Terapia Antimicrobiana

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TERAPIA
ANTIMICROBIANA
Elisabeth Maróstica
Considerações Gerais
Quimioterapia: uso de fármacos com toxicidade seletiva
para os microorganismos invasores e
inócuos para o hospedeiro
Toxicidade seletiva: depende de diferenças bioquímicas
exploráveis entre o invasor e o
hospedeiro (quali e quantitativas)
Considerações Gerais
Organismos vivos são classificados em:
• Procariotas – constituídos de células sem núcleo
Ex: bactérias
• Eucariotas – constituídos de células com núcleo
Ex: protozoários, fungos e helmintos
Vírus - não constituem células propriamente ditas, pois não têm
mecanismos bioquímicos próprios, dificultando o ataque
quimioterápico
Células cancerosas - são muito semelhantes as normais, dificultando
a toxicidade seletiva
Estrutura da célula bacteriana
As bactérias são as principais causadoras de infecções
Ribossomo
Material genético (DNA)
GRAM +
GRAM -
Parede celular
Membrana celular
Reações bioquímicas como alvos potenciais
Classe I – glicose e outras fontes de carbono são
usadas para produzir compostos de carbono
simples (alvos inadequados)
Classe II – a energia e os compostos da classe I são utilizados
na produção de pequenas moléculas como aa,
nucleotídeos, etc
Classe III – as pequenas moléculas formam moléculas maiores
como ácidos nucléicos, peptidogliganos, etc
Metabolismo da célula bacteriana
Reações bioquímicas como alvos potenciais
Reações da Classe II
1. Síntese de folato – inibida pelas sulfonamidas e
sulfonas
2. Utilização do folato – inibida por antagonistas do
folato como trimetoprima (bactérias), pirimetamina
(plamódios) e metotrexato (homem)
3. Síntese de nucleotídeos - inibida análogos de
purinas como mercaptopurina, tioguanina (antineoplásicos) e de pirimidinas como flucitosina
(antifúngico)
Reações bioquímicas como alvos potenciais
Síntese de folato
Diidropteroato
sintetase
Diidrofolato
redutase
PABA
Sulfonamidas
sulfonas
FOLATO
Trimetoprima
pirimetamina
TETRAIDROFOLATO
Síntese de TIMIDILATO...
DNA
Análogos
de purinas e
pirimidinas
Reações bioquímicas como alvos potenciais
Reações da Classe III
1. Síntese de Peptidogligano – seletivamente inibida por
antibióticos β-lactâmicos como a penicilina
2. Síntese de Proteínas – seletivamente inibida por antibióticos que:
- Impedem a ligação do tRNA
- Induzem a leitura incorreta do mRNA
- Inibem a transpeptidação
- Inibem a translocação do tRNA
3. Síntese de Ácidos Nucléicos
- inibição da síntese de nucleotídeos (análogos das bases )
- Alteração do pareamento de bases do modelo de DNA
- Inibição da RNA ou DNA polimerase
- Inibição da DNA girase (topoisomerase II)
- Efeito direto sobre o DNA (alquilantes - lig. covalente com DNA)
1. Síntese de Peptidoglicano nas Bactérias
2. Síntese de Proteínas
Síntese de Proteínas
3. Síntese de Ácidos Nucléicos
Alteração do pareamento de bases
RNA m UCU UUU CUU AUU GUU UCU...
(normal) Ser Phe Leu Ile Val Ser ...
RNA m UCU UUG UCU UAU UGU UUC...
(mutante) Ser Leu Ser Tyr Cys Phe...
Síntese de proteína totalmente diferente
Inibição de polimerases (DNA ou RNA)
Inibição da DNA girase (topoisomerase II)
Estruturas celulares como alvos potenciais
Membrana plasmática
• anfotericina - atua como ionóforo (fungos)
• azóis – inibem síntese ergosterol da membrana
Microtúbulos
• alcalóides da vinca (antineoplásicos)
• benzimidazóis (anti-helmínticos)
Fibras musculares
• ivermectinas ↑ permeabilidade ao Cl- (anti-helmíntico)
• pirantel Σ receptores nicotínicos (anti-helmíntico)
Resistência aos Antibióticos
1. DETERMINANTES GENÉTICOS
- Determinantes cromossômicos: mutações
- Determinantes extracromossômicos: plasmídios
- Transferência de genes de resistência entre elementos
genéticos (transposons, integrons)
- Transferência de genes de resistência entre bactérias
(plasmídio conjugativo – pilli sexual)
Resistência aos Antibióticos
Transposons
Plasmídio (a)
Plasmídio (b)
Resistência aos Antibióticos
2. MECANISMOS BIOQUÍMICOS
- Produção de enzima que inativa o fármaco
(β-lactamases, acetiltransferases, quinases)
- Alteração do sítio de ligação ou sítio sensível ao fármaco
(subunid. Ribossoma, DNA girase, RNA polimerase)
- Diminuição do acúmulo de fármaco na bactéria
(tetraciclina, ciprofloxacina, norfloxacina)
- Desenvolvimento de uma via que transpõe a reação inibida
pelo fármaco (diidrofolato redutase insensível)
Resistência aos Múltiplos Fármacos
Muitas bactérias patogênicas desenvolveram resistência
aos antibióticos comumente utilizados
Algumas cepas de estafilococos e enterococos são resistente
a praticamente todos os antibióticos → infecções hospitalares
graves e praticamente intratáveis
Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis tornaram-se
resistentes à maioria dos agentes tuberculostáticos
Terapia Antimicrobiana
1a. O antimicrobiano é indicado diante
dos achados clínicos?
Paciente com suspeita de infecção
Bom estado geral
Quadro patológico brando sem achados focais
NÃO NECESSITA DE TRATAMENTO,
ATÉ QUE SE REALIZE O DIAGNÓSTICO
SITUAÇÃO URGENTE
QUADRO PATOLÓGICO SEVERO,
com ou sem achados focais
Pacientes com septicemia de fonte desconhecida
Pacientes febris leucopênicos
Pacientes com suspeita de meningite bacteriana
Pacientes com suspeita de endocardite sub-aguda
bacteriana
2a. Foram obtidas, examinadas e cultivadas amostras clínicas?
3a. Quais são os agentes mais prováveis causadores da infecção?
4a. Qual o antimicrobiano de 1a. escolha para determinada infecção?
5a. Está indicada a associação de antibióticos?
6a. Existem fatores especiais relacionados ao hospedeiro?
7a. Qual a melhor via de administrção?
8a. Qual a dose mais adequada?
9a. Qual a duração ideal do tratamento?
10a. Existe alguma possibilidade de interação medicamentosa com o
antimicrobiano?
Cell-wall Synthesis
Beta-lactams
Glycopeptides
Targets of Some Clinically Important Anti-infectives
DNA Replication and Transcription
Quinolones
Alvos para
antimicrobianos
DNA-dependent RNA Polymerase
Rifamycin
Folic Acid Antagonists
Trimethoprim-sulfamethoxazole
Protein Synthesis
Aminoglycosides
Macrolides
Streptogramins
Tetracyclines
Initiation of Protein Synthesis
ZYVOX
Espectro de Ação dos Antimicrobianos
Pen-V oral
COCOS G (+)
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Sulfonamidas
quinolonas
BACILOS (+)
Droga A
BACILOS (-)
(Amplo)
ESPIROQUETAS
Droga B
(Estreito)
COCOS G (-)
Droga C
(Ampliado)
CLAMÍDIAS
RIQUÉTSIAS
MICOPLASMA
Penicilinas
Cefalosporinas
Atividade Exibida por Antimicrobianos
Atividade
Bacteriostática
Imunidade
M
O
R
T
E
Atividade
Bactericida
Escolha
do
Antimicrobiano
Pneumonia
pneumocócica
1a
2a
3a
4a
Clindamicina, SMT
Penicilina 1a e 2a
Cefalosporina G1
S. pneumoniae
Macrolídeo
Infecção do Trato
Urinário
1a
3a
2a
Cotrimoxazol
Cipro, Levofloxacina
ou CG1
E. coli
4a
PEN + inibidor
ou Glicosídeo
Monobactâmico
Meningite
meningocócica
1a
2a
3a
4a
Penicilina 1a
Ceftriaxona
ou Cefotaxima
N. meningitidis
Cloranfenicol
Osteomielite
1a
2a
3a
Cotrimoxazol
Oxacilina
S. Aureus
(meticilino sensível)
4a
Cefalosporina 1a
Eritromicina
Clindamicina
Osteomielite
1a
3a
2a
4a
Vancomicina
S. Aureus
(meticilino resistente)
QuinupristinaDalfopristina
Linezolida
Amigdalite
1a
2a
3a
4a
Clindamicina, SMT
Penicilina 1a e 2a
Cefalosporina G1
S. pyogenes
Macrolídeo
Fim
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