonados – estudo entre drogas
Baixas doses de clodronato (300 mg) e etidronato são melhores que
placebo.
Etidronato não é tão efetivo quanto nitrato de galium.
Alendronato é igual ao clodronato e superior ao etidronato.
A resposta ao alendronato mostrou-se mais efetiva com doses crescentes
entre 2,5 a 15 mg.
Tempo para recorrência da hipercalcemia:
Pamidronato promove remissão da hipercalcemia durante mais tempo que o
controle, clodronato ou etidronato. Nenhuma das doses ou regimes
terapêuticos mostrou efeito significativo no tempo de recorrência.
Toxicidade:
A toxicidade foi similar entre clodronato, etidronato, alendronato e
pamidronato. Os efeitos colaterais são freqüentes e incluem diarréia,
alteração de paladar, reações no local da aplicação, náusea, esofagite,
cefaléia e erupção de pele.
Morbidade para os ossos
Pacientes com doença óssea metastática, confirmada por raio X, outros
exames de imagem ou biópsia. Pacientes com Mieloma Múltiplo.
A análise de custos da prevenção de morbidade para o esqueleto avaliou os
custos com o uso de bifosfonados como prevenção e os custos
relacionados ao uso tardio dos bifosfonados. Sobre os pacientes com
mieloma múltiplo ou com câncer de mama com metástase óssea foram
formuladas as seguintes questões clínicas:
-
Qual a variação de custo ao se utilizar bifosfonados na prevenção de
morbidade para os ossos?
-
Qual a variação de custos ao se utilizar bifosfonados para prevenir
morbidade para os ossos em pacientes com câncer de mama e
metástases ósseas?
Os desfechos econômicos medidos foram:
-
Custo incremental por paciente;
-
Número de lesões do esqueleto evitadas (fratura de vértebra, fratura não
vertebral);
-
Custo incremental por lesão óssea evitada.
Desfechos estudados:
Bifosfonados quando comparados com placebos, reduzem
significativamente o risco de fratura vertebral e não vertebral, hipercalcemia
e necessidade de radioterapia. Há redução de cirurgia ortopédica e
compressão de medula.
Oito estudos mostraram um aumento significativo no período que antecede
o primeiro evento de morbidade para o esqueleto no grupo tratado com
bifosfonados. Quatro trabalhos usaram pamidronato, dois zolendronato e
dois clodronato oral. Outros dois trabalhos não mostraram diferença
estatisticamente significativa com o uso do clodronato oral. Um estudo
comparativo entre clodronato e zolendronato não mostrou diferença
estatística no aparecimento do primeiro evento.
Em análise secundária, houve redução de morbidade para o esqueleto ao
longo do tempo. Há redução das fraturas não vertebrais com o tempo de
uso dos bifosfonados comparado com placebo, o mesmo para a
necessidade de cirurgias ortopédicas, após 24 meses de uso.
Quando estratificado por doença, para pacientes com câncer de mama, o
uso de bifosfonados reduz o risco de fraturas não vertebrais, fraturas
combinadas, cirurgias ortopédicas e hipercalcemia. Não houve redução de
compressão de medula espinhal ou de fraturas vertebrais. Para pacientes
com mieloma múltiplo, só foram avaliadas fraturas vertebrais, fraturas
combinadas e hipercalcemia.
Bifosfonados, quando comparados com placebo, reduziram
significativamente as fraturas vertebrais mas não reduziram as fraturas
combinadas (embora o estudo tenha falha no acompanhamento dos
pacientes). Para hipercalcemia, os estudos mostraram significância na
redução.
Para pacientes com câncer de próstata, um ensaio clínico comparou
zolendronato com placebo e houve redução significativa na fratura
combinada no grupo tratado com 4 mg/mês.
Estratificação por drogas:
Pamidronato (ev) comparado com placebo, reduz o risco de fraturas não
vertebrais, vertebrais e combinadas, a necessidade de radioterapia, cirurgia
ortopédica e hipercalcemia, mas não de compressão da medula espinhal.
Clodronato oral – reduziu as fraturas vertebrais, não vertebrais e
hipercalcemia. Em estudos com poucos pacientes houve redução da
necessidade de radioterapia.
Zolendronato (ev). Dois ensaios envolvendo 1416 pacientes compararam
zolendronato com placebo. Houve redução significativa do risco de fraturas
– não vertebrais, vertebrais e combinadas, da necessidade de radioterapia
e redução da hipercalcemia, mas não houve redução na necessidade de
cirurgia ortopédica e compressão de raiz nervosa.
Zolendronato versus pamidronato (ev): Dois estudos envolvendo 1860
pacientes compararam as duas drogas. Não houve diferença significativa
entre essas duas drogas na redução da morbidade para o esqueleto.
Nenhum dos estudos mostrou diferença significativa na sobrevida entre
pacientes tratados com bifosfonados ou controles.
Os trabalhos mostraram diferenças significativas na qualidade de vida e
performance status quando comparado o pamidronato e o placebo, após 9
meses de tratamento. Os mesmos resultados foram verificados quando
comparado clodronato e placebo. Outros estudos não mostraram
significância.
Toxicidade: Em geral os bifosfonados são bem tolerados.
Na adjuvância de pacientes com neoplasia maligna e sem evidência de
metástase (por exames de imagem ou biópsia) e pacientes com
Mieloma Múltiplo.
Estudos avaliaram a utilização de bifosfonados na adjuvância em pacientes
com câncer de mama, analisando o aparecimento de metástases. No grupo
tratado houve menor possibilidade de desenvolver metástases e para
aquelas pacientes que as desenvolveram, o número de metástases ósseas
foi significativamente reduzido. O tempo para desenvolvimento de
metástases ósseas foi maior no grupo tratado.
Houve benefício na sobrevida do grupo tratado. Saarto encontrou um maior
número de pacientes que morreram no grupo tratado.
Tratamento de câncer avançado sem metástases ósseas.
No estudo de Holten-Verzantvoort et al, utilizando pamidronato oral 300 mg,
a sobrevida média aumentou no grupo tratado (de 19 versus 34 meses). O
estudo teve 50% de perda.
No estudo de Mardiak et al, com dois anos de tratamento com clodronato
1600 mg/dia, a sobrevida média foi de 7 anos. Com o tratamento a
sobrevida foi de 59,4 meses e placebo 54,7 meses. Entretanto há uma
importante falha metodológica nesse trabalho, já que a sobrevida descrita é
menor que a sobrevida global do estudo.
Kanis et al trataram pacientes com câncer de mama avançado, com
clodronato 1600 mg/dia e relataram sobrevida aumentada no grupo tratado.
Embora a amostra fosse muito pequena, o número de pacientes com
metástases ósseas foi similar, mas o número de metástases foi menor no
grupo tratado. Não houve diferença na sobrevida.
Em síntese, os resultados mostram que, com o tratamento com
bifosfonados reduzem o número de metástases tanto na adjuvância quanto
no câncer avançado. Porém essa diminuição tem pouca importância clínica.
O efeito dos bifosfonados não se mantêm após suspensão do tratamento.
Nenhum trabalho avaliou o zolendronato na adjuvância.
Avaliação econômica:
No Reino Unido, o custo do tratamento da hipercalcemia com pamidronato,
etidronato ou clodronato é menor que o tratamento com calcitonina.
Custos do tratamento da dor óssea: Pacientes que receberam 6 meses de
tratamento com bifosfonados seguidos por seis meses sem tratamento, com
diversos tipos de câncer, mostraram uma diminuição de 20 a 30% no score
de dor utilizado. Para avaliação de custos foram incluídos hospitalização e
necessidade de radioterapia. Os custos foram mais altos durante o período
de tratamento.Não há relatos com zolendronato.
Custos na prevenção da morbidade sobre o esqueleto no mieloma múltiplo:
Laako et al realizaram uma avaliação de custos para 156 pacientes com
mieloma múltiplo recebendo 2400 mg de clodronato oral e 156 pacientes
recebendo placebo. O resultado foi a prevenção de uma fratura por
paciente. Houve redução de hospitalização, sem diferença significativa nos
custos, o que pode ser explicado pelo fato da amostra ser pequena.
Outro estudo avaliou 207 pacientes, metade em uso de 1600 mg de
clodronato e metade placebo. Os custos foram avaliados para
hipercalcemia grave, fratura vertebral, fratura de quadril, de membro
superior ou inferior.
Dranitsaris conduziu um estudo de custo-benefício para os bifosfonados em
câncer com a dose de 90 mg de pamidronato a cada 4 semanas, mostrando
haver benefício moderado, apesar dos custos elevados.
Os estudos econômicos sobre o controle da dor e da hipercalcemia são
pouco controlados e as amostras são pequenas.
Os estudos sobre morbidade sobre o esqueleto, apesar da heterogeneidade
dos participantes, são de melhor qualidade e concluem a favor de uma
economia associada à redução dos efeitos adversos.
Custos da prevenção de eventos sobre o esqueleto para pacientes com
câncer de mama:
Os estudos partem da hipótese de que 84% das pacientes com câncer de
mama e metástases ósseas vão evoluir para óbito em 4 anos. Este foi o
tempo estimado para o cálculo de custo-efetividade. Estimou-se que para
cada 1.000 pacientes tratadas com bifosfonados, 179 episódios adversos
sobre o esqueleto serão evitados – 54 fraturas não vertebrais, 16 fraturas
vertebrais, 34 episódios de hipercalcemia, 64 radioterapias e 12 cirurgias
ortopédicas. Além disso, houve melhora da dor durante 3,2 meses, por
paciente, em média.
Embora não exista melhoria na qualidade de vida, o custo-efetividade foi
demonstrado para os eventos acima.
Análise de custos na prevenção dos efeitos mórbidos sobre o esqueleto no
mieloma múltiplo:
O modelo utilizado estima que 68% dos pacientes estarão mortos ao final
do quarto ano de diagnóstico. O tratamento assumido foi de 90 mg de
pamidronato até a morte. De cada 1.000 pacientes tratados com
bifosfonados, 162 eventos adversos sobre o esqueleto foram evitados- 28
fraturas não vertebrais, 74 fraturas de vértebras, dois episódios de
hipercalcemia, e 58 radioterapias. Além disso haverá redução da dor
durante 4,1 meses, em média, por paciente.
O modelo aponta para uma economia com o paciente.
Prevenção; comparação entre câncer de mama e mieloma múltiplo.
A sobrevida média é maior para o mieloma múltiplo do que para o câncer de
mama metastático. Portanto, os primeiros estarão em tratamento por mais
tempo, com custos mais elevados.
A terapia com bifosfonados para pacientes com mieloma múltiplo é menos
custo-efetiva que para pacientes com câncer de mama.
Discussão dos resultados:
Hipercalcemia
Bifosfonados são a droga de escolha para o tratamento da hipercalcemia da
malignidade. Setenta por cento dos pacientes retornaram à normocalcemia.
Comparando pamidronato (90mg) com zolendronato (4 mg), 69,7% e 86,7%
dos pacientes, respectivamente, retornaram à normocalcemia após 10 dias
de tratamento. A duração da normocalcemia foi maior com o zolendronato –
32 dias (com dose de 4 mg) a 43 dias (com dose de 8 mg) versus 18 dias
com pamidronato. A experiência clínica mostra que episódios subseqüentes
de hipercalcemia tornam-se cada vez mais difíceis de tratar. Existem relatos
de pacientes resistentes a um tipo de bifosfonado que foi sensível a outro.
Existe algum valor em se utilizar bifosfonados profilaticamente após o
primeiro episódio de hipercalcemia. Riengerberg e Ritch mostraram que o
etidronato 20 mg/Kg/dia foi mais efetivo que placebo para prolongar o
intervalo entre crises. A média para surgimento de uma nova crise foi de 29
dias no grupo tratado contra 11 dias no grupo placebo.
Em um estudo similar, Schiller et al mostrou tempo médio de intervalo de 55
dias versus 28, mas as diferenças não foram estatisticamente significativas.
Kirstensen et al mostraram que a sobrevida em pacientes com câncer de
mama foi menor no grupo sem tratamento para hipercalcemia. O período de
normocalcemia não foi afetado por diferentes tipos de bifosfonados.
Revisão sobre os eventos adversos sobre o esqueleto.
Quando a terapia com bifosfonados deve ser iniciada? Qual droga deve ser
utilizada? Qual a dose ótima? Por qual via deve ser administrada? Qual é o
melhor regime terapêutico?
A análise inicial mostra redução das fraturas vertebrais, não vertebrais e
combinadas, das radioterapias e das crises de hipercalcemia em pacientes
utilizando bifosfonados. Para pacientes que não utilizam os bifosfonados, há
relato de risco de 65,3% para qualquer evento sobre o esqueleto e de
54,4% de hipercalcemia.
O pamidronato mostrou-se estatisticamente significativo para um follow-up
de um ano.
Embora não seja relatada melhora na sobrevida, existe um atraso para o
surgimento da primeira metástase óssea. A evidência é clara com o uso do
pamidronato e zolendronato, mas não com o clodronato oral. Uma vez que
se posterga o aparecimento do primeiro episódio mórbido sobre o esqueleto
e a sobrevida se mantêm a mesma, há um ganho em termos de custos.
O tempo mínimo de tratamento para algum benefício é de seis meses. Não
é apropriado tratar pacientes com metástases ósseas com prognóstico de
sobrevida menor que esse. Os dados mostram que há necessidade de se
tratar por, pelo menos, seis meses para se obter algum benefício sobre
eventos adversos sobre os ossos ou redução da dor. O NNT para diminuir a
dor, com tratamento de 6 meses, é de 1 para 6 pacientes. O máximo de
resposta ocorre após 4 semanas de tratamento.
A redução da necessidade de radioterapia é significativa após 6 meses.
Não houve diferença na redução de fraturas vertebrais, não vertebrais e
radioterapia quando comparados zolendronato e pamidronato. Ambos são
igualmente efetivos.
A utilização venosa é a que apresenta uma biodisponibilidade maior que a
oral.
Diel et al compararam o uso oral contínuo de clodronato (2-4 g/dia) com
terapia com intervalo de 3 semanas de clodronato endovenoso (900 mg) ou
pamidronato endovenoso (60 mg) por um período de 18 meses. Foi
demonstrada uma redução no número de pacientes com fraturas vertebrais
no grupo com clodronato oral comparado com o esquema intravenoso de
clodronato ou pamidronato. A conclusão é que o uso contínuo é mais
efetivo que a terapia com intervalos, embora os dados não tenham
apresentado significância estatística.
Tumores diferentes podem induzir reabsorção óssea diferente. Novos
marcadores para perda óssea podem ajudar a individualizar os tratamentos,
levando a melhores indicações em termos de custo-efetividade.
Alguns pacientes mostram resistência aos bifosfonados. Cerca de 16% dos
pacientes co Paget foram resistentes ao pamidronato, segundo trabalho de
Joshua et al, mas a maioria respondeu ao alendronato.
Os bifosfonados não têm impacto sobre a sobrevida dos pacientes com
câncer de mama ou mieloma múltiplo. Entretanto, levam a uma clara
melhoria da qualidade de vida. Geralmente são bem tolerados com baixa
incidência de efeitos colaterais graves. Pacientes acompanhados em uso de
pamidronato ou zolendronato, por um período médio de 3,6 anos, não
apresentaram efeitos adversos importantes de toxicidade (6).
A maior parte dos trabalhos mostrando impacto sobre os eventos mórbidos
sobre o esqueleto foi realizada para câncer de mama e mieloma múltiplo.
Um estudo de Murphy comparou zolendronato e placebo no câncer de
próstata, mostrando uma redução significativa de fraturas combinadas e
uma redução na necessidade de radioterapia. Também um trabalho com
clodronato oral e placebo em câncer de próstata mostrou que o tratamento
atrasa o aparecimento de morbidades sobre o esqueleto.
O tratamento deve ter início assim que diagnosticada a metástase óssea
para prevenir maiores morbidades. Os bifosfonados têm melhor efeito para
prevenir o dano sobre o osso que para repara-lo.
Revisão adjuvância
Embora os estudos sejam poucos, existem evidências de redução do
número de pacientes que desenvolveram metástases. O benefício parece
que não se mantêm com a suspensão do tratamento.
Os bifosfonados reduzem o número de metástases em pacientes com
câncer de mama inicial ou metastático, mas o significado clínico desse
achado não está claro. A redução no número de metástases não reduz,
clinicamente, sua morbidade.
A melhoria da sobrevida foi demonstrada em dois estudos com pacientes
com câncer de mama operáveis, mas não é vista em tumores mais
avançados. As evidências mostram que, quanto mais precocemente se
introduz a terapêutica com bifosfonados, melhor é sua efetividade e mais
tempo eles têm que ser usados. A principal questão é identificar subgrupos
de pacientes com câncer de mama que mais se beneficiem com o
tratamento adjuvante. A quimioterapia adjuvante tem impacto sobre o tumor
a nível locoregional e sobre tecidos moles, mas não reduz a incidência de
metástases ósseas ou viscerais. O uso de tamoxifeno demonstrou uma
redução na incidência de metástases, inclusive ósseas, em alguns
pacientes. São necessárias novas modalidades de tratamento para limitar o
desenvolvimento e extensão das metástases ósseas já que elas acometem
25% das pacientes com câncer de mama.
Há indicadores prognósticos para se determinar as pacientes de maior risco
para acometimento ósseo – linfonodo positivo aumenta o risco. O número
de linfonodos acometidos aumenta o risco , quatro ou mais linfonodos
acometidos estão correlacionados com uma prevalência de metástases de
14,9% em 2 anos e 40,8% em 10 anos. Tumores grandes, com receptor de
estrogênio positivo, também aumentam o risco de acometimento ósseo. Os
tumores com receptor de estrogênio negativo apresentam metástases mais
cedo. Pacientes com acometimento rápido de tecidos moles têm maior
chance de desenvolver metástases ósseas. A presença de
micrometástases em medula óssea para pacientes com linfonodos
negativos também é fator de risco.
Avaliação econômica
Custo e custo-efetividade para pacientes em uso de bifosfonados com
doença metastática.
Custo efetividade no tratamento da hipercalcemia:
A estratégia de maior custo é o zolendronato 4 mg, mas também é a
estratégia de maior benefício.
O zolendronato(4mg) e pamidronato(90 mg) representam, de longe, as
estratégias mais custo-efetivas dentre as tantas para o tratamento da
hipercalcemia.
Essas conclusões, entretanto, devem ser vistas com cautela, uma vez que
os estudos em que se baseiam apresentam amostras pequenas, com
diferentes critérios de inclusão de pacientes. Os estudos relatam tempo
médio até o aparecimento do evento adverso sobre o esqueleto e o período
consolidado dos estudos pode apenas ser aproximado. Os resultados que
avaliam internação hospitalar, quando se considera permanência hospitalar
de menos de 7 dias como base para análise, mostram que o pamidronato
(90 mg) passa a ser a droga mais custo-efetiva.
Custo efetividade na prevenção de eventos adversos sobre o esqueleto:
O modelo de Maekov foi construído para estimar o custo incremental
associado à terapêutica preventiva com bifosfonados, para pacientes com
câncer de mama metastático e para pacientes com mieloma múltiplo.
Estimou-se que a prevenção de evento adverso para pacientes com
mieloma múltiplo é menos custo efetiva que a prevenção em pacientes com
câncer de mama metastático.
O tratamento da hipercalcemia é menos custo-efetivo porque parece
aumentar a permanência hospitalar. As drogas com efeito cumulativo que
promovem normocalcemia por mais tempo, são mais custo-efetivas.
Conclusões do trabalho de revisão
Para hipercalcemia:
Bifosfonados normalizam o cálcio sérico em mais de 70% dos pacientes
com hipercalcemia devido a neoplasia maligna. O período médio de
manutenção da normocalcemia varia entre 2 a 6 dias com qualquer
bifosfonado. Existe um efeito de dose para normalização do cálcio sérico, a
elevação da dose adia o retorno da hipercalcemia. O pamidronato dobra o
tempo para recidiva quando comparado ao clodronato e etidronato. O
zolendronato, mais potente, quando comparado ao pamidronato, aumenta
ainda mais o período até a recidiva.
Para morbidade sobre o esqueleto:
Os bifosfonados reduzem os eventos adversos sobre o esqueleto. Para
efeitos analgésicos, o resultado é obtido em menos de um mês de
tratamento. Há diminuição da necessidade de radioterapia com o
tratamento de aproximadamente 6 meses e um efeito de redução da
necessidade de cirurgia ortopédica com 24 meses de tratamento.
A prevenção da fratura vertebral em pacientes com mieloma múltiplo é
altamente significativa, mas não no câncer de mama. Os bifosfonados não
previnem hipercalcemia em pacientes com mieloma múltiplo.
Quando se processa análise separada das drogas, o pamidronato tem
efeito benéfico significativo sobre todos os desfechos analisados, exceto as
compressões sobre a medula espinhal. O zolendronato é similar ao
pamidronato mas não reduz a necessidade de cirurgia ortopédica. Os dados
são menos claros com referência ao clodronato.
Quanto à via de administração, a endovenosa é mais efetiva. A comparação
com a via oral é mais difícil porque são poucos trabalhos com avaliação
dessa via.(1)
Uso de bifosfonados para alívio da dor, secundária à metástases
ósseas – Artigo de Revisão Cochrane
Os bifosfonados fazem parte da terapia padrão para hipercalcemia e na
prevenção de eventos sobre o esqueleto em alguns tipos de câncer.
Entretanto, sua ação para alívio da dor em pacientes com metástases
ósseas permanece incerto. A revisão visa determinar a efetividade dos
bifosfonados no alívio da dor decorrente da metástase óssea.
Nessa revisão foram incluídos 30 ensaios randomizados (21 com
mascaramento, 4 ensaios abertos e 5 com controle ativo, nesses últimos foi
avaliada a relação dose-resposta), num total de 3682 pacientes, sendo
2096 no grupo tratado e 1586 no grupo placebo. Somente estudos em que
o nível da dor foi relatado pelos pacientes foram incluídos. Os trabalhos
incluíam a administração de bifosfonados orais ou injetáveis. Os controles
poderiam estar usando placebos ou outras estratégias para o tratamento da
dor, como analgésicos ou radioterapia. Estudos envolvendo diferentes
dosagens de bifosfonados foram incluídos. O uso de quimioterapia
concomitante não foi critério de exclusão se ambos os grupos do estudo
estivessem usando a quimioterapia simultaneamente.
Os desfechos pesquisados foram:
-
desfecho primário – proporção de pacientes com alívio da dor;
-
desfechos secundários:
o média ou mediana do score de dor (esse item precisa ser
interpretado com cuidado pois pode haver diferença
estatisticamente significativa no score de dor, sem, porém,
apresentar relevância clínica);
o efeitos adversos da droga;
o qualidade de vida;
o outras medidas para tratamento da dor (para essa análise foi
avaliada a proporção de pacientes que pode reduzir o uso de
analgésicos e a média ou mediana de analgésicos consumidos).
Dos estudos selecionados para revisão, em 9 o sítio primário era câncer de
mama, em 4 próstata, em 7 mieloma múltiplo e em 10 estudos os autores
incluíram pacientes com vários tipos de câncer, apresentando geralmente
doença em estágio avançado.
Os estudos incluíram diferentes tipos de bifosfonados – 3 estudos com
etidronato (oral ou injetável), 12 estudos com pamidronato (oral ou injetável)
e clodronato (oral ou injetável) em 15 estudos.
Os pacientes estavam em uso tanto de alguma forma de hormonioterapia
quanto de quimioterapia em 22 dos 30 estudos. Em 8 ensaios onde não há
referência de cointervenções, em 7 os pacientes apresentavam câncer
avançado com falha de terapêutica sistêmica. Os estudos incluíam
pacientes em vários estágios da doença. A expectativa de vida variou entre
mais de um mês ou mais de um ano. O “status performance” também foi
avaliado. O nível da dor foi avaliado utilizando-se várias ferramentas.
Resultados:
Para alívio da dor (8 estudos), os dados mostram benefícios para o grupo
tratado com um NNT de 11 em 4 semanas de tratamento e de 7 em 12
semanas de tratamento. Quanto às reações adversas, o NNH (Number
Needed to Harm) foi de 16. Náusea e vômito foram relatados em 24 estudos
sem maiores repercussões. Um estudo demonstrou uma discreta melhoria
na qualidade de vida no grupo tratado após 4 semanas.
Quando foi avaliado o alívio da dor após 12 semanas de tratamento,
correlacionado ao tipo de câncer, a proporção de pacientes com alívio foi a
seguinte:
-
Câncer de mama – OR 1,83 (CI 95% 1,11 - 3,04)
-
Câncer de próstata – OR 1,81 (CI 95% 0,82 - 4,02)
-
Câncer de qualquer sítio primário – OR 8,47 (CI 95% 2,69 – 27)
-
Mieloma múltiplo – OR 3,54 (CI 95% 1,08 – 11,4) (somente 1 estudo)
O pequeno número de trabalhos em cada subgrupo limitou a possibilidade
de definir qual o bifosfonado mais efetivo e sua efetividade em diversos
tipos de câncer.
A conclusão é que existem evidências para suportar a efetividade dos
bifosfonados em proporcionar alívio da dor em pacientes com metástases
ósseas, OR 2,37 (CI 95% 1,61 – 3,5). Não há evidência suficiente para
recomendar bifosfonado com efeito imediato, como primeira linha, nem para
definir qual o melhor bifosfonado para o tratamento em cada tipo de
neoplasia maligna. Não havia dados suficientes para calcular o impacto por
tipo de droga, via de administração e respostas para diferentes tipos de
câncer.
Os bifosfonados devem ser considerados quando analgésicos e/ou
radioterapia forem inadequados no manejo da dor da metástase óssea. O
uso de analgésicos continuará a ser uma parte importante do manejo da dor
decorrente da metástase óssea, assim como a radioterapia. Segundo
McQuay, em 1997, o NNT para o efetivo alívio da dor com radioterapia é de
3,6 (CI 95% 3,2 – 3,9), para, pelo menos, 50% da dor, com duração do
efeito médio de 12 semanas.
Para pacientes com metástases difusas, especialmente onde os
analgésicos ou radioterapia não aliviam a dor ou são contraindicados, o uso
dos bifosfonados é uma alternativa justificável. Portanto, os bifosfonados
não são a primeira linha para o tratamento da dor. Também não existem
dados para selecionar os pacientes que mais se beneficiem com o
tratamento com bifosfonados.(2)
- Ensaios clínicos randomizados Avaliação do zolendronato para metástases ósseas em pacientes com
câncer de pulmão metastático.
Estima-se que 30 a 65% dos pacientes de pulmão metastático vão
desenvolver metástases ósseas e a média de sobrevida para pacientes com
metástases ósseas é de 6 meses. As metástases causam considerável
morbidade com dor, fraturas patológicas, compressão de medula espinhal e
hipercalcemia da malignidade. Os bifosfonados foram extensamente
estudados no tratamento da hipercalcemia decorrente de neoplasias
malignas e na prevenção e paliação de complicações esqueléticas em
câncer de mama e mieloma múltiplo. Esse estudo avalia a ação do
zolendronato em pacientes com câncer de pulmão.
O zolendronato mostrou-se tão ativo e bem tolerado quanto o pamidronato
no tratamento de metástases do câncer de mama e mieloma múltiplo.
Também demonstrou atividade no tratamento de metástases em pacientes
com câncer de mama avançado.
A avaliação do ácido zolendrônico no tratamento de metástases ósseas em
câncer de pulmão foi, pela primeira vez, avaliada em estudo controlado de
zolendronato versus placebo.
Foram selecionados pacientes adultos (> 18 anos) com metástases ósseas,
exceto mama e próstata. Todos os pacientes tinham pelo menos um sítio de
metástase óssea e o “status performance” era
2. Foram excluídos
pacientes com metástase em fígado, com bilirrubina total maior que 2,5
mg/dl ou creatinina > 3,0 mg/dl ou metástases cerebrais sintomáticas.
Foram excluídos também os pacientes que tivessem tomado bifosfonados
por um período menor que 30 dias, ou apresentassem doença
cardiovascular com hipertensão refratária ou gravidez.
Tratamento – os pacientes foram randomizados para tratamento com
placebo ou zolendronato (4 e 8 mg) a cada 3 semanas, por 9 meses. Os
pacientes que recebiam 8 mg passaram, durante o estudo, para receber
uma dose de 4 mg. Todos os pacientes receberam suplemento de cálcio e
vitamina D.
Foi incluído um total de 773 pacientes com lesões osteolíticas,
osteoblásticas ou mistas dos ossos, decorrentes de neoplasias de tumores
sólidos exceto mama e próstata. Dentre os pacientes tratados, 266
pacientes receberam 8/4 mg de ácido zolendrônico, 257 receberam 4 mg e
ácido zolendrônico e 250 receberam placebo. Aproximadamente 25% dos
pacientes completaram os 9 meses de estudo. O tratamento durou, em
média, 4 meses. A perda de 75% ocorreu devido a 27% de morte, 19% por
efeitos adversos com dose de 4 mg e 25% com dose de 8/4 mg. Cerca de
15% dos pacientes retiraram o consentimento e 6% dos pacientes se
retiraram por eficácia insuficiente. Aproximadamente 80% dos pacientes
estavam recebendo quimioterapia concomitante.
O desfecho primário estudado – evento sobre o esqueleto – não atingiu
significância estatística na comparação entre 4 mg de zolendronato versus
placebo (p=0,127), mas foi estatisticamente significativo para a dose de 8/4
mg versus placebo (p=0,023). Entretanto, quando se inclui a hipercalcemia
decorrente da neoplasia como evento a ser analisado, o ácido zolendrônico
na dose de 4 mg reduz os eventos adversos sobre o esqueleto, com um
p=0.039, na dose de 8/4mg com um p=0,006.
Os eventos adversos mais comuns foram a necessidade de radioterapia e
fratura patológica.
Nenhum paciente tratado com 4 mg de ácido zolendrônico desenvolveu
hipercalcemia devido à neoplasia, no grupo 8/4 houve uma queda
importante com p=0,044 para hipercalcemia, fratura patológica p=0,003 e
fratura vertebral p=0,004.
O ácido zolendrônico também prolongou o tempo médio para o primeiro
evento adverso sobre o esqueleto por mais de dois meses, quando
comparado com placebo. O tempo para a primeira fratura patológica foi
significativamente maior no grupo de 4 mg comparado com placebo.
Também o tempo para a primeira fratura vertebral e a necessidade de
radioterapia foi maior no grupo 4 mg.
A sobrevida dos pacientes no estudo foi baixa – em média 6 meses,
portanto, o primeiro episódio de morbidade sobre o esqueleto incluiu o
óbito. O primeiro evento no grupo tratado com 4 mg ocorreu com 136 dias
versus 93 dias para o grupo placebo. A análise foi similar para o grupo 8/4
mg de ácido zolendrônico. A progressão da doença metastática foi mais
lenta no grupo tratado. Os marcadores de metabolismo ósseo decaíram no
grupo tratado. O tempo de progressão e sobrevida global não foi afetado
pelo tratamento. A dor foi menor no grupo tratado. Não há evidência de que
a dose de 8 mg seja mais efetiva que a dose de 4 mg. (3)
Não houve comparação entre pamidronato e zolendronato.
Avaliação econômica da prevenção de eventos adversos sobre o
esqueleto, comparando zolendronato versus pamidronato para
pacientes com câncer de mama ou mieloma múltiplo.
Os bifosfonados, embora não aumentem a sobrevida, reduzem
significativamente a dor e melhoram a qualidade de vida. A utilização dos
bifosfonados de terceira geração foi testada em um ensaio randomizado
comparando a eficácia e segurança de 4 e 8 de ácido zolendrônico com 90
mg de pamidronato em pacientes com câncer de mama avançado que
apresentassem lesões osteolíticas ou mistas de metástases ósseas e em
pacientes com mieloma múltiplo.
O ensaio envolveu 1648 pacientes com câncer de mama estádio IV ou
mieloma múltiplo estádio III, associado a metástases ósseas. Os pacientes
foram randomizados para receber 4 ou 8 mg de ácido zolendrônico ou 90
mg de pamidronato a cada 3 ou 4 semanas por 12 meses, com última
avaliação aos 13 meses. Os pacientes que recebiam 8 mg de ácido
zolendrônico tiveram a dosagem modificada para 4 mg. A análise
econômica foi feita com 1116 pacientes, 561 dos quais utilizando 4 mg de
ácido zolendrônico e 555 utilizando 90 mg de pamidronato.
Foram avaliadas as admissões hospitalares durante o período, a
permanência hospitalar, o tipo de acomodação (CTI, unidade de oncologia,
unidade de reabilitação, apartamento ou outras unidades médicas), o
número de consultas e o número de especialistas, além do número e tipo de
tratamento ou procedimento a que os pacientes foram submetidos.
Para pacientes externos, o número de visitas, quimioterapia, radioterapia e
o número e tipo de exame de imagem e as medicações concomitantemente
utilizadas. Todos os gastos foram convertidos em dólares americanos para
comparação. Despesas com transporte e outros custos não foram
avaliados.
Pacientes externos
Foram incluídas as consultas médicas, exames de imagem, tratamentos
com radioterapia e quimioterapia e outros como medicações administradas
em instituições médicas, além de fisioterapia.
Como quimioterapia concomitante foi assumido o tratamento padrão para
uma superfície corporal de 1,65 m² à base de 500 mg/m² de fluorouracil, 50
mg/m² de doxorrubicina e 500 mg/m² de ciclofosfamida.
Os bifosfonados foram utilizados com intervalo médio de 3 a 4 semanas.
Custos com vitamina D e suplemento de cálcio não foram computados
porque ambos os grupos os utilizavam simultaneamente, aproximadamente
nas mesmas quantidades.
Resultados:
Estudos anteriores haviam definido a equivalência na eficácia do ácido
zolendrônico e pamidronato, nas doses utilizadas nesse estudo. Do grupo
zolendronato, 44% dos pacientes apresentou algum evento adverso sobre o
esqueleto versus 46% do grupo pamidronato (p=0,461). Não houve
diferença estatística no tempo para o primeiro evento adverso sobre o
esqueleto ou nas taxas globais de morbidade para ambos os grupos.
Entretanto, no grupo tratado com zolendronato houve significância
estatística na necessidade de radioterapia para dor óssea dos pacientes.
Para pacientes com mieloma múltiplo, o risco de desenvolver eventos
adversos sobre o esqueleto não foi estatisticamente significativo entre os
dois grupos. Nos pacientes com câncer de mama, o ácido zolendrônico
reduziu o risco de desenvolver eventos adversos sobre o esqueleto em 20%
quando comparado ao pamidronato (p=0,025). Não houve melhora na
sobrevida dos pacientes com o tratamento com bifosfonados. A medicação
é, via de regra, bem tolerada e apresenta baixa toxicidade.
Revisão na adjuvância:
Em pacientes com câncer de mama primário, operável, o clodronato reduz
significativamente o número de pacientes que desenvolve metástase óssea.
O benefício observado durante o período de tratamento não se mantêm
com a descontinuidade do tratamento.
Dois ensaios clínicos mostram incremento na sobrevida. Mais estudos
precisam ser feitos para avaliar os resultados em pacientes com câncer de
mama avançado, mas sem metástases ósseas.
Avaliação econômica:
Com base nas melhores evidências disponíveis, o uso do bifosfonado tanto
no tratamento da hipercalcemia e particularmente na prevenção de eventos
mórbidos sobre o esqueleto é custo-efetiva. Entretanto, há muitos pontos
frágeis na avaliação dos custos e do custo-efetividade. Especialmente há
pouca ou nenhuma informação sobre a permanência hospitalar para
pacientes em tratamento de hipercalcemia ou o gasto da comunidade na
atenção ao paciente com fratura.
Os custos com pacientes internados por hipercalcemia foram semelhantes
para tratamento com 4 mg de ácido zolendrônico e 90 mg de pamidronato.
Os custos com atendimentos hospitalares também foram semelhantes ao
longo do período de pesquisa.
Somando-se todos os gastos, o custo médio do grupo ácido zolendrônico foi
discretamente maior que o do grupo pamidronato. Quando excluído o custo
do medicamento de estudo, não houve diferença entre os gastos de ambos
os grupos.
Conclusão:
Os dois tratamentos mostraram similaridade clínica. Quando comparados
os custos, o zolendronato mostrou um custo adicional. Nos pacientes com
câncer de mama metastático, o custo maior do zolendronato foi
compensado pela diminuição de gastos com outras áreas, o que é
reforçado por uma recente análise de 25 meses de follow up que mostra
benefícios adicionais para pacientes com câncer de mama tratadas com
zolendronato. (4)
Hipercalcemia no câncer
A detecção da hipercalcemia é um fator indicativo de mau prognóstico no
paciente com câncer. Aproximadamente 50% dos pacientes morrem no
prazo de 30 dias.
A hipercalcemia pode ser classificada em 4 tipos:
-
Hipercalcemia associada a lesões osteolíticas (reabsorção óssea por
osteoclastos)
-
Hipercalcemia da malignidade – causada por secreção sistêmica de uma
proteína relacionada ao paratormônio pela neoplasia maligna que causa
aumento da reabsorção óssea e leva à retenção renal de cálcio.
-
Hipercalcemia resultante da hipersecreção de uma forma ativa de
vitamina D, pelo tumor, que causa elevação da atividade dos
osteoclastos e aumento da absorção intestinal de cálcio.
-
Hipercalcemia devido à secreção ectópica de PTH.
Quando detectada, a hipercalcemia tem que ser imediatamente tratada,
uma vez que a elevação de cálcio sérico provoca comprometimento
neurológico e renal.
As medidas gerais suportivas para o tratamento da hipercalcemia são a
remoção de cálcio da dieta parenteral, suspensão do uso de suplementos
em dietas orais e enterais, suspensão da medicação que pode levar a
hipercalcemia como o lítio, clacitrol, vitamina D e tiazídicos, mobilização do
paciente se possível, suspensão do uso de sedativos, inclusive analgésicos.
Geralmente o paciente está desidratado como resultado da insuficiência
renal aguda, induzida pela hipercalcemia e pela queda da ingestão oral
devido à anorexia, náusea e vômitos. Portanto, a reposição volêmica deve
ser vigorosa e iniciada precocemente.
A medicação a ser utilizada são os bifosfonatos, já estudados, que são os
agentes mais efetivos para a hipercalcemia da malignidade. Para esse fim o
FDA aprovou o pamidronato e o zolendronato. A resposta aos bifosfonados
requer 2 a 4 dias. Aproximadamente 60 a 90% dos pacientes atingem a
normocalcemia entre 4 a 7 dias e a resposta permanece por uma a três
semanas.
Há similaridade na efetividade dos dois bifosfonados. As diferenças
(zolendronato é mais potente) carecem de importância clínica, portanto a
escolha pode recair na questão do custo.
Existem algumas alternativas para os pacientes que apresentarem efeitos
adversos com os bifosfonados: glicocorticóides, calcitonina, mithramicina,
nitrato de galium e até diálise.(5)
Bifosfonados em câncer de próstata
Os bifosfonados são o tratamento de escolha para lesões líticas ósseas,
associadas ao câncer de mama. Já o câncer de próstata provoca
predominantemente lesões blásticas.
O ácido zolendrônico, que é 2 a 3 vezes mais potente que o pamidronato,
teve sua eficácia demonstrada tanto em lesões líticas como em blásticas.
Foi realizado um estudo comparando 4 mg de ácido zolendrônico com 90
mg de pamidronato, em 767 pacientes com câncer de mama e metástases
ósseas. O zolendronato foi tão efetivo quanto o pamidronato.
Posteriormente o ácido zolendrônico (4 mg) foi comparado a placebo em
um ensaio clínico envolvendo 422 homens com câncer de próstata
metastático, hormônio-refratário. O ácido zolendrônico demonstrou uma
vantagem significativa sobre o placebo, com mediana de tempo de primeiro
evento adverso sobre o esqueleto de 321 dias para placebo, e mediana
para o grupo tratado não alcançada , p=0,011. A proporção de pacientes
com eventos mórbidos sobre o esqueleto ao longo dos 15 meses foi de 33
versus 44% para o placebo, p=0,021. A média de lesões foi de 0,08 no
grupo tratado versus 1,49 no grupo com placebo, p=0,006. Além disso, os
efeitos do tratamento apareceram precocemente. Com 3 meses de
tratamento 12% dos pacientes tratados com ácido zolendrônico tiveram um
episódio de evento mórbido sobre o esqueleto, versus 23% para o placebo,
p=0,003. Aos seis meses, a proporção era de 21 versus 31% para o
placebo, p=0,025.
Em um estudo prévio envolvendo 236 pacientes com câncer de próstata, o
pamidronato não foi mais efetivo que o placebo para reduzir dor ou eventos
adversos sobre o esqueleto aos 6 meses de tratamento.
O ácido zolendrônico foi bem tolerado e seguro. O ácido zolendrônico é o
primeiro bifosfonado a demonstrar eficácia tanto em lesões líticas como
blásticas.(9)
Estudo randomizado, placebo controlado com ácido zolendrônico em
pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-refratário.
Pacientes (643) com câncer de próstata, com metástases ósseas,
hormônio-refratário, foram randomizados para receber ácido zolendrônico 4
mg (n=214), ácido zolendrônico 8 mg – posteriormente reduzido para 4 mg
(n=221) e placebo (n=208), a cada 3 semanas por 15 meses.
Aproximadamente 38% dos pacientes do grupo ácido zolendrônico 4 mg,
28% do grupo ácido zolendrônico 8/4 mg, e 31% no grupo placebo
completaram o estudo. Uma grande proporção de pacientes que receberam
placebo (44,2%) apresentou evento adverso sobre o esqueleto, no grupo
ácido zolendrônico 4 mg 33,2% apresentaram morbidade sobre o esqueleto,
p=0,021. A proporção de pacientes do grupo ácido zolendrônico 8/4 mg que
apresentaram eventos adversos sobre o esqueleto foi de 38,5%, p=0,222.
Pacientes do grupo placebo que apresentaram fratura foram 22,1%,
zolendronato 8/4 mg 14,9%, p=0,54 e zolendronato 4 mg, 13,1%, p=0,015.
O tempo médio para surgimento do primeiro evento adverso sobre o
esqueleto foi de 321 dias para o grupo placebo e não foi alcançado para
pacientes que receberam zolendronato 4 mg (p=0,011) e foi de 363 dias
para pacientes que receberam zolendronato 8/4 mg (p=0,491).
Outros eventos sobre o esqueleto que não fratura (radioterapia, cirurgia
ortopédica, compressão de medula espinhal) no grupo placebo tiveram uma
incidência maior.
Os efeitos colaterais ocorreram em 5% dos pacientes em ambos os grupos
tratados.
O período médio de progressão da doença foi de 84 dias para todos os
grupos. O tempo médio de sobrevida foi 464 dias para o grupo placebo, 546
para o grupo zolendronato 4 mg e 407 dias para o grupo zolendronato 8/4
mg.
Os pacientes que receberam ácido zolendrônico mantiveram marcadores
urinários para reabsorção óssea baixos.
O score de dor e necessidade de analgésicos foi mais alto em pacientes
que receberam placebo, mas não houve diferença na progressão da
doença, “status performance” ou qualidade de vida entre os grupos.
O ácido zolendrônico 4 mg foi bem tolerado mas a dose de 8/4 mg foi
associada a deterioração renal.
Apesar das diferenças os eventos adversos relacionados ao esqueleto, não
houve diferença na sobrevida dos pacientes. Apenas 1/3 dos pacientes
completaram o estudo. A mediana de progressão da doença foi de 84 dias e
a sobrevida média de 15 meses.
Outros estudos comparando o uso de pamidronato e placebo, em pacientes
com câncer de próstata metastático para ossos não mostraram diferenças
na progressão de eventos adversos sobre o esqueleto. O estudo,
entretanto, incluiu poucos pacientes e um período de acompanhamento
menor que o que comparou zolendronato com placebo.
No estudo que comparou o uso adjuvante de clodronato oral com placebo, o
tempo para desenvolver metástases sintomáticas de osso, em 311 homens
com câncer de próstata, foi de 23,6 meses nos que receberam clodronato,
comparado com 19,3 meses nos que receberam placebo, p=0,08. Esses
resultados com clodronato não podem ser diretamente comparados com o
estudo atual devido ao diferente perfil da população estudada e aos
diferentes desfechos avaliados.
A diminuição acentuada dos marcadores urinários de reabsorção óssea,
observada no grupo zolendronato mas não no grupo placebo, indica a
inibição da atividade de osteólise. Embora as lesões do câncer de próstata
sejam predominantemente osteoblásticas, esses marcadores encontram-se
mais elevados nas lesões osteoblásticas que nas osteolíticas. (10)
- Relato de casos Trabalho incluindo 22 pacientes fazendo uso de bifosfonados – 18
pamidronato e 4 zolendronato, com metástases ósseas devido a câncer
avançado de mama ou a mieloma múltiplo grau III, que receberam
medicação ao longo de 2 anos. A média de acompanhamento foi de 3,5
anos (1,7 - 6 anos). As razões para descontinuidade do tratamento foram:
doença terminal ou morte em 8 pacientes, razões pessoais em 2, perda de
follow up em 2 e 10 pacientes continuaram recebendo terapia até o final do
estudo.
O tratamento prolongado com bifosfonados de 2ª e 3ª geração não induziu
alterações bioquímicas. Houve diminuição discreta do hematócrito, sem
diferença entre os dois grupos. A conclusão do trabalho é que o
pamidronato e o ácido zolendrônico podem, com segurança, ser utilizados
por um período maior que 2 anos. (6)
- Guidelines Relatório ASCO 2003, Guideline:
Recomenda para pacientes com câncer de mama com evidência radiológica
de destruição óssea, pamidronato 90 mg ou 4 mg de ácido zolendrônico a
cada 3 a 4 semanas.
Não existe evidência de que um bifosfonado seja melhor que o outro.
Não há recomendação para início de tratamento em mulheres com imagem
anormal em ossos sem imagem de destruição lítica.
A presença ou ausência de dor óssea não deve ser fator para início do
tratamento.
A creatinina deve ser monitorada antes de cada aplicação.
O tratamento é suportivo e não aumenta a sobrevida.
Bifosfonados em mulheres com evidência de imagem de metástase óssea.
Estão indicados os bifosfonados (pamidronado 90 mg ou ácido zolendrônico
4 mg) a cada 3 ou 4 semanas. O médico deve levar em conta o estado da
paciente e seu prognóstico. A Revisão da Cochrane não estabeleceu que
um bifosfonado seja superior ao outro.
-
Tomografia ou ressonância magnética mostrando destruição óssea e
radiografia normal - recomendação é iniciar a utilização de bifosfonados.
-
Tomografia ou ressonância magnética não mostrando destruição óssea,
porém anormais com radiografias normais – recomendação de não
iniciar o tratamento com bifosfonados.
Segurança e efeitos adversos
Existem poucos trabalhos sobre o uso prolongado de pamidronato ou ácido
zolendrônico. O trabalho com 22 pacientes (6), mostrou que o tratamento
por 2 anos é seguro(6).
O tempo de infusão das drogas é importante para evitar ou minimizar o
impacto sobre os rins. O pamidronato deve ser infundido durante 2 horas e
o zolendronato em 15 minutos.
Alguns casos de eventos adversos renais têm sido relatados com o uso
prolongado do pamidronato. A disfunção renal é comumente reversível após
a suspensão tanto do pamidronato como do zolendronato. O monitoramento
da creatinina é essencial antes de cada aplicação.
Duração do tratamento
A revisão sugere que, uma vez iniciado, o tratamento deve continuar até
haver evidências de declínio de status performance da paciente. Não
existem evidências de que seja benéfico para a paciente continuar ou não o
tratamento com bifosfonados na progressão dos eventos adversos sobre o
esqueleto.
Controle da dor secundária à metástase óssea.
A utilização de analgésicos, corticóides, procedimentos intervencionistas,
antinflamatórios, radiofármacos e radioterapia deve ser mantida mesmo
com o uso dos bifosfonados.
Para mulheres com dor devido a metástases ósseas, nenhum estudo
comparou a eficácia dos bifosfonados com a radioterapia.
Bifosfonados para mulheres sem qualquer evidência de metástases ósseas
– não há indicação para uso do medicamento, mesmo se houver
diagnóstico de metástase não óssea.
Bifosfonados como terapia adjuvante
-
Não há consistência na literatura, nem recomendação.
Prevenção da osteoporose em pacientes com história de câncer de mama:
-
A maioria das pacientes com diagnóstico de câncer de mama está em
risco de osteoporose, seja por sua idade ou pelo tratamento do câncer.
A ASCO recomenda o seguinte algorítimo para essas pacientes (7)
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Na Portaria 470 do Ministério da Saúde, considera-se medidas para
prevenção e tratamento de osteoporose:
-
Suplementação de cálcio e vitamina D
Bifosfonados *
-
Raloxifeno (modulador seletivo dos receptores estrogênicos, posologia
de 60 mg VO/dia)
*Entre os bifosfonados, o alendronato e risendronato são
preferíveis devido à melhor documentação de benefícios em
prevenção de fraturas e à maior comodidade posológica.
Estidos com pamidronato são limitados, mas essa droga pode
ser usada clinicamente, via endovenosa, o que não provoca
alterações do trato gastro-intestinal.(8)
•
Não há referência ao uso de zolendronato.
nformações da Bula 12/01/2005
ZOMETA® ácido zoledrônico
Indicações
• Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (fraturas patológicas,
compressão medular, radioterapia/cirurgia nos ossos ou hipercalcemia induzida
por tumor) em pacientes com tumor maligno avançado com comprometimento
ósseo.
• Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor.
Contra-indicações. O ácido zoledrônico é contra-indicado em grávidas,
lactantes, pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao ácido
zoledrônico ou a outros bisfosfonatos ou a qualquer um dos componentes da
formulação.
XI- Análise de Custo:
Valores
constantes
na
Lista
Referencial
Provisória
de
Materiais
e
Medicamentos da Unimed BH:
Pamidronato (genérico, apresentação 90 mg): R$ 519,19
Zometa®: apresentação 4 mg – R$ 1028,16
Utilização na Unimed-BH :
Medicamento
Apresentação
Número de pacientes
2004
2005(até nov)
Gasto em R$
2004
2005
Aredia/Pamidronato Frs 90 mg
152
148
124.791,83
209.767,71
Zometa
304
284
1.258.176,91
1.409.634,43
Frs 4 mg
XII- Considerações finais
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-
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na
prevenção de eventos adversos sobre o esqueleto em pacientes com
câncer avançado (mama, pulmão, mieloma múltiplo, próstata) e
metástases ósseas.
-
O uso dos bifosfonados não aumenta a sobrevida, nem melhora o tempo
para progressão da doença, mas melhora a qualidade de vida do
paciente.
-
O tratamento com bifosfonados deve ter início assim que diagnosticada
a metástase óssea.
-
Uma vez iniciado, não deve ser descontinuado até a piora do estado
geral do paciente.
-
A presença de dor óssea não é indicação para iniciar o tratamento com
bifosfonados.
-
Não há consistência, na literatura, para a utilização de bifosfonados no
tratamento adjuvante.
-
Há recomendação para utilização de bifosfonados como parte do
tratamento para prevenção de osteoporose em pacientes com câncer de
mama, mas não há relato de uso de zolendronato e sim outros
bifosfonados dentre as estratégias empregadas.
Pamidronato versus zolendronato
-
O pamidronato e o zolendronato podem ser utilizados por período
superior a 2 anos, sem aumento significativo de efeitos colaterais
graves.
-
Há similaridade de efeitos clínicos entre o zolendronato e o pamidronato.
Essa similaridade só não foi descrita para o câncer de próstata, embora
não exista um trabalho randomizado, comparando as duas drogas, no
câncer de próstata.
-
Nas análises econômicas, uma vez que o zolendronato e o pamidronato
têm a mesma eficácia clínica, a decisão sobre utilização de um ou outro
bifosfonado pode ser econômica.
-
No tratamento da hipercalcemia, há similaridade clínica entre o uso de
zolendronato e pamidronato.
XIII- Parecer do GTAS:
O GTAS recomenda o uso de Zometa® (ácido zolendrônico) na dose de 4 mg
EV de 28 em 28 dias para pacientes com câncer de próstata hormôniorefratário avançado, cursando com metástases ósseas, sem resposta ao
tratamento radioterápico e/ou uso de analgésicos.
Devido à demonstração de equivalência clínica entre zolendronato e
pamidronato para prevenção de eventos adversos sobre o esqueleto e
tratamento da hipercalcemia da malignidade, a recomendação do GTAS é de
utilização do pamidronato que apresenta um custo de aproximadamente
metade do custo do zolendronato.
XII – Referências Bibliográficas:
1. Ross JR et al. A systematic review of the role of bisphosphonates in
metastatic disease. Health Technology Assessment 2004; 8(4).
Disponível no endereço
http://www.ncchta.org/ProjectData/1_project_record_published.asp
?PjtId=1184&status=6.
2. Wong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of pain secondary to
bone metastases (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2,
2005. Oxford: Update Software.
3. Rosen L S, Tchekmedyian S, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M,
Pawlicki M, Souza P, et al. Zolendronic acid versus placebo in the
treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other
solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial – the zolendronic
acid lung cancer and other solid tumors study group. Journal of Clinical
Oncology, 2003, 21(16): 3150-3157.
4. Ross J R, Saunders Y, Edmonds P M, Patel S, Broadley K E, Johnston S
R D. Systematic review of role of biphosphonates on skeletal morbidity in
metastatic cancer. BMJ 2003; 327:469-76.
5. Stewart A F. Hypercalcemia associated with cancer. NEJM, 2005,
352(4):373-79.
6. Ali S M, Esteva G, Hortobagyi G, Harvey H, Seaman J, Knight R, Costa
L, Lipton A. Safety and efficacy of biphosphonates beyond 24 months in
cancer patients. Journal of Clinical Oncology, 2001; 19(14):3434-37.
7. Hillner B E, Ingle J N, Chlebowiski R T, Gralow J, Yee G C, Janjan N A,
Cauley J A et al. American Society of Clinical Oncology 2003. Update on
the role of biphosphonates and bone health issues in women with breast
cancer. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(21):4042-57.
8. Portaria do Ministério da Saúde nº 470, de 24 de julho de 2002.
9. Lipton A, Small E, Saad F, Gleason D, Gordon D, Smith M, Rosen L et
al. The new biphosphonate, Zometa (zolendronic acid) decreases
skeletal complications in both osteolytic and osteoblastic lesions: a
comparision to pamidronato. Cancer Invest. 2002, 20 (suppl 2):45-54.
10. Saad F, Gleason D M, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe
L et al. A randomized, placebo-controlled trial of zolendronic acid in
patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. Jour
National Cancer Institute. 2002; 94 (19):1458-68.