Vigilância pós-comercialização do Pelargonium sidoides no

Kirk KM et al • Vigilância pós-comercialização do Pelargonium sidoides...
artículo original/artigo original
Vigilância pós-comercialização do Pelargonium
sidoides no tratamento das tonsilofaringites
comunitárias agudas de origem presumidamente viral
Post-marketing surveillance of Pelargonium sidoides for treatment of
presumably viral acute community acquired tonsillopharyngitis
Kennedy Martins Kirk1
Pedro Garcia Garbes Netto2
Professor Assistente da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade do Estado do Rio de
Janeiro. Mestre em Pneumologia pela Universidade Federal Fluminense. Master of Business
Administration Executivo pela
COPPEAD/UFRJ.
2
Professor Assistente do Departamento de
Medicina Clínica da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal Fluminense. Mestre em
Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Universidade Federal do Rio de Janeiro. Professor
Convidado da Faculdade de Medicina da Santa
Casa de Misericórdia de São Paulo.
1
Rev Panam Infectol 2007;9(1):15-24
Conflicto de interés: ninguno
Recibido en 8/1/2007.
Aceptado para publicación en 22/2/2007.
Resumo
Este é um estudo observacional, prospectivo, aberto, de vigilância epidemiológica em crianças, adolescentes e adultos atendidos
em consultórios e ambulatórios por todo o Brasil, com o objetivo
de comprovar a segurança e efetividade do Pelargonium sidoides
(Umckan®) no tratamento das tonsilofaringites agudas presumidamente virais em pacientes pediátricos e adultos na população
brasileira. Após a obtenção de um termo de consentimento livre e
esclarecido e verificação de critérios de inclusão e exclusão, foram
avaliados 1.667 pacientes em relação ao perfil de segurança,
efetividade e tolerância dos pacientes em uso clínico cotidiano
do Pelargonium sidoides (Umckan®). Apenas 22 pacientes (1,4%)
apresentaram eventos adversos, principalmente diarréia (cinco
pacientes), exantema (três pacientes) e epigastralgia (dois pacientes). Além destes foram observados: amolecimento das fezes,
urticária, epistaxe, equimose subocular, cefaléia, hiperemia com
descamação em regiões de face e tronco, eructações, petéquias,
hipermenorréia, edema labial (após três dias de uso), mal-estar
e náuseas. Em relação à efetividade, todos os sinais e sintomas
observados tiveram uma redução estatística e clinicamente significativa ao longo de sete dias de observação. Pelargonium sidoides
(Umckan®) demonstrou boa ou muito boa tolerabilidade, tanto
por parte dos pacientes (93%) como por parte da observação dos
médicos (96,4%). Neste primeiro estudo brasileiro, Pelargonium
sidoides (Umckan®) confirmou seu excelente perfil de segurança
e eficácia.
Palavras-chave: Fitoterapia, Vigilância de produtos comercializados, Infecções respiratórias, Vigilância epidemiológica.
Abstract
This observational, prospective, open-label, epidemiologic
surveillance study in children, teenagers and adults, in a outpatient setting throughout Brazil has the objective to evaluate safety
15
Rev Panam Infectol 2007;9(1):15-24
and clinical effectiveness of Pelargonium sidoides
(Umckan®) and his therapeutic role in presumed acute
tonsillopharyngitis. After obtaining the informed consent and checking for inclusion and exclusion criteria,
a total of 1,667 patients were evaluated concerning
safety, clinical effectiveness and tolerability of daily
use of Pelargonium sidoides (Umckan®). Only 22
patients (1,4%) presented adverse events, mainly
diarrhea (5 patients), rash (3 patients) and epigastralgia (2 patients). Moreover, feces softening, urticaria,
epistaxis, subocular echimosis, headache, face and
trunk redness and desquamation, eructation, petechias, hipermenorrhea, labial oedema (after 3 days
of use), asthenia and nauseas were observed. Concerning clinical effectiveness, all signs and symptoms
observed presented statistical and clinical reduction
throughout seven day of observation.
Pelargonium sidoides (Umckan®) has shown good
or very good tolerability, by either patients (93%) and
doctors (96,4%). In this first Brazilian study, Pelargonium sidoides (Umckan®) has confirmed its excellent
safety and effectiveness profile.
Key words: Phytotherapy, Product surveillance, Postmarketing, Respiratory tract infections, Epidemiologic
surveillance.
Introdução
A infecção das vias aéreas superiores (IVAS) é o tipo
de infecção mais comum em toda a vida e mais de 200
tipos diferentes de vírus causam doença respiratória
aguda(1). Entre estes se destacam os vírus Influenza e
paraInfluenza, além do rinovírus, vírus sincicial respiratório, Echovirus, adenovírus e vírus Coxsackie.
Os quadros clínicos predominantes são rinite,
laringite, bronquite e traqueíte, com sintomatologias
características, podendo complicar com bronquiolite e
pneumonia, principalmente em crianças, além do risco
de cronificação, dependendo da reatividade alérgica e
de questões anatômicas individuais.
Mais de 40% a 50% das crianças e adultos com
resfriado e outras IVAS por vírus são medicados com
antibióticos e mais de 60% a 70% das crianças e
adultos com bronquite não bacteriana, sem doença
pulmonar bacteriana subjacente recebem antibióticos
desnecessariamente(2,3).
O tratamento das infecções virais de vias aéreas
é geralmente sintomático, e o excesso de prescrições
desnecessárias de antibióticos tem aumentado a incidência de efeitos adversos gastrintestinais, reações
alérgicas e resistência microbiana.
A terapia antiviral específica atualmente não está
disponível para infecções por rinovírus. A ribavirina
inalatória está aprovada para infecções pelo vírus sincicial respiratório, mas não para o resfriado comum. Os
16
inibidores da neuraminidase, oseltamivir e zanamivir,
apresentam um efeito modesto na redução da duração dos sintomas do vírus Influenza. Nas infecções
leves do trato respiratório superior, dificilmente se
distinguem clinicamente outros patógenos do vírus
Influenza. Some-se a isto o fato de ter de se começar
o tratamento nas primeiras 48 horas de evolução, o
que limita o uso destes agentes(2,4).
A utilização de plantas medicinais fitoterápicas em
doenças é uma das práticas mais antigas e difundidas
no mundo. Como exemplo, na China, em 2800 a.C.,
surgiu o primeiro livro sobre o tema, que trazia 360
vegetais considerados medicinais(5).
O Brasil dispõe de aproximadamente 56 mil espécies vegetais, das quais entre quatro e cinco mil seriam
utilizadas como medicinais pela população. Dessas,
cerca de 500 foram ou estão sendo investigadas do
ponto de vista farmacológico e químico(6).
Existe a exigência do registro de medicamentos
fitoterápicos no Brasil, sujeitando a categoria à mesma
necessidade de comprovação de segurança, eficácia
e qualidade dos produtos de origem sintética. Aproximadamente 30% dos pacientes otorrinolaringológicos
referem a utilização de plantas medicinais por conta
própria, por acharem que são seguras e/ou de menor
custo. Para dor de garganta são freqüentes os relatos
de gargarejos do chá de folhas frescas da trepadeira
guaco, da casca do fruto da romã, da erva-cidreira (capim-limão), de gengibre, do vique (hortelã-japonesa),
além do uso de “própolis” em “spray”, que é coletado
pelas abelhas em plantas, modificado na colméia e
usado para vedá-la e protegê-la. Para dor de ouvido, é
freqüente a utilização tópica de folhas maceradas de
arruda. Para o tratamento de rinossinusite, a inalação
de chá feito com o fruto seco da trepadeira buchinhado-norte. O óleo de eucalipto é utilizado como anticatarral e o chá de alho, para o tratamento de gripes
e resfriados(7).
Pelargonium sidoides
O Pelargonium sidoides, da família Geraniaceae(8),
na forma de um extrato de sua raiz, foi usado por
décadas por tribos africanas zulus como tratamento
de infecções respiratórias, inclusive tuberculose
pulmonar.
A partir de 1933, o extrato de Pelargonium sidoides
foi introduzido na Alemanha e teve seu uso difundido,
sendo um medicamento da moderna fitoterapia alemã,
indicado no tratamento de infecções agudas ou crônicas do trato respiratório, ouvido e garganta.
Recentemente, no Brasil, a Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou o registro de
um medicamento fitoterápico alternativo para o tratamento de infecções agudas das vias aéreas superiores
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(incluindo tonsilofaringites), o Umckan®, extrato de
raízes de Pelargonium sidoides, utilizado há mais de
50 anos na Alemanha.
Alguns dos componentes do produto já estão bem
definidos: compostos de taninos, derivados do ácido
gálico em altas concentrações(2), derivados cumarínicos, flavonóides e fitosteróis(9).
Diferentes extratos e componentes isolados da planta
foram testados para atividade antibacteriana contra
três bactérias Gram-positivas (Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus beta-hemolítico) e quatro Gram-negativas (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis e Haemophilus
influenzae)(10). In vitro, o Pelargonium sidoides aumentou
significativamente a freqüência de batimento ciliar, para
123% na concentração de 30 μg/ml e para 133% na
de 100 μg/ml comparado à fase de equilíbrio - 100%.
Este estudo sugere que a aplicação local de Pelargonium
sidoides na mucosa nasal estimula a freqüência de batimento ciliar das células ciliares locais, aumentando a
função protetora contra infecções bacterianas(11).
A partir de estudos farmacológicos realizados na
década de 70, houve o embasamento científico para
as indicações de uso do Pelargonium sidoides no tratamento das infecções respiratórias, sendo comprovados
os seus efeitos antimicrobianos e imunomoduladores,
embora ainda não esteja totalmente esclarecido seu
mecanismo de ação terapêutica. Estudos farmacocinéticos ainda não foram realizados, devido à complexa
composição do extrato da planta.
Com o objetivo de avaliar a segurança e a efetividade do Pelargonium sidoides na população brasileira
foi conduzido este estudo clínico, haja vista não existir
literatura genuinamente nacional.
Pacientes e métodos
Durante o ano de 2006, realizamos um estudo de
vigilância epidemiológica com o objetivo de comprovar
a segurança e efetividade do Pelargonium sidoides
(Umckan®) no tratamento das tonsilofaringites agudas
presumidamente virais em pacientes pediátricos e
adultos na população brasileira.
Este foi um estudo observacional, prospectivo, aberto, em crianças, adolescentes e adultos atendidos em
consultórios e ambulatórios por todo o Brasil, conforme
os seguintes critérios.
Seleção de pacientes: amostragem por conveniência.
Critérios de inclusão: pacientes com idade entre um e
65 anos que se apresentassem à consulta médica devido
a tonsilofaringite aguda (evolução há menos de 72 horas)
de etiologia presumidamente viral, caracterizada por no
máximo três dos sinais/sintomas descritos a seguir: febre
menor que 38,5°C (TAx); enantema faríngeo; odinofagia;
adenomegalia cervical anterior; dor de garganta; sialorréia e tosse seca. Caso o paciente apresentasse quatro
ou mais dos sinais/sintomas descritos, não deveria ser
incluído no estudo, pela alta probabilidade (~50%) de
apresentar doença bacteriana associada(12-14). De forma
a escalonar a observação de sinais/sintomas, seguimos
a seguinte classificação: 0 = sem sinais/sintomas; 1 =
sinais/sintomas leves; 2 = sinais/sintomas moderados;
3 = sinais/sintomas graves. Observações subjetivas dos
pacientes relacionadas a segurança foram escalonadas
conforme se segue: 0 = muito boa tolerância; 1 = boa
tolerância; 2 = indiferente; 3 = má tolerância.
Critérios de exclusão: gestação, amamentação, pacientes com discrasias sangüíneas ou tendência hemorrágica,
pacientes com doenças hepáticas ou renais, pacientes em
uso de derivados de cumarina, pacientes com infecção
bacteriana presumida, pacientes em uso concomitante
de bebidas alcoólicas ou drogas ilícitas, pacientes com
doença arrastada, i.e., evolução há mais de uma semana,
pacientes com doença recidivante ou recorrente, pacientes com febre maior que 38,5°C; pacientes com doenças
crônicas, toxêmicos, diabéticos, imunocomprometidos,
hospitalizados, pacientes com suspeita clínica de febre
reumática, pacientes com história patológica pregressa
ou atual de febre reumática, coréia de Sydenham ou glomerulonefrite, pacientes com clara indicação terapêutica
de antimicrobianos ou pacientes com alergia reconhecida
às medicações do estudo.
Critérios de perda de pacientes: foram considerados
como perda para o estudo os pacientes:
1. que não foram localizados no D7 para informar
as variáveis necessárias ao estudo;
2. cuja ficha de avaliação clínica apresentasse
rasuras;
3. cujo médico assistente julgasse ser a manutenção no estudo inapropriada ou
4. cuja ficha de avaliação clínica não retornasse
para análise após 30 dias do término do estudo.
Critérios de interrupção do estudo: o estudo poderia
ser interrompido a qualquer momento caso:
1. o patrocinador e/ou médicos assistentes verificassem que poderia haver risco para os pacientes na
manutenção do estudo;
2. o paciente retirasse seu consentimento;
3. ocorresse não-adesão por parte do paciente ao
protocolo;
4. houvesse erro de inclusão por parte do médico
assistente ou
5. quando os desfechos fossem alcançados a qualquer momento antes do término previsto.
Critérios de efetividade: regressão parcial ou total
do quadro clínico inicial, baseada no exame clínico
do início do estudo, registrado na ficha de avaliação
clínica. Os critérios de segurança foram avaliados
17
Rev Panam Infectol 2007;9(1):15-24
Tabela 1. Procedimentos do estudo
Inclusão no
estudo (D1)
Término do
estudo (D7)
Anamnese e exame físico
X
Verificação dos critérios de inclusão e exclusão
X
Verificação de medicamentos concomitantes
X
Avaliação de efetividade e segurança
X
Avaliação clínica final
X
Parâmetro
Tabela 2. Intensidade dos sinais/sintomas no
1o e no 7o dia de tratamento
Momento da avaliação
Sinal/sintoma
Odinofagia
1º DIA
7º DIA
Intensidade
n
%
N
%
ausente
1,157
69
1,603
96
leve
315
19
50
3
moderado
157
9
9
1
grave
38
2
5
0
Hiperemia faríngea
ausente
454
27
1,437
86
leve
678
41
187
11
moderado
448
27
36
2
grave
87
5
7
0
Dor de garganta
ausente
811
49
1,553
93
leve
458
28
87
5
moderado
324
19
21
1
grave
74
4
6
0
ausente
755
45
1,380
83
leve
534
32
248
15
moderado
301
18
28
2
Tosse seca
grave
77
5
11
1
ausente
1,548
93
1,647
99
leve
79
5
16
1
moderado
36
2
3
0
grave
4
0
1
0
ausente
1,475
89
1,575
95
leve
142
9
82
5
moderado
46
3
10
1
grave
4
0
0
0
Sialorréia
Adenomegalia
cervical anterior
Valor de p
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
conforme um formulário de farmacovigilância, modelo CIOMS.
Coleta e armazenamento de dados: os dados clínicos
foram coletados numa ficha de avaliação clínica que
alimentaram um banco de dados eletrônico. Os procedimentos deste estudo são mostrados na tabela 1.
As análises estatísticas foram realizadas pelo teste
18
de McNemar corrigido para verificar se existe variação significativa na intensidade dos sinais/sintomas
clínicos do 1o para o 7o dia de tratamento. O nível de
significância adotado foi o de 5%.
Aspectos éticos
Este estudo, incluindo protocolo de investigação,
fichas de avaliação clínica, formulário de farmacovigilância, termo de consentimento livre e esclarecido,
foi submetido a aprovação do Comitê de Ética em
Pesquisa do Hospital Universitário Pedro Ernesto,
da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. O
recrutamento dos pacientes somente ocorreu após
apresentação deste estudo ao paciente ou seu responsável e obtenção de seu consentimento livre e
esclarecido (TCLE). Médicos (clínicos, pediatras e
otorrinolaringologistas) foram orientados a preencher
as fichas conforme as informações do estudo e todas
as fichas foram recolhidas para análise estatística.
Resultados
Em nossa amostragem de 1.667 pacientes, 207
pacientes tinham menos de 2 anos, 682 pacientes
entre 2 e 6 anos, 304 pacientes entre 7 e 12 anos e
304 pacientes com mais de 12 anos de idade. Apenas
105 pacientes apresentavam história de etilismo e 67
relataram passado/presente de tabagismo. Houve uma
distribuição homogênea entre os sexos (820 pacientes
do sexo masculino). A maioria apresentou uma doença
aguda (< 72 h de evolução: 67%) com febre baixa (<
38,5°C: 59,1%) na sua 1ª consulta. Astenia, mialgia
e adinamia estavam presentes em 34,4%; 27,1% e
32,4% dos pacientes, respectivamente, na sua 1ª
consulta. Cerca de 45,2% dos pacientes usaram medicamentos concomitantes ao Pelargonium sidoides e
37,3% apresentaram outras doenças concomitantes.
Uma série de sinais e sintomas foram registrados
e graduados na 1ª consulta e no 7º dia de tratamento,
quando o paciente retornou para sua 2ª consulta,
conforme tabela 2.
A análise estatística, que foi realizada pelo teste
de McNemar corrigido, mostra-nos uma queda estatisticamente significativa na intensidade dos seis
sinais/sintomas após sete dias de tratamento com
Pelargonium sidoides.
Ao procedermos à análise estratificada (teste de
McNemar corrigido) do grupo que somente recebeu
Pelargonium sidoides, i.e., sem utilização de medicação concomitante (n = 917), a partir da amostra
inicial de 1.667 pacientes vemos que persiste a queda
estatisticamente significativa na intensidade dos seis
sinais/sintomas após sete dias de tratamento exclusivo
com Pelargonium sidoides, mostrada na tabela 3.
A análise estratificada por faixa etária (< 2 anos,
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Tabela 3. Intensidade dos sinais/sintomas no 1o e no 7o dia de
tratamento nos pacientes que receberam apenas Pelargonium
sidoides
Momento da avaliação
Sinal/sintoma
n
%
N
%
ausente
625
69
877
96
leve
176
19
26
3
moderado
95
10
6
1
grave
16
2
3
0
Hiperemia faríngea
ausente
258
28
778
85
leve
358
39
110
12
moderado
257
28
22
2
grave
39
4
2
0
Dor de garganta
ausente
440
48
846
93
leve
250
27
54
6
moderado
182
20
8
1
grave
40
4
4
0
ausente
428
47
772
85
leve
302
33
123
14
moderado
150
16
14
2
Tosse seca
Gráfico 2. Percepção dos pacientes em relação à
tolerabilidade do Pelargonium sidoides.
grave
32
4
3
0
ausente
854
94
901
99
leve
39
4
9
1
moderado
16
2
2
0
grave
3
0
0
0
ausente
819
90
868
95
leve
71
8
41
5
moderado
21
2
3
0
grave
1
0
0
0
Sialorréia
entre dois e seis anos, entre sete e 12 anos e > 12
anos de idade) mostrou resultados convergentes na
queda estatisticamente significativa dos sinais/sintomas observados (n = 1.628 pacientes).
A tolerância ao Pelargonium sidoides foi classificada
como boa/muito boa por 95,9% dos médicos (gráfico 1)
que o prescreveram e por 93,8% dos pacientes (gráfico
2) que o usaram.
Apenas 22 pacientes (1,4%) apresentaram eventos
adversos, principalmente diarréia (cinco pacientes),
exantema (três pacientes) e epigastralgia (dois pacientes). Além destes foram observados: amolecimento das
fezes, urticária, epistaxe, equimose subocular, cefaléia, hiperemia com descamação em regiões de face e
tronco, eructações, petéquias, hipermenorréia, edema
labial (após três dias de uso), mal-estar e náuseas. A
descrição destes encontra-se na tabela 4.
Discussão
Este é o primeiro estudo brasileiro com o Pelargonium sidoides. Seus resultados convergem com os bons
resultados de estudos internacionais previamente realizados e brevemente descritos a seguir, comprovando
que a excelente segurança do Pelargonium sidoides,
assim como sua excelente efetividade clínica, são
mantidas em pacientes brasileiros. A taxa de resposta
7º DIA
Intensidade
Odinofagia
Gráfico 1. Percepção dos médicos em relação à
tolerabilidade do Pelargonium sidoides.
1º DIA
Adenomegalia cervical
anterior
Valor de p
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
observada no 7º dia de tratamento foi concordante
aos estudos anteriores, com mais de 90% de resposta
terapêutica clínica, conforme a breve descrição dos
estudos prévios descritos a seguir.
O uso do extrato de Pelargonium sidoides (EPs
7630) foi estudado em tonsilofaringite não causada
por estreptococos beta-hemolíticos do grupo A (nãoGABHS). Um ensaio multicêntrico, randomizado,
duplo-cego e controlado por placebo foi desenvolvido
com 143 crianças entre seis e dez anos de idade
com sintomas de até 48 h de evolução, teste rápido
negativo para Streptococcus, com Tonsillopharyngitis
Severity Score (TSS) > a 8 pontos e consentimento
esclarecido pós-informação do responsável legal(15).
O extrato de Pelargonium sidoides foi oferecido na
dose de 20 gotas três vezes ao dia por seis dias. A
avaliação foi feita no 4º e 6º dias de tratamento, em
19
Rev Panam Infectol 2007;9(1):15-24
Tabela 4. Descrição dos eventos adversos
por dia), passando para 20 gotas três
vezes ao dia. O tratamento foi de cinco
dias, em média(16). A taxa de resposta foi
MGS
Masc
32 anos
Amigdalite bacteriana
de 90%, comparada a 44,7% do grupo
JRZ
Masc
6 anos
Amolecimento das fezes
placebo, avaliando-se a redução do escore
UPD
Masc
7 anos
Ao final do sétimo dia teve que usar antibiótico
clínico no 4º dia de tratamento. Oitenta
MPS
Masc
1a7m
Diarréia
por cento dos pacientes relataram estar
satisfeitos com o tratamento no grupo do
IVIFSS
Masc
1a8m
Urticária após uso do medicamento
Pelargonium sidoides, contra 44,7% no
GP
Masc
1a8m
Diarréia
placebo. A administração de paracetamol
GSF
Masc
4 anos
Epistaxe e diarréia
foi mais freqüente no grupo placebo do
LSM
Fem
5a1m
Equimose subocular
que no de Pelargonium sidoides. Noventa
CAR
Fem
6 anos
Rash cutâneo
e sete e meio por cento do grupo Pelargonium sidoides e 84,2% do placebo conMSB
Fem
32 anos
Cefaléia
sideraram a tolerabilidade da medicação
GDN
Masc
1a 4 m
Hiperemia e descamação em região de face e tronco
“boa” ou “muito boa” (figura 5). Oito
MJC
Fem
5a3m
Eructações e epigastralgia
pacientes de cada grupo apresentaram
LRS
Masc
1 ano
Petéquias
eventos adversos e apenas três foram
FLBS
Fem
10 anos
Epigastralgia
considerados possivelmente relacionados
EJA
Masc
1a 3 m
Rash cutâneo após uso do medicamento
à droga em estudo: dor epigástrica, vômito e diarréia e traqueíte, todos de leve ou
MWSL
Masc
4 anos
média intensidade.
JVBS
Masc
1a3m
Diarréia
Em 2005, Heger(17) publicou um esKBS
Fem
46 anos
Rash cutâneo
tudo multicêntrico, randomizado, duploJMLB
Fem
32 anos
Aumento do fluxo menstrual
cego e controlado com placebo, em 93
JMA
Masc
12 anos
Diarréia
pacientes com resfriado comum, entre 18
e 55 anos de idade. Os pacientes recebeGROC
Masc
2a1m
Diarréia
ram 30 gotas de Pelargonium sidoides ou
FS
Fem
14 anos
Edema labial após 3 dias de uso
placebo, três vezes ao dia por dez dias.
ELBS
Masc
10 anos
Mal-estar, náuseas
Foi avaliada a soma das diferenças de
intensidade dos sintomas (SSID) através
da pontuação dada à intensidade do resfriado (CIS),
relação à queda do TSS comparada ao dia zero. Os
do dia 1 ao dia 5. Também foram avaliados o número
resultados encontrados mostraram queda de 7,1 ±
de pacientes recuperados completamente de todos os
2,1 pontos no grupo EPs 7630 (n = 73) e queda de
sintomas de resfriado (CIS = 0 pontos), ou de todos
2,5 ± 3,6 pontos no grupo placebo (n = 70). O IC
os sintomas menos um, o nível de atividade, o tempo
95% encontrado foi de (2,7; 4,9), demonstrando
até a recuperação completa e a capacidade de fazer
diferença significativa na eficácia entre os grupos
atividades habituais. Os resultados demonstraram a
EPs 7630 e placebo (p < 0,0001). Eventos adversegurança e eficácia do Pelargonium sidoides, em
sos foram encontrados em 15 de 143 pacientes,
comparação com o placebo.
sendo 4/73 no grupo EPs 7630 e 11/70 no grupo
Um outro estudo descritivo pós-comercialização
placebo; contudo, não foram relacionados à medifoi realizado na Alemanha (Biometrical Report,
cação em estudo. O EPs 7630 se mostrou superior
1992) com 641 pacientes com infecções agudas e
comparado ao placebo no tratamento da faringite não
crônicas do trato respiratório, predominando infeccausada por Streptococcus b-hemolítico do grupo A
ções agudas/crônicas (37,3%), bronquite (32,8%),
(não-GABHS) em crianças. O Pelargonium sidoides
tonsilite (22,5%), e infecções flu-like (21,5%).
reduziu a intensidade dos sintomas e a evolução
O tempo médio de tratamento com Pelargonium
da doença em pelo menos dois dias. Outro ensaio
sidoides foi de dez dias. As taxas de sucesso teprospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado
rapêutico (remissão ou melhora) no tratamento
avaliou a eficácia e tolerabilidade do Pelargonium
com Pelargonium sidoides das infecções relatadas
sidoides no tratamento de crianças com tonsilofaringineste estudo foram: tosse ou vontade de tossir:
tes agudas não-estreptocócicas. Setenta e oito crian92,4%; odinofagia: 95,7%; febre: 96,8%; cefaléia:
ças entre seis e nove anos receberam Pelargonium
96,5%; coriza: 97,3%; dor nos membros: 97,3%;
sidoides (n = 40) ou placebo (n = 38), na dose de
expectoração: 89,2%; disfagia: 95,7%; exaustão
20 gotas/hora nos primeiros dois dias (até 12 doses
Paciente
20
Sexo
Idade
Evento adverso
Kirk KM et al • Vigilância pós-comercialização do Pelargonium sidoides...
física: 96,8%; bronquite: 82,1%; dispnéia: 70,8%
e astenia: 100%.
A taxa de satisfação dos pacientes brasileiros,
assim como a tolerabilidade dos pacientes ao Pelargonium sidoides, foi semelhante quando comparada
com estudos prévios, comprovando sua excelente
tolerabilidade.
A solução de Pelargonium sidoides EPs 7630
tem sido comercializada na Alemanha por mais de
50 anos sob a marca Umckaloabo®. Entre 1994 e
2000, 63,5 milhões de doses diárias foram vendidas
e um número significativo de pacientes tratados é de
crianças. Nenhum evento adverso grave foi notificado.
Portanto, há uma experiência de segurança favorável
a este produto.
Dos eventos adversos relatados nos estudos, não
há evidências confirmadas de uma relação causal
com o Pelargonium sidoides. A tolerabilidade foi avaliada como “muito boa” ou “boa” em mais de 90%
dos casos, inclusive superior ao placebo, nos estudos
controlados.
A quase totalidade dos eventos adversos associados
ao uso do Pelargonium sidoides foi de leve ou moderada intensidade, e reversíveis em poucos dias.
Atribui-se a boa adesão ao tratamento com Pelargonium sidoides também em crianças à rápida
melhora dos sintomas subjetivos e ao sabor agradável
do medicamento(18).
O perfil de segurança deste estudo brasileiro do
Pelargonium sidoides foi confirmado com uma taxa
de eventos adversos menor que 3%.
O Pelargonium sidoides não deve ser usado durante
a gravidez e amamentação, e em pacientes com maior
tendência a hemorragia ou doenças renais ou hepáticas graves, por não haver experiência clínica nestes
casos. A administração concomitante de derivados
cumarínicos pode, teoricamente, aumentar a ação
anticoagulante(19).
Tanto a eficácia clínica quanto a segurança foram
homogêneas nas diferentes faixas etárias estudadas.
As infecções presumidamente virais aqui tratadas,
que representam a maioria das condições infecciosas
que acometem o trato respiratório sem a necessidade
de uso clínico de antimicrobianos, mostraram uma
resposta excelente ao uso de Pelargonium sidoides e
cremos que estes dados possam ser extrapolados para
a população em geral.
Importante salientar que, por ser um estudo epidemiológico populacional e observacional, não tivemos um
padrão ouro para o diagnóstico de certeza da etiologia viral
das enfermidades tratadas, motivo pelo qual optamos
pelo escalonamento de sinais e sintomas de forma a selecionar um intervalo razoavelmente seguro do diagnóstico
de probabilidade para a etiologia viral atribuída.
Conclusão
Neste estudo brasileiro, Pelargonium sidoides
confirmou seu excelente perfil de segurança, com uma
taxa de eventos adversos de 1,4%, e efetividade, com
taxas de redução de sintomatologia de mais de 90%.
A tolerabilidade foi boa ou muito boa em mais de 90%
dos casos, tanto pela percepção do paciente quanto
pela dos médicos assistentes.
Financiamentos
Este estudo de vigilância pós-comercialização
foi realizado com o apoio da Farmoquímica S.A.,
indústria farmacêutica detentora do extrato de
Pelargonium sidoides utilizado, registrado no Ministério da Saúde com a marca UMCKAN® e sob o
n. 1.0390.0170.
Agradecimentos
Aos médicos participantes do presente estudo
multicêntrico, nossos agradecimentos:
Adalberto de Carvalho Teixeira, Adeir da Silva
Brazileiro, Aderbal Tadeu Mariotti, Adicelia Pacheco
Cunha, Adler Barreto dos Santos, Adolfo Luis de
Queiroz Sturaro, Adonis Jose Brock, Adriana Gobbi,
Adriana Kalume Serruya, Adriana Maria Vieira Rezende, Adriana P. dos Santos, Adriano Rezende da Silva,
Agostinho C. Ribeiro, Alba Izumi Argolo Ikuta, Alberico Falcão Rodrigues Junior, Alberto Alves Gordo
Neto, Alberto Ignacio O. Olivares, Alberto S. S. Peres,
Alcides Felix Terrivel, Alessandro Goldner, Alex Fernandes Alves, Alexandre Alves Garcia, Alexandre
Andreghetto, Alexandre S. Fogaca de Aguiar, Alfredo
G. Chadid, Alice Angelica S. R. C. Moreira, Ana Carolina L. Lopes Brito, Ana Celia V. Regis, Ana Jovina
Barreto Bispo, Ana Leatrice O. Sampaio, Ana Lucia
Crescente Dias, Ana Maria Arnez Camacho, Ana Maria Lima Fiuza, Ana Paula Pochini, André Henrique
B. Araujo, Andre Luis C. Valente, Andre Luiz Campos
Gonçalves, Andre Luiz Gomes de Araujo, Andre Luiz
Moraes Melo, Andrea Cristina C. S. Aguiar, Andrea
de A. Cherubini, Andrea Nazare Carneiro, Andreia B.
Pereira, Andreia Calmon M Monteiro, Anelisa Calvo
Paes, Angélica Dias Simone, Anna Beatriz Dutra V.
Costa, Anselmo Shiota, Antonia Erismar Gonçalves
de Araujo, Antonio B. G. Ferreira, Antonio Carlos
Faccin, Antonio Fernando Ubinha, Antonio Fim, Antonio Francisco Alves Filho, Antonio Francisco Alves
Neto, Antonio Issa, Antonio Marcio Loureiro, Antonio
Padua Netto Jr., Aparecida I. Cassia Z. Teixeira, Argene Mariza C. M. Andalaft, Arnaldo Donato Marcon,
Arnaldo dos Santos Filho, Augusto Cesar Borges,
Augusto Cesar M. Dias, Augusto Fernando Haanwinckel, Aurea dos Santos Celli, Aureal D. Alexandre,
Aziz Elias Esper, Beatriz Barbosa de Araujo, Beatriz
Helena dos Santos Frigerio, Brenda Hupe Schwabe,
21
Rev Panam Infectol 2007;9(1):15-24
Breno Pardini Gontijo, Caio Rogerio Simão, Camilo
Jose Lupoli, Carla Aguiar Almeida, Carla Coelho,
Carla Miti Watanabe, Carla Pereira F. Rodrigues,
Carla Regina de A. Marcitelli, Carlos Adriano de
Araujo, Carlos Augusto B. Borges, Carlos Augusto
Gomes, Carlos Eduardo B. Barreto, Carlos Eduardo
de P. Nazareth, Carlos Eduardo R. Rezende, Carlos
Frederico Prata Pereira, Carlos J. S. Chaffhaussei
Filho, Carlos Magno Rei, Carlos Naconecy de Souza,
Carlos Nery do Lago, Carmelinda F. de Menezes,
Carmem Adriana Aquino Moura, Carmen Lucia Ramos
Rolim, Carolina Ferreira Marques, Carolina Rassi
Jorge, Catia Maria Rodrigues Lemes, Cecilia Gomes
Benedicto, Cecilia Guo Chen, Cecilia M. Pereira Lima,
Cecilia Maria M. Cordeiro, Cecilia Menezes Morente,
Celia A. E. N. Shimada, Celia de Albuquerque Lima,
Celia Regina Brito Camara, Celso Brandt, Cesar Augusto Cielo, Christiane Albrecht Henklain, Christianne Gonsales F. Salzedas, Cibele Sandra M. Ribeiro,
Cinara de Oliveira Jamal, Cinthia Portinho, Ciria
Santana, Clarissa Buono, Claudia B. Herszenhaut,
Claudia Gomes Correia, Claudia M. M. Sampaio,
Claudia Szilard G. de Almeida, Claudino Echevengua,
Claudio Geraldo Ferreira Pinto, Claudio Rhein, Clecio
Ramires Ribeiro, Cleia Picinin, Cleide Eunice da
Silva Werneck, Cleonice H. N. Hirata, Clovis Celulare, Cristiane Akemi Kasse, Cristiane Maria de Carvalho, Cristina Aparecida Rocha, Cristina C. F. Saldivar
de Castro, Cristina Maria Souza Figueiredo Makagawa,
Cyntia S. M. de Oliveira, Dagomar Golim Schneider,
Daniela Barredo Romero, Daniela Raimondo Felippe,
Daniella Christina Valença, Danielle Ramos Videira,
Darildes Maria de Menezes, Darlan Correa Dias, Dayse de Almeida, Dayse Luce, Delton Bezerra Vianna,
Demetrio William Margem, Denise Fidry, Denise R.
A. Bedoni, Disnei Costa de Souza, Dulce Ane B. Goes,
Edgar Bueno, Edila Miers Chikota, Edilea Neiva
Ellinger, Edilson Dias Leão, Edison Matos de Oliveira,
Edmir Américo Lourenço, Edna M. F. Takahashi, Edna
Maria S. Rego Barros, Edson Herkes, Edson Mitsuo
Idagawa, Edson R. Takano, Eduardo Tanaka Massuda,
Elaine M. Watanabe, Elenice C. L. Saldanha, Eliana
Aquino, Eliana H. Mihara Varella, Eliane de Oliveira
Brito, Elisa S. Alonso da Costa, Elisabeth dos Santos
Leito, Elizabeth Costa Rinaldi, Elza Maria Lage de A.
Cardoso, Emerson Oliveira de Andrade, Emilia Nazare F. J. Bastos, Eneida Maria Salmazo Serizawa, Enio
Luis Torre C. Machado, Erika F. de Azevedo, Ernesto
Donald Solorzano Castilho, Esther dos Santos Rocha,
Eudayr Alves Moreira Jr., Evandro Ribeiro de Oliveira,
Evelise Maria Cuzer, Everton Velten da Silva, Fabiana
Gonçalves M. Bernardo, Fabio Claudio Lacerenza,
Fabio Marsick, Fabrice de Bortoli, Fátima A. G. M.
de Souza, Felippe Antonio Barbosa Aguiar, Felix
22
Carlos Ocariz, Fernando Akio Mariya, Fernando Cesar
Barros, Fernando de O. Fonseca, Fernando Lerro,
Fernando Rodrigues, Flavia de Araujo, Flavia Guinot
Frazzon, Francisco Jose Schwerz, Frederico Manoel
Marques, Gaetano Panaciulli Jr., Garcia Cardoso
Loureiro Filho, Gean Carlo da Rocha, Geraldo Rash,
Geraldo Vieira Rosa, Getulio Camporez, Gilberto Fernandes Xavier, Gilberto Luiz P. da Silva Neto, Gilceia
Maria B. Oliveira Cruz, Gilvania Ribeiro dos Santos,
Gisela A. M. Lima, Giselle de L. L. Venys, Giselle
Santos Freire, Giselly Kazue Oshima, Gize H. Carettin,
Gloria Ap. Vaz Barbosa, Gustavo Leal de L. Tavares,
Gustavo Uggeri Rodrigues, Helena Cristina Pimentel,
Helio A. Watari, Humberto Gomes Mancini, Humberto Onofre C. Bastos, Idalia do Eirado R. Almeida,
Ingrid Mendland Santana, Iracema L. Rodrigues,
Iraja Barbosa de Andrade Junior, Iris Masetti Martins,
Isabel Maria Barbosa, Isabelle M. Tatsui, Ismenia
Maria N. de A. Sarmento, Itamar Dias Fernandes,
Ivanete Bastos de Andrade, Ivo Bussoloti Filho, Ivo
Siqueira Cisi, Ivone Reis Moreira Coutinho, Ivonete
P. de M. Couttinho, Iza Maria Reis Florestano, Izabela Nogueira Esteves Pinto, Izalmir Rios de Oliveira,
Jack Yung Kuo, Jacqueline da Silva Souza, Jailma de
Fátima F. Marcelino, Jaime Roberto Spanguero, Jamal
Sobhi Azzam, Jaqueline Cabeda, Jeanne Marie N.
Batzner, Jefferson A. Coe, Jesselina F. S. Haber,
Jhansley Gil, João Alves Albuquerque, João Batista
Martins, João Batista Salomão Junior, João Carlos
Todt Neto, João Dib Mattar, João F. Dore Balbino,
João Fanton Neto, João Luiz Figueira, João Tiburcio
Coimbra, Jocivan Pedroso, Jomar Rezende Carvalho,
Jones Bischoff, Jonilce Motta E. Motta, Jorge O.
Yoshimoto, Jorge Ribeiro Nissan, Jorge Sidnei R. da
Costa, José Arimatéia dos Santos, José Augusto de
O. Mescouto, Jose Carlos da Silva, Jose Carlos Yamashiro, Jose Celso R. Souza, Jose Erton Tabosa de
Assis, Jose Francisco C. Avelar, Jose Inácio Pereira
da Rocha, Jose Marcelo Manso, Jose Marcos Pechula Moura, José Martinho F. da Rocha, Jose Mauricio
Gonçalves, Jose Ricardo Andrade, Jose Ricardo Dias
Bertagno, Jose Roberto Portante, Jose Rubens Souto
Gonçalves, Judith S. Mendes, Julio Cesar Ferreira de
Macedo, Karen Vanessa M. Miyagi, Katia K. Valverde,
Katia M. S. Teles, Katia Simone Queiroz Silva, Katia
V. Noleto Damasceno, Kazunobu Nambu, Khalil Fouad Hanna, Klaus Bickei, Kleber de A. Ferreira, Laércio João Lazzarotto, Laertes A. Rossi Junior, Leda
Bezerra, Lee Shang Chieh, Leila Bruno Salame, Leila M. C. de Azevedo, Leila Ogata Ogusco, Leonardo
Pereira da Costa, Letícia Maria Guedes, Letícia Martins Costa, Levon Mekhitarian Neto, Lilian Ap. Milanesi Queiroz, Lin Chun Hsin, Lincoln Norimassa
Yoshida, Liora Gonik, Lisete P. O. Fobe, Lucia D.
Kirk KM et al • Vigilância pós-comercialização do Pelargonium sidoides...
Carvalho, Lucia Mara Rizzo, Lucia Maria Lamounier,
Lucia Mendes, Lucia Rejane L. Sandes, Luciana C.
A. Gleizer, Luciane Duallibe da Costa, Luciane Tanasovicl Santos, Luciano C. Fagundes Silva, Luciano
Nina, Luciene da Silva Pires, Luis Alexandre Caniato
Amorim, Luiz A. Gimenez, Luiz Alberto Toledo, Luiz
Carlos Alves de Oliveira, Luiz Carlos Vieira de Almeida Junior, Luiz Chartuni Teixeira, Luiz de Franca
Ramalho P. Filho, Luiz Fernando Euzébio, Luiz Marcos Soares Machado, Luizana S. V. Garcia, Luzilene
F. da Silva, Lydio M. Bandeira, Lysandre Silva Baptista, Manoel Fernando Correa, Manoel Gustavo
Stoppa, Manoel Leopoldo, Mara E. L. Lasanha, Marcelo Cerqueira G. de Freitas, Marcelo Ferreira da
Silva, Marcelo Garcia de Freitas, Marcelo Marques
de Almeida, Marcia Defaveri, Marcia Eliza Schwarz,
Marcia L. de Vargas Prochaska, Marcia M. Ferraz,
Marcia Mitiko Morita, Marcia Regina Halasz, Marcia
Regina Quendinho, Marcia Rosalia Herz Grycajuk,
Marcia Santos Pereira, Marcia Sueli M. Maia, Marcia
Vieira de Oliveira Fior, Marcia Zuanela, Marcio de
Campos Bueno, Marcio Tadeu Duque Koenigkan,
Marco Antonio C. da Silva, Marco Antonio Cezario de
Melo Junior, Marco Antonio T. Correa, Marco Aurélio
de Assis, Marco Aurélio Paiva, Marcos Geraldo Gomes
de Almeida, Marcos Morato, Marcos Werner Schmalz,
Marcus Vinicius Theophilo, Mareny P. dos Santos,
Margareth Ferreira de Moraes, Margareth L. Arimatéa
Neves, Maria Alice Galvão, Maria Arminda A. Mendes,
Maria Auxiliadora C. de Mello, Maria Auxiliadora O.
Ítalo, Maria Beatriz Fonseca, Maria Celeste T. Queiroz,
Maria Cristina de Andrade, Maria Cristina Lagreca,
Maria Cristina Ruschel Roehe, Maria da Conceição
Leite, Maria das Dores R. Pereira, Maria das Graças
Almeida, Maria de Fátima A. Calderoni, Maria de
Fátima C. Azevedo, Maria de Fátima M. de Lemos,
Maria de Fátima Martinez Veiga, Maria de Lourdes
Guerra Traibe, Maria de Nazare Santos Garcia, Maria
de Nazare Souza, Maria Denise B. Barros, Maria do
Carmo Salomão, Maria do Perpétuo Socorro B. Pires,
Maria Domicilia L. M. Castrale, Maria Elizabeth A. R.
M. Nobre, Maria Emiliana P. S. Costa, Maria Gláucia
P. da Cunha, Maria Helena W. Moscon, Maria Herbene E. Cavalcante, Maria Jacinta Hosken Lacerda,
Maria Jose de Carvalho, Maria Lucia Lira Franca,
Maria Lucia Martins Coelho, Maria Luiza Leiderman,
Maria Teresa Galvão da Silva, Maria Tereza Boa Viagem, Maria Tereza Nemitz, Mariane C. A. Franco,
Mariangela R. S. Duarte, Marilda Lopes Arcoverde,
Marilia Juliana Belmino, Marilza Cubas Ribas, Marina Chahini, Mario Roberto Paiva Ferreira, Mario
Tsustsui, Mario Valentini Junior, Marisa Callegari,
Marisa Tarrisse Fontoura, Maristela Hoffman, Marizi
Queiroz Ribeiro, Marly Midori Sato, Martha M. M. de
Athayde, Mauri Franco Senise, Mauricio Baptista
Cardoso, Mauricio Buschle, Mauricio C. de Resende,
Mauricio Conti Machado, Mauricio Terci de Abreu,
Maurilene Oliveira Guerin, Mauro Knoll, Mauro Luiz
Schimitz Ferreira, Maxwell dos Santos Lima, Mercês
Pinto de Alcântara, Michele Bonfitto, Mina Saffer,
Moacir Lopes de Lima, Monica Curado Torres, Monica Majeski dos S. Machado, Mônica Maria R. de
Araujo, Monica Porto Alves Alcântara, Monica Silvia
Yoneshigue, Monica Soares de Mello, Monica W.
Arbex Serbena, Murilo Bufaical Marra, Neusa Marchesi Braga Melo, Newton Cid Araujo de Castro,
Newton Jose, Nicolau Brunetti, Nilvete Luzia F. Queiroz, Nina Fernandes de Oliveira, Nizalva Ferreira
Dalmolin, Norma T. de Almeida Braz, Nymes Capitaneo Filho, Olivia C. Cordeiro, Orlando A. Pedroso
Junior, Oscar Orlando A. Fernandez, Oswaldo A. B.
Rios, Otavio Possobon Filho, Patrícia Maria Barros
Noleto, Patricia Perez Bolfarini, Patricia R. D. Prazeres, Paula Refundini Santiago Focante, Paulo Affonso F. Fontella Filho, Paulo Augusto C. Vichi, Paulo C.
Bley, Paulo Henrique P. de Carvalho, Paulo Lopes
Herculano, Paulo Ricardo Castagna, Paulo Roberto
Gonçalves, Paulo Sergio L. Furtado, Paulo Sergio
Saliba, Paulo Tanuri, Paulo Veuliemme, Pedro Jose
Pra, Pedro Luiz Munhoz, Pedro R. Boldorini, Peter
Quaresma Botelho, Rafael E. H. Martins, Raijane
Loras, Raimundo de S. Lima, Regina Kikue Mizutani,
Rejane Maria Nascimento Vieira, Renata Andion Arruti, Renata Perches, Renata Pires Ferreira da Silva,
Renata Távora Morais, Renato Celeri, Renato de
Martini, Ricardo Carvalho Ferreira, Ricardo Cassiano
Demarco, Ricardo Jose Rodrigues Cordeiro, Ricardo
Neves Godinho, Ricardo Pires de Mello, Rita Azevedo
M. Dutra, Rita de Cassia G. S. Araruna, Rita Terezinha
L. Queiroz, Roberto Abdala Khouri, Roberto Araujo
Ramos, Rodrigo Sousa Rezende, Roger Marmitt,
Romildo R. de Castro Filho, Romy Celso Nogara, Rosa
Elisa Abarca Strong, Rosa Maria C. Tavares, Rosalia
Dulce Villarinho, Rosana Cristina Otero Cunha, Rosane Rodrigues Caetano, Rosangela C. Saraiva Lionardi, Rosangela D. Cunha, Rosangela Gomes dos
Santos, Rosangela Santana de Souza, Rosania Maranhão A. Braga, Roseane dos A. Oliveira, Roseli Bruciaferi G. da Silva, Rosemeiry Tereza Marçal, Rosiane
B. Campos, Rosilene Batista dos Santos, Rosimara
Wilson de S. M. Franco, Rosimeri Salotto Rocha,
Rozana Lisboa Gomes, Ruy Artassio, Ruysdael Zocoli, Salvador do Carmo Rodrigues, Samir Ali Ubaiz,
Sandra de Lucas Aragão, Sandra Helena B. Oliveira,
Sandra Jager Patrocínio, Sandra Letrinta, Sandra
Lucia M. Hernandes, Sandro Henrique de P. Leite,
Sebastião Ribeiro Sobrinho, Sergio Antonio S. Guimarães, Sergio Augusto Cupolillo, Sergio Brandolini,
23
Rev Panam Infectol 2007;9(1):15-24
Sergio Luiz Ribeiro Nunes, Sergio Paranhos, Shirley
F. Gomes Ribeiro, Sidnei Aronovich, Silvana Machado Neiva Leite, Silvia Bertão Roos, Silvia Lima Duarte Berman, Silvia Maria Pereira Capella, Silvio Katsuyuki Naito, Simone Granhen, Simone Vieitas, Solange Beleze, Solange Bezzerra, Solimar P. Abreu,
Sonia Maria L. Ferreira, Soraya Berbary, Soraya Moreira Rosa, Stela Maria Aguiar Bitencourt, Sueli
Tiemi Tanaka Silva, Sulene Pirana, Sylvia Maria R.
de Macedo Bianco, Sylvia Regina Fonseca Ormonde,
Sylvio Renan Monteiro de Barros, Tania Maria Araujo
de Andrade, Tania Medeiros Ogata, Telmo Gomes
Mesquita, Teresa Cristina M. Santos, Teresinha Vidal,
Thais da Silva Martins, Thais Falcão C. Numes, Themis M. G. Fredianelli, Valdete Melo, Valdimeri Aparecida Lemos, Valdir Victor dos Santos, Valeria Abreu,
Valeria Guiss Monteiro, Valmer Pereira, Valmir Macário, Valmir Roberto Crociari, Vanessa Santos de Macedo, Vania Lucia Audi Rodrigues, Vania Maria da
Cunha Paes, Vania Regina Eimantas, Vanor Wagner
Rezende, Vanusa Lessa Benevides, Venetia Giovanni
Consentino, Vera Lucia P. Bosco de Souza, Vera Regina Bon B. Gomes, Vera Regina F. Gonçalves, Veriadiana de Sa B. Brasileiro, Victor Hugo M. Aspety,
Virgilio Terada, Viviane Magalhães da Silva, Viviany
Tavares de Santana Alves, Volnei Silva, Wagner S.
Fragoso Borges, Washington Biz, Wellerson Valério E.
dos Reis, Wilma Suely Reque, Wilson Benini Guercio,
Wladimir de Deos, Yu Chi Hung, Yullo Dechichi, Yuri
Oliveira de Carvalho, Zan Mustacchi, Zuleide Dantas
Linhares Mattar E. Zulmirina S. Koba.
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Correspondência:
R. General Roca, 845 - Tijuca CEP 20521-070 - Rio de Janeiro - RJ.
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