abordagem multifatorial no tratamento da doença pulmonar

Anais do XI Fórum da Pós-Graduação da Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
ABORDAGEM MULTIFATORIAL NO TRATAMENTO DA DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA: PLANEJAMENTO, SÍNTESE E AVALIAÇÃO DE
COMPOSTOS HÍBRIDOS INIBIDORES DA PDE4 E AGONISTAS β2
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Luciana Luiz de Azevedo & Arthur Eugen Kümmerle
1. Doutorando do Programa de Pós-Graduação em Química, e-mail: [email protected]; 2. Departamento de
Química, Instituto de Ciências Exatas, UFRRJ, e-mail: [email protected].
Palavras-chave: DPOC, PDE4, Agonista β2 e N-metil-N-acilidrazonas e salmeterol.
RESUMO
A DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica) é uma enfermidade respiratória que se caracteriza
pela presença de obstrução crônica do fluxo aéreo, que não é totalmente reversível. O uso de
compostos inibidores da enzima PDE4 (iPDE4) e agonistas dos receptores β2 tem sido empregado no
tratamento pelo fato desta doença apresentar um perfil inflamatório do tecido pulmonar, bem como a
broncoconstrição das vias aéreas. Desta forma, este trabalho tem como objetivo geral o
planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de compostos híbridos que atuam como iPDE4 e
agonistas dos receptores β2 para o tratamento da DPOC. A classe proposta neste trabalho foi
planejada a partir da hibridação molecular do salmeterol, fármaco referência que atua como agonista
dos receptores β2, e compostos do tipo dialcoxi-fenil-N-metil-N-acilidrazonas (N-metil-NAH), descritas
por nosso grupo como potentes iPDE4 em modelos de inflamação respiratória. Baseado em estudos
de modelagem molecular entre as N-metil-NAHs e a PDE4 foram propostas três séries de compostos
híbridos (A, B e C) de acordo com a conexão entre as duas subunidades descritas anteriormente. A
síntese das três séries foi realizada de forma convergente após a obtenção dos três principais blocos
de construção reacional, do salmeterol, das N-metil-NAHs e dos espaçadores que fazem a conexão
entre os dois primeiros blocos. A síntese dos espaçadores foi realizada em 2 etapas, sendo a
primeira uma reação de substituição nucleofílica entre isoindolina-1,3-diona e uma série de
dibrometos com tamanhos de cadeia variando entre 3 e 6 carbonos. O rendimento (R) foi de 56-61%.
A 2ª etapa consistiu em uma reação de O-alquilação entre os produtos obtidos na etapa anterior e o
4-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (série A) ou 3-hidroxi-4-metoxibenzaldeído (série B) (R=78-95%). A
síntese do bloco das N-metil-NAHs das séries A e B foi realizada após 3 etapas reacionais. A primeira
consistiu em reação de condensação catalisada por ácido entre a fenilidrazida e o bloco dos
espaçadores produzidos anteriormente, fornecendo produtos N-acilidrazônicos (R=85-99%). Na 2ª
etapa foi realizada uma reação de N-metilação das N-acilidrazonas através da utilização de iodeto de
metila em meio básico (R=71-92%). A 3ª etapa consistiu em uma reação de hidrazinólise com hidrato
de hidrazina (R=40-99%). A síntese do bloco das N-metil-NAHs da série C foi realizada em 5 etapas.
A primeira consistiu na obtenção do cloreto de ácido mais reativo, partindo do ácido 4-hidróxibenzóico com cloreto de oxalila. O produto obtido não foi isolado, partindo para a próxima etapa, que
consistiu numa reação de substituição nucleofílica ao carbono acílio (SNAc ) com metil-hidrazina
(R=54%). A 3ª etapa consistiu em uma reação de condensação catalisada por ácido entre a hidrazida
obtida anteriormente e 3,4-dimetóxi-benzaldeído (R=63%). E a 4ª etapa consistiu em uma reação de
O-alquilação entre o produto obtido na etapa anterior e os espaçadores descritos anteriormente
(R=64-99%). A 5ª etapa consistiu em uma reação de hidrazinólise (em análise). A síntese do bloco do
salmeterol foi planejada em 4 etapas. A primeira consistiu em uma reação de acilação de Friedel
Crafts do salicilaldeído com brometo de bromoacetila e cloreto de alumínio (R=51%). A 2ª etapa
consistiu em uma reação de redução seletiva do produto obtido anteriormente em NaBH4 (R=96%).
Na 3ª etapa foi realizada a proteção dos grupos hidroxila com 2,2-dimetóxi-propano (R=68%). E a 4ª
etapa consistiu em uma reação de redução do produto obtido anteriormente com NaBH 4 (R=90%). As
perspectivas sintéticas consistem na finalização da construção das N-metil-NAHs da série C e na
união do bloco do salmeterol com o bloco das N-metil-NAHs das séries A, B e C.
Agência Financiadora: UFRRJ, CNPq, CAPES e FAPERJ.
CD-ROM, 2016. ISSN 1984-0632.