Câncer pdf, 10.33Mb

<< NOTA AO USUÁRIO: Por favor, adicione detalhes da data, hora, local e patrocinador do encontro para o
qual você está usando esta apresentação no espaço indicado. >>
<< NOTA AO USUÁRIO: Este é um grande conjunto de slides a partir do qual o apresentador deve selecionar
os mais relevantes para usar na apresentação específica. Esses slides abordam muitas faces do problema.
Apresente apenas os slides que se aplicam mais diretamente com a situação dessa região. >>
<<LER SLIDE>>
<<LER SLIDE>>
Nos Estados Unidos, o câncer é a segunda causa mais comum de morte entre as crianças com
idades entre 1 e 14 anos, sendo superado apenas por acidentes.
Referência:
•US Mortality Data, 2006. National Center for Health Statistics. Centers for Disease Control and
Prevention, 2009.
Tumores malignos na infância são relativamente raros e o prognóstico tem melhorado nas últimas três décadas,
como resultado de diagnósticos mais precisos e melhores estratégias de tratamento. Malignidades no adulto
ocorridos depois de 20 anos de idade são 20-30 vezes mais comuns em geral.
Referência:
•Ferlay J et al.GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base N°5
Version 2.0. Lyon, IARCPress. 2004.
•SEER Cancer Statistics Review 1975-2004. Ries LAG et al.(eds). National Cancer Institute. Bethesda, MD, based
on November 2006 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2007.
Em geral, em crianças com menos de 15 anos de idade, no mundo industrializado, o câncer infantil é
listado como o quarto causa mais comum de morte.
Padrões de tendência de incidência de cânceres comuns da infância foram recentemente avaliados
devido a preocupações de que eles pudessem estar aumentando:
-Para a leucemia infantil, houve um aumento abrupto na incidência entre 1983 e 1984, no entanto, as
taxas declinaram entre 1989 e 1995.
-Para os canceres cerebrais e do sistema nervoso central, houve um aumento modesto na
incidência de 1983-1986 e as taxas então estabilizaram entre 1986 e 1995.
Os aumentos estatisticamente significativos que foram relatados em meados dos anos 80 são
atualmente considerados como um resultado de melhor diagnóstico ou de mudanças nos padrões de
notificação.
-Para os canceres da pele raros tais como dermatofibrosarcomas, houve um aumento de 40% entre
1975 e 1995.
Dados dos Estados Unidos (EUA) mostram que a taxa de incidência de melanoma maligno cutâneo
(CMM), em 15-19 anos de idade aumentou 2,6% por ano entre 1973 e 1995, para um aumento total
de 85%.
Referências:
•American Academy of Pediatrics Committee on Environmental Health. In: Etzel RA, ed. Pediatric
Environmental Health, 2nd ed., 2003.
•Hamre MR, et al. Cutaneous melanoma in childhood and adolescence. Pediatric Hematology &
Oncology, 2002;19(5):306-17.
•Linet MS et al. Cancer Surveillance Series: recent trends in childhood cancer incidence and mortality
in the United States. J Natl Cancer Inst,1999;91(12):1052
Graph
•Linet MS et al. Cancer Surveillance Series: recent trends in childhood cancer incidence and mortality
in the United States. J Natl Cancer Inst,1999;91(12):1052. Oxford University Press. Used with
copyright permission
A maior variação na incidência de cânceres pediátricos ocorre em comparações de países de alta
renda com os países de baixa renda e pode ser consequência da apuração incompleta da ocorrência
de câncer pediátrico, diferentes fatores de risco (por exemplo, linfoma de Burkitt pediátrico na África
sub-saariana é associado com infecção pelo Epstein-Barr Vírus em conjunto com a malária, enquanto
que o linfoma de Burkitt em países industrializados não está associada a estas doenças infecciosas),
ou diferenças de risco entre os diferentes subgrupos étnicos ou raciais da população.
Referência:
•Scott CH. Childhood cancer epidemiology in low-income countries. Cancer, 2007, 112;3:461-472
Em uma pequena porcentagem dos casos de câncer na infância, fatores familiares ou genéticos
podem predispor a criança ao câncer. Uma porcentagem ainda menor de câncer infantil tem uma
ligação ambiental identificada. Embora alguns estudos tenham concluído que os fatores genéticos
contribuem menos para a maioria dos tipos de câncer (Lichtenstein et al. (2000) estudaram 44.788
pares de gêmeos para determinar o papel da genética versus fatores ambientais em câncer), a
maioria dos cânceres infantis , no entanto, permanecem pouco compreendidos e com causas
desconhecidas. É através da vigilância e investigação por parte dos clínicos que um novo caso de
câncer infantil é diagnosticado e os fatores causais são encontrados. Não há dúvida de que uma
combinação de fatores que agem concorrente e sequencialmente estão envolvidos em cada caso
individual de câncer infantil.
Referências:
•Birch JM. Genes & Cancer. Arch Dis Child, 1999, 80:1-3.
•Lichtenstein P et al. N Engl J Med, 2000, 13;343(2):78-85
Os cânceres são considerados doenças multifatoriais multivariadas que ocorrem quando um processo
complexo e prolongado, envolvendo fatores genéticos e ambientais, interagem em uma sequência de
vários estágios.
Referência:
•Anderson LM et al. Critical Windows of Exposure for Chidlren’s Health: Cancer in Human
Epidemiological Studies and Neoplasms in Experimental Animals Models. Environ Health Perspect,
2000, 108(suppl 3):573-594.
ABSTRACT
“In humans, cancer may be caused by genetics and environmental exposures; however, in the
majority of instances the identification of the critical time window of exposure is problematic. The
evidence for exposures occurring during the preconceptional period that have an association with
childhood or adulthood cancers is equivocal. Agents definitely related to cancer in children, and
adulthood if exposure occurs in utero, include: maternal exposure to ionizing radiation during
pregnancy and childhood leukemia and certain other cancers, and maternal use of diethylstilbestrol
during pregnancy and clear-cell adenocarcinoma of the vagina of their daughters. The list of
environmental exposures that occur during the perinatal/postnatal period with potential to increase the
risk of cancer is lengthening, but evidence available to date is inconsistent and inconclusive. In animal
models, preconceptional carcinogenesis has been demonstrated for a variety of types of radiation and
chemicals, with demonstrated sensitivity for all stages from fetal gonocytes to postmeiotic germ cells.
Transplacental and neonatal carcinogenesis show marked ontogenetic stage specificity in some
cases. Mechanistic factors include the number of cells at risk, the rate of cell division, the development
of differentiated characteristics including the ability to activate and detoxify carcinogens, the presence
of stem cells, and possibly others. Usefulness for human risk estimation would be strengthened by the
study of these factors in more than one species, and by a focus on specific human risk issues. Key
words: cancer, chemical carcinogens, childhood, exposure, fetus, in utero, ionizing radiation, neonatal,
postnatal, preconception.”
Graph:
•Reproduced with permission from LM Anderson.
Nós agora sabemos que crianças, incluindo fase embrionária, fetal, pré-escolar e todos os estágios da vida até
completar a adolescência, estão sob um diferente e aumentado risco por fatores ambientais em relação aos
adultos, por razões que podem ser divididas em quatro grandes categorias:
1. Crianças tem riscos ambientais diferentes, e por vezes únicos, em relação aos adultos.
2. Devido à fisiologia dinâmica do desenvolvimento as crianças são frequentemente sujeitas à maior exposição de
poluentes encontrados no ar, água e alimentos. Os sistemas imaturos da criança processam essas exposições de
maneira diferente da que ocorre no adulto. Além disso, o desenvolvimento da fisiologia da criança está mudando:
maturação, diferenciação e crescimento em fases conhecidas como “janelas de desenvolvimento”. Essas “janelas
críticas de vulnerabilidade” não têm nenhuma semelhança com a fisiologia do adulto e criam riscos únicos para as
crianças expostas aos perigos que podem alterar a função normal e estrutural.
3. Crianças têm uma expectativa de vida maior. Assim, elas têm mais tempo para manifestar uma doença com
período de latência maior e mais tempo para viverem com um dano tóxico.
4. Finalmente, crianças são politicamente sem poder: elas são indefesas. Sem posição política própria, elas
dependem de adultos para protegerem-nas de agentes tóxicos do ambiente. Cada um destes aspectos é detalhado
nos slides seguintes.
<<<<NOTA DO USUÁRIO: Use imagens que são regionalmente e culturalmente apropriadas para ilustrar a
imprecisão do pensamento de que os riscos ambientais para as crianças são simplesmente o risco
reduzido para o adulto.
Image: National Gallery of Art, Smithsonian Institute, Washington, DC.
<<LER SLIDE>>
Os fatores de risco são agentes específicos que são estatisticamente associados com a doença. Eles
podem ser positiva ou negativamente associados à doença na medida em que o aumento dos níveis
de exposição aumente ou diminua a incidência dessa doença. Exemplos já discutidos são a radiação
ionizante (associação positiva: aumento da RI associada ao aumento das taxas de câncer), bem
como os fatores dietéticos que podem servir de proteção (associação negativa: aumento do fator
dietético associado à diminuição das taxas de câncer). Ambos são mecanismos importantes.
Referência:
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics,
2003,112:218-232.
Classificação dos agentes cancerígenos
<<LER SLIDE>>
Referências:
•Belpomme D. The multitude and diversity of environmental carcinogens. Environ Res.
2007;105(3):414-29. Epub 2007 Aug 9.
•Bunin GR. Nongenetic causes of childhood cancers: evidence from international variation, time
trends, and risk factor studies. Toxicol Appl Pharmacol., 2004;199(2):91-103.
•Kheifets L, Shimkhada R. Childhood leukemia and EMF: review of the epidemiologic evidence.
Bioelectromagnetics. 2005, Suppl 7:S51-9.
•Moore SW et al. The epidemiology of neonatal tumours. Pediatr Surg Int, 2003,19: 509–519
•Schüz J. Implications from epidemiologic studies on magnetic fields and the risk of childhood
leukemia on protection guidelines. Health Phys. 2007, 92(6):642-8.
<<LER SLIDE>>
Referências:
•Belpomme D. The multitude and diversity of environmental carcinogens. Environ Res.
2007;105(3):414-29. Epub 2007 Aug 9.
•Bunin GR. Nongenetic causes of childhood cancers: evidence from international variation,
time trends, and risk factor studies. Toxicol Appl Pharmacol., 2004;199(2):91-103.
•Kheifets L, Shimkhada R. Childhood leukemia and EMF: review of the epidemiologic
evidence. Bioelectromagnetics. 2005, Suppl 7:S51-9.
•Moore SW et al. The epidemiology of neonatal tumours. Pediatr Surg Int, 2003,19: 509–519
•Schüz J. Implications from epidemiologic studies on magnetic fields and the risk of
childhood leukemia on protection guidelines. Health Phys. 2007, 92(6):642-8.
Ao discutir fatores de risco a evidência de causalidade entre um fator de risco e uma doença pode ser mais
forte ou fraca. Portanto, fatores de risco no câncer infantil podem ser divididos em categorias conhecidas,
sugestivas e limitadas.
- Evidência conhecida: ligação de causa-efeito com tendência dose-resposta
- Evidências sugestivas: evidência suficiente para relação causa-efeito, mas tendência dose-resposta não
clara.
- Evidências Limitadas: relações iniciais
- Não há provas conclusivas: abundância de estudos, mas sem resultados conclusivos.
Referência:
•Buka I, et al. Pediatric Clinics of North America, 2007; 54(1):177-203.
•Linet MS. Et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics,
2003,112:218-232.
Fatores familiares e genéticos geralmente se enquadram na categoria “conhecida”, assim como certos fatores
ambientais. Outros fatores ambientais somente poderão levar a evidências sugestivas ou limitadas. A história
familiar e fatores reprodutivos também podem levar a evidências sugestivas ou limitadas. Mais tarde, na
apresentação, iremos demonstrar um exemplo de um câncer infantil específico, a leucemia linfoblástica aguda, e
descrever os fatores de risco neste quadro.
Referência:
•Line
•Familial and genetic factors generally fall into the known category as do certain environmental factors. Other
environmental factors may only carry suggestive or limited evidence. Family history and reproductive factors may
also carry suggestive or limited evidence. Later in the presentation we shall demonstrate an example of a specific
childhood cancer i.e. acute lymphoblastic leukemia and outline the risk factors in this framework.
•t MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics,
2003,112:218-232.
Casos agregados de câncer familiar na infância e associações com síndromes genéticas específicas podem
predispor a criança ao câncer.
-O retinoblastoma é o exemplo clássico de um câncer resultante de uma anormalidade genética herdada.
Retinoblastoma bilateral é uma doença familiar que ocorre em determinadas famílias, particularmente de
ascendência árabe. O conhecimento desses fatores de risco em certas raças levou à detecção precoce,
diagnóstico e tratamento de crianças com retinoblastoma bilateral.
Várias síndromes de imunodeficiência herdada carregam um risco aumentado de câncer infantil, principalmente
linfomas e leucemias.
-Ataxia Telangiectasia é uma condição congênita da infância que envolve anormalidades neurológicas causando
uma marcha instável e anormalidades dos vasos sanguíneos causando telangiectasia que aparecem na esclera.
Estas crianças têm um risco maior de desenvolver linfoma não-Hodgkin na adolescência.
Referências:
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics,
2003,112:218-232.
•Stiller CA. Epidemiology and genetics of childhood cancer. Oncogene, 2004, 23:6429–6444
Existem várias síndromes genéticas que predispõem ao câncer infantil.
-Xeroderma pigmentoso é uma doença de pele congênita, rara, em que há um defeito no reparo por excisão de
nucleotídeos que pode predispor a criança ao câncer de pele, especialmente se exposto à luz UV.
-As crianças que nascem com síndrome de Beckwith-Wiedemann têm um maior risco de tumores hepáticos e
renais. Estes órgãos estão muitas vezes aumentados desde o nascimento em crianças com esta condição.
-As crianças que nascem com neurofibromatose e esclerose tuberosa, condições que afetam a pele e o sistema
nervoso central, têm um risco maior de desenvolver tumores cerebrais, bem como sarcomas de tecidos moles.
Não está claro que papel (se há algum) fatores ambientais desempenham neste risco aumentado.
-Há uma evidência limitada de que os tumores de células germinativas são mais prováveis de ocorrer em
pacientes com síndrome de Klinefelter.
Outras características endógenas podem ter um papel no desenvolvimento do câncer infantil, em particular no
que diz respeito a certos tipos de câncer com pico em determinadas idades, por exemplo, rabdomiossarcoma e
tumor de Wilms. Não está claro, porém, se alguma idade de pico pode estar relacionada com a exposição
ambiental (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda - pico de idade 2-4 anos, linfoma Hodgkin e não-Hodgkin um pico na adolescência, tumores ósseos malignos - idade pico 13 - 18 anos).
References:
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics,
2003,112:218-232.
•Stiller CA. Epidemiology and genetics of childhood cancer. Oncogene, 2004, 23:6429–6444
-É importante considerar alguns fatores de risco como a idade de início do câncer ou a idade de pico para várias
doenças malignas. É preciso saber os períodos de latência aproximada de um câncer em particular, para
procurar as exposições relacionadas com a idade no momento apropriado. Como o intervalo de tempo entre a
exposição e a doença pode ser cinco anos ou mais, a lembrança dos pais e a avaliação da exposição acaba
sendo extremamente difícil.
-Não está claro porque certos tumores tem um pico em determinadas idades; isso pode estar relacionado à
exposição aos hormônios endógenos do corpo ou exposições ambientais relacionadas às atividades em
determinadas idades. Doenças malignas da infância, especialmente tumor de Wilms, neuroblastoma e tumores
cerebrais (que têm pico na infância) e leucemia linfoblástica aguda (que tem picos aos 2-4 anos de idade),
podem estar relacionadas com a exposição pré-natal. Pensa-se que para os tumores que têm pico na
adolescência (por exemplo, carcinoma de célula renal), pode haver uma relação com as influências hormonais e
alterações que ocorrem no corpo de um adolescente. Esses fatores precisam de mais estudos.
Reference:
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics,
2003,112:218-232.
Além disso, parece haver diferenças étnicas e raciais no risco de desenvolver certos tipos de câncer na
infância. Em um estudo realizado nos EUA, houve uma menor incidência de câncer do sistema nervoso
simpático, do sarcoma de Ewing e de leucemia linfoblástica aguda (LLA) em negros americanos; e a incidência
de tumores renais foi menor nas crianças asiáticas. As taxas de incidência de câncer infantil, em geral, eram
muito mais baixas nos índios americanos do que qualquer outro grupo nos EUA (dados baseados na
população dos Estados Unidos).
Tais diferenças podem estar ligadas a fatores genéticos ou exposições exógenas que diferem por grupo racial
ou étnico. Além disso, há um pico notável em 2 a 3 anos de idade para a LLA comum, e uma incidência bem
menor e ausência de um pico de idade em 2 a 3 anos de idade em negros comparados com brancos norteamericanos. Isto pode sugerir um papel para os fatores genéticos na ocorrência da LLA comum, mas a
ausência de um pico de idade entre os brancos no início do século 20, seguido pela evidência de um pico
inicial na Grã-Bretanha e, posteriormente, nos EUA, implica exposição exógena desconhecida ou exposições
ambientais na indução de tal mudança.
A incidência de leucemia infantil na Costa Rica foi descrita como sendo a mais alta do mundo entre 1981 e
1996. Outros autores descreveram uma incidência maior de todos os cânceres infantis em crianças do sul da
Ásia (de origem indiana, paquistanesa e de Bangladesh) em Bradford, Reino Unido, do que em crianças não
sul-asiáticas, com taxas significativamente maiores de leucemia mielóide aguda (LMA) em crianças do sul da
Ásia. Os cientistas agora estão se perguntando se certas raças carregam polimorfismos genéticos que
predispõem a vários tipos de câncer infantil ou se certos grupos de crianças, por suas exposições únicas,
singulares, são mais vulneráveis a um câncer infantil específico.
References:
•Buka I. et al. Trends in Childhood Cancer Incidence: Review of Environmental Linkages. Pediatric Clinics of
North America. 2007, 54(1): 177-203
•McKinney PA et al. Patterns of childhood cancer by ethnic group in Bradford, UK 1974-1997. Eur J Cancer.
2003, 39:92–7.
•Monge P et al. Childhood leukaemia in Costa Rica, 1981–96. Paediatr Perinat Epidemiol. 2002, 16:210–8.
•Ries LAG et al., eds. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER
Program 1975-1995. Bethesda, MD. National Cancer Institute; 1999 (NIH Publication No.99-4649)
•Smith MA et al. Evidence that childhood acute lymphoblastic leukemia is associated with an infectious agent
linked to hygiene conditions. Cancer Causes Control. 1998, 9:285–298
Diferenças na incidência por gênero de certos tipos de câncer podem estar relacionadas à exposições que são
diferentes para cada gênero. Por exemplo, meninos e meninas têm diferentes atividades e podem brincar em
diferentes lugares. Influências hormonais entre os sexos também são diferentes e podem ser uma pista para
identificar a razão das diferenças entre os gêneros. E, claro, há muitas diferenças genéticas relacionadas com o
gênero que podem desempenhar um papel na identificação de doenças malignas na infância. Nunca se deve
esquecer que ocorrem janelas de vulnerabilidade em vários estágios de crescimento e desenvolvimento nas
crianças. No entanto, muito mais estudos são necessários para identificar esses períodos vulneráveis na vida de
uma criança.
-A diferença entre as taxas masculinas e femininas de certos tipos de câncer levanta questões interessantes que
atualmente não tem respostas satisfatórias. Há uma maior incidência de linfoma não-Hodgkin, linfoma Hodgkin,
ependimomas, tumores neuroectodérmicos primitivos e leucemia linfoblástica aguda (LLA) no sexo feminino, e uma
maior incidência de carcinoma de tireoide e melanoma maligno no sexo feminino.
Reference:
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics,
2003,112:218-232.
•Ries LAG et al., eds. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER
Program 1975-1995. Bethesda, MD: National Cancer Instutite; 1999 (NIH Publication No.99-4649)
Picture:
•WHO
-Radiação ionizante em certos tratamentos médicos é conhecida por aumentar o risco de
desenvolver certos tipos de câncer na infância. Raios-X de diagnóstico in utero no terceiro trimestre
leva a um maior risco de leucemia linfoblástica aguda. Após o acidente de Chernobyl, um aumento
do risco de câncer de tireóide na infância foi relatado iniciando quatro anos após o ocorrido.
-Tratamento imunossupressor em crianças pequenas leva a um risco aumentado de linfoma nãoHodgkin.
-Na década de 1970, começaram a surgir relatos de casos de adenocarcinoma de vagina em
meninas adolescentes. Estes foram relacionados com o tratamento materno durante a gravidez
com dietilestilbestrol que foi usado para manter a gravidez após abortos espontâneos anteriores.
-Certos agentes ambientais infecciosos são conhecidos por serem associados com certos tipos de
câncer. Na síndrome de deficiência autoimune existe um maior risco de sarcoma de Kaposi.
Linfoma de Burkitt, que é um câncer de crianças e adolescentes frequente na África, tem uma
causa infecciosa conhecida na combinação da malária com o vírus de Epstein Barr.
References:
•Andrieu N et al. Effect of Chest X-Rays on the Risk of Breast Cancer Among BRCA1/2 Mutation
Carriers in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study: A Report from the EMBRACE,
GENEPSO, GEO-HEBON, and IBCCS Collaborators’ Group. Journal of Clinical Oncology, 2006,
24(21)3361-3366
•Herbst AL. et al. Adenocarcinoma of the Vagina. Association of Maternal Stilbestrol Therapy with
Tumor Appearance in Young Women. N Engl J Med., 1971, 284(16):878-881.
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer.
Pediatrics, 2003, 112(1):218-32).
•Meinert R et al. Associations Between Childhood Cancer and Ionizing Radiation: Results of a
Population-Based Case-Control Study in Germany. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1999,
8:793-799.
•Naumburg E et al. Perinatal exposure to infection and risk of childhood leukemia. Med Pediatr
Oncol. 2002, 38(6):391-7
•Shu XO et al. Diagnostic X-ray and Ultrasound Exposure and Risk of Childhood Cancer. Br J
Cancer, 1994, 70:531-536.
Vários fatores reprodutivos sugestivos, possíveis de serem fatores de risco, foram estudados. Existe
evidência que liga a leucemia linfoblástica aguda com perda fetal materna, idade materna maior de
35 anos e primiparidade. Um aumento de carnes curadas na dieta materna durante a gravidez tem
sido associado com tumores cerebrais na prole. Comprimento reduzido ao nascer tem associações
de risco limitado com tumores ósseos malignos na prole. O nascimento prematuro, bem como alta
taxa de natalidade, ambos têm associação de risco sugestivo e limitado, respectivamente, com
tumores de células germinativas. Baixo peso ao nascer tem uma associação maior de risco limitado
com tumores hepáticos. Uso de álcool e tabagismo materno têm aumento limitado de associações de
risco com os tumores do sistema nervoso simpático.
References:
•Linet MS et al. Maternal and Perinatal Risk Factors for Childhood Brain Tumours (Sweden). Cancer
Causes Control, 1996, 7:437-448.
•McCredie M et al. SEARCH International Case-Control Study of Childhood Brain Tumours: Role of
Index Pregnancy and Birth, and Mother’s Reproductive History. Paediatr Perinat Epidemiol, 1999,
13:325-341.
•Schuz J et al. Association of Childhood Cancer with Factors Related to Pregnancy and Birth. Int J
Epidemiol., 1999, 28:631-639.
Tabagismo dos pais antes da concepção foi estudado e foi encontrado como sendo sugestivamente associado com
leucemia linfoblástica aguda. O uso da maconha durante a gravidez tem associação limitada com leucemia
mielóide aguda em crianças. Nos tumores do sistema nervoso simpático, como neuroblastoma, tabagismo e uso de
álcool materno durante a gravidez é um fator de risco limitado.
References:
•Brondum J et al. Parental Cigarette Smoking and the Risk of Acute Leukemia in Children. Cancer., 1999, 85:13801388.
•Ji BT et al. Paternal Cigarette Smoking and the Risk of Childhood Cancer Among Offspring of Non-Smoking
Mothers. J Natl Cancer Inst., 1997, 89:238-244.
•Norman MA et al. Prenatal Exposure to Tobacco Smoke and Childhood Brain Tumors: Results from the United
States West Coast Childhood Brain Tumor Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 1996, 5:127-133.
•Shu XO et a. Parental Alcohol Consumption, Cigarette Smoking, and Risk of Infant Leukemia: A Children’s
Cancer Group Study. J Natl Cancer Inst., 1996, 88:24-31.
O uso residencial de pesticidas tem sido estudado epidemiologicamente por pesquisas e questionários, tanto em
exposições maternais, paternais ou parentais, assim como para exposições pós-natais. Pesticidas residenciais
são fatores de risco sugestivos para uma variedade de doenças malignas incluindo cérebro, osso, rim, LMA e
doença de Hodgkin.
Reference:
•Zahm SH, Ward MH. Pesticides and Childhood Cancer. Environ Health Perspect., 1998, 106(suppl3):803-908.
Várias exposições ocupacionais dos pais têm sido estudadas em relação ao risco de doenças malignas da infância. Trabalhar no
setor agrícola é um fator de risco sugerido para neoplasias cerebrais e do sistema nervoso simpático. Foram estudados tumores
renais, especialmente em relação à exposição ocupacional dos pais para pesticidas.
References:
•Eyre R et al. Epidemiology of bone tumours in children and young adults. Pediatr Blood Cancer, 2009, 53(6):941-52
•Fear NT et al. Childhood Cancer and Paternal Employment in Agriculture: the Role of Pesticides. Br J Cancer. 1998, 77:825-829.
Evidências sugestivas tem aparecido ligando soldadores com um maior risco de tumores renais e retinoblastomas na prole.
Profissões expostas a tintas e solventes têm evidências sugestivas ligando a prole a um maior risco de tumores de células
germinativas, tumores hepáticos, cérebro e tumores do SNC e leucemia linfoblástica aguda.
Tumores renais e retinoblastoma em crianças têm uma associação limitada com soldadores.
Reference:
•Schuz J et al. Risk of Childhood Leukemia and Parental Self-Reported Occupational Exposure to Chemicals, Dusts and
Fumes: Results from Pooled Analyses of German Population-Based Case-Control Studies. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev., 2000, 9:835-838.
Evidências sugestivas tem sido demonstradas para exposição paterna na indústria do petróleo aumentando o risco de
leucemia linfoblástica aguda, tumores do cérebro e SNC e tumores hepáticos na prole. Trabalhadores de fábricas de papel ou
celulose tem um risco sugestivo de ter filhos com tumores cerebrais.
References:
•Scélo G et al. Household exposure to paint and petroleum solvents, chromosomal translocations, and the risk of chilhood
leukemia. Environ Health Perspect., 2009, 117(1):133-9.
•Shu XO et al. Parental Occupational Exposure to Hydrocarbons and Risk of Acute Lymphocytic Leukemia in Offspring. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev.,1999, 8:783-791.
•Weng HH et al. Association of childhood leukemia with residential exposure to petrochemical air pollution in Taiwan. Inhal
Toxicol., 2008, 20(1):31-6
Estão disponíveis tabelas sobre os fatores de risco conhecidos, sugestivos e limitados, bem como as
características dos principais tipos de câncer infantil. Os três slides a seguir descrevem esses achados
para a leucemia linfoblástica aguda. Os dados para as outras malignidades infantis podem ser
encontradas nas referências abaixo.
References:
•Belson M et al. Risk factors for acute leukemia in children: a review. Environ Health Perspect. 2007,
115(1):138-45.
•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer.
Pediatrics, 2003, 112:218-232.
Reference:
•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer.
Pediatrics, 2003, 112:218-232.
Há uma hipótese sobre o papel da infecção, com dados limitados até o momento, sugerindo uma
ligação entre doenças como leucemia em gatos, galinhas e gado e infecção viral. Até o momento, os
estudos demonstraram que, em locais onde as crianças estão em maior risco de infecções virais,
pode haver um maior risco de doenças malignas da infância. Isso se relaciona também com áreas de
rápido crescimento da população, com o rápido desenvolvimento de novas cidades ou regiões, com o
afluxo de populações após a guerra, grandes catástrofes e turismo. Também foi sugerido que
infecção materna possa estar relacionada com leucemia linfoblástica aguda, no entanto, organismos
específicos ainda não foram identificados. Há relatos de imunizações tanto aumentando quanto
diminuindo riscos de LLA. Outras medidas indiretas de exposição a infecções incluíram a identificação
do número de crianças em creches, número e espaçamento do nascimento de irmãos, entre outros.
Reference:
•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer.
Pediatrics, 2003,112:218-232.
<<READ SLIDE>>
Desenvolvimento de câncer no corpo humano ou animal requer uma progressão consecutiva
coordenada complexa de eventos no interior das células que podem ser abortadas em várias fases.
Infelizmente, este processo muito complexo é bem sucedido com demasiada frequência. A
carcinogênese ocorre em três etapas principais. Iniciação do câncer ocorre quando um agente
ambiental, tal como um produto químico, uma infecção ou uma radiação danifica com sucesso o DNA
e este dano não pode ser reparado. Durante a fase seguinte, ou fase de promoção, mais danos
genéticos ocorrem sob a forma de mutação até que haja perda de processos de regulação e o câncer
segue para a fase de progressão, com o crescimento do tumor e metástases.
Picture:
•Based on James MA and Travis LB. Nature Reviews Cancer, 2005, 5:943-955
Os processos biológicos envolvidos na iniciação do câncer podem incluir agentes tóxicos químicos ou
vírus que podem danificar a especificidade de codificação do DNA. Este dano no DNA pode ser corrigido
por outros fatores em certas circunstâncias. A radiação pode causar quebras da fita dupla de DNA que
são mais difíceis de reparar.
Picture:
•Based on National Cancer Institute pictures. Available at
www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/cancer – accessed December 2009
Existem dois tipos principais de genes que podem ser ativados / inativados por mutação ou perda, levando ao
câncer.
Oncogenes: quando ativados, adquirem a capacidade de transformar células normais em células cancerígenas
que podem crescer indefinidamente e de modo indiferenciado. Por exemplo: as mutações nos proto-oncogenes
RET e MET causam neoplasia endócrina múltipla tipo 2 e carcinoma papilífero familiar de células renais,
respectivamente.
Genes supressores de tumores: quando inativados, as células perdem a sua função de controle, levando à
desregulação. As células podem se dividir e crescer fora de controle, dando origem a fenótipos malignos. Por
exemplo, quando o gene do retinoblastoma é perdido, as células tendem a desenvolver uma neoplasia do
retinoblastoma.
O terceiro tipo de genes implicados em processos neoplásicos são genes de reparação do DNA: a perda da
função desses genes leva a acumulações subsequentes de mutações. Por exemplo: na síndrome de xeroderma
pigmentoso, um gene de reparo do DNA está defeituoso.
Outros mecanismos envolvidos no desenvolvimento do câncer incluem fatores não-genéticos, como o processo
epigenético. Ele envolve a ativação ou silenciamento de alguns genes, não na estrutura de base do DNA, mas
nas proteínas da cromatina associadas com o DNA.
Estudos recentes têm relacionado certos tipos de câncer ao microRNA (pequenas fitas de RNA simples). Estes
microRNAs podem estar atuando como oncogenes ou genes supressores de tumores.
Pictures:
•Based on National Cancer Institute pictures. Available at
www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/cancer – accessed December 2009.
Marcadores circulantes de DNA são úteis para a detecção do câncer, prognóstico e
acompanhamento. Alterações moleculares associados ao câncer que podem ser detectadas incluem
mutações genéticas, rearranjos cromossômicos (deleções e translocações), alterações de
microssatélites, sequências virais e gene-promotor de hipermetilação.
References:
• Faca V et al. Innovative proteomic approaches for cancer biomarker discovery. BioTechniques,
2007, 43(3):279–283
•Tong YK, Lo YM. Plasma epigenetic markers for cancer detection and prenatal diagnosis. Front.
Biosci., 2006, 11:2647-56.
A detecção do DNA circulante fetal tem sido baseada na exploração do gênero e diferenças polimórficas
entre o feto e a mãe. A recente descoberta de diferenças epigenéticas entre o DNA materno e fetal
detectáveis no plasma materno lançou uma busca aos marcadores epigenéticos derivados do feto no
plasma materno.
References:
•Kulasingam V and Diamandis EP. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through utilization of
emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 2008, 5:588-599
•Smith MT. Molecular biomarkers for the study of childhood leukemia. Toxicol Appl Pharmacol. 2005,
206(2):237-45.
O surgimento de novas tecnologias e novos recursos criaram visões otimistas de que muitos mais
biomarcadores serão descobertos e validados. Novas tecnologias e recursos incluem o seguinte: a
conclusão do Projeto Genoma Humano, bioinformática avançada, análise microarray (por exemplo,
DNA, RNA, proteínas), com base em perfis de espectrometria de massa e identificação, captura a
laser microdissecção, bases de dados de polimorfismos de nucleotídeo único, hibridização genômica
comparativa e sequenciamento de alto rendimento.
Muitos biomarcadores de um único gene descobertos utilizando microarranjos de DNA estão sob
avaliação, mas ainda não em uso rotineiro.
References:
•Kulasingam V and Diamandis EP. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through
utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 2008, 5:588-599
•Pollack JR. A perspective on DNA microarrays in pathology research and practice. Am J Pathol,
2007, 171:375–385
Marcadores biológicos de exposição a agentes ambientais podem fornecer indícios concretos de
exposições e sua relação com os resultados e, assim, auxiliar no estudo de como as exposições
ambientais contribuem para o desenvolvimento de câncer.
Reference:
•Kulasingam V and Diamandis EP. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through
utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 2008, 5:588-599
<<LEIA O SLIDE>>
Os fatores associados com câncer podem ocorrer muitos
anos antes que a doença se
torne aparente.
A avaliação da exposição é importante, pois a mensuração
de observar um efeito.
fraca da exposição torna mais difícil
-Em busca de pistas de fatores causadores de câncer na infância, os pesquisadores investigaram
exposições a químicos ambientais nas casas, creches e escolas, bem como outros ambientes onde
as crianças podem viver, aprender e jogar tais como parques públicos. Uma dessas exposições
químicas já mencionadas são os pesticidas.
-Exposição parental durante a pré-concepção, pré-natal e pós-natal de vida têm sido investigados
como uma fonte de possíveis carcinógenos na etiologia de muitos tipos de câncer infantil. Pesticidas,
benzeno, amianto e radiação ionizante foram todos investigados. Embora a evidência direta em
termos de causa de câncer não está disponível, a evidência é sugestiva, mas ainda não comprovada.
-Avaliação da exposição através de medições biológicas diretas da criança parece abordar as
ligações diretas entre a exposição tóxica química e o câncer infantil. No entanto, por causa dos
longos períodos de latência para o desenvolvimento do câncer, a carga corporal dos contaminantes
no momento do diagnóstico pode não refletir, necessariamente, os agentes etiológicos que podem ter
desempenhado um papel importante durante vários anos antes no processo cancerígeno.
Reference:
•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer.
Pediatrics, 2003,112:218-232.
Estudos epidemiológicos requerem coleta de informações sobre exposição
substancial a partir de entrevistas com os pais, mas na ausência de medidas
ambientais ou biológicas, é difícil de interpretar as respostas de um pai sobre a exposição de uma
criança aos agentes.
Muitos estudos de avaliação da exposição a procura de pistas na etiologia do câncer infantil,
incorporaram ao questionário dados completados pelos pais, preenchido
subsequente ao diagnóstico que está sendo feito em seu filho. Estes questionários
geralmente têm se atentado para grupos de produtos químicos e
informações sobre as atividades e exposições durante vários anos antes
que o diagnóstico tenha sido feito.
Tem havido grandes problemas que ligam as medições laboratoriais de tóxicos químicos no meio
ambiente, bem como fluidos biológicos para a causa individual do câncer infantil. Medições
laboratoriais de muitos produtos químicos ambientais não são rotineiramente disponíveis e são muito
dispendiosos. Devido à raridade do câncer infantil, grandes estudos prospectivos epidemiológicos
teriam de ser lançados e muitas crianças teriam de ser testadas para determinar a causalidade com
confiança. Até agora isso tem sido inviável.
Evidência genética molecular, no entanto, está no horizonte com as novas
técnicas de
laboratório trabalhando com impressão genética e tecnologia de adução.
Novas técnicas de laboratório que olham imprinting genético e tecnologia de aduto. Estas técnicas
podem fornecer evidências no futuro de exposições tóxicas químicas e sua possível relevância para
as etiologias de cânceres infantis.
Grandes desafios foram enfrentados pelos pesquisadores, incluindo identificar exposições
relevantes em crianças com câncer diagnosticado. A identificação de que as
exposições têm sido de fato relevantes no passado é extremamente difícil. Os pais não podem
recordar a informação de uma exposição passada relevante, especialmente quando se lida com as
questões emocionais de um diagnóstico recente de câncer em seu filho.
Uma outra área de dificuldade é avaliar os diferentes níveis de exposições que ocorrem no dia-a-dia.
Quando as crianças são expostas sequencialmente ou simultaneamente a muitos tipos diferentes de
produtos químicos, identificando janelas de vulnerabilidade em relação ao crescimento e
desenvolvimento também é um grande desafio.
Estudos de coorte perspectiva cuidadosamente monitorizados teriam de ser
muito grandes e muito caros para fornecer mais informações .
<<LEIA O SLIDE>>
A detecção de casos de câncer infantil de maior incidência do que o esperado em comunidades
diagnosticadas dentro de um tempo semelhante pode levar à investigação de um cluster de casos de
câncer. Não está claro quantos casos são necessários para caracterizar um cluster. No entanto, como
casos de câncer infantil são relativamente raros, o número de casos é geralmente pequeno, com alta
variabilidade de ano para ano, em um determinado local.
Quando um número de crianças são diagnosticadas com câncer em uma comunidade,
frequentemente há preocupação levantada pelo público em relação a uma possível exposição a
tóxicos químicos. As perguntas são muitas vezes relacionadas com a possível causa da doença por
produtos químicos industriais.
Definição e análise estatística de clusters é extremamente difícil para doenças raras, como o câncer
infantil. Pode ser bastante difícil definir o número mínimo de casos que constitui um cluster
verdadeiro.
Clusters de câncer podem ser identificados em um determinado período de tempo sem que ocorram
casos subsequentes; estes são chamados transitórios. Pode haver uma situação em que novos casos
continuam a desenvolver-se mais do que o número esperado; esses clusters prolongados são muitas vezes de
grande interesse público e levam a investigações por parte das autoridades de saúde.
Ao investigar os clusters de casos de câncer, é importante identificar a homogeneidade e heterogeneidade dos
casos de câncer dentro do cluster. A investigação deve incluir tipos de câncer recém-diagnosticados, assim como
casos antigos e todas as mortes. O limite geográfico é identificado inicialmente como o local de residência do
diagnóstico. No entanto, uma investigação mais aprofundada deve ser feita do local de residência durante os
períodos de tempo etiologicamente relevantes, pois certos tipos de câncer têm longos períodos de latência.
Pensamento organizado, lógico, claro, e uma notificação detalhada, são fundamentais na
identificação de um cluster de casos de câncer.
-A sequência de tempo deve ser lógica, ou seja, potenciais fatores causadores precisam ter ocorrido
antes da doença.
-Geralmente, os cânceres precisam ser do mesmo tipo para que a investigação prossiga.
-Idealmente, é interessante se certificar de que haja relação direta entre a maior dose de exposição a
um produto químico, maior a probabilidade de ocorrência de um câncer. Isto, obviamente, é muito
difícil de provar em uma criança que não tenha tido exposição ocupacional direta e monitoramento.
-A teoria precisa ter plausibilidade biológica, ou seja, o agente agressor deve ter mostrado potencial
de causar câncer em animais de laboratório.
-É útil se outros observadores têm encontrado associações similares.
-Outros fatores que podem estar causalmente relacionados com o câncer precisam ser excluídos
quando se tenta identificar um potencial agente etiológico.
-Idealmente, a monitorização precisa continuar após a remoção dos agentes potencialmente nocivos
para demonstrar que outros casos não ocorram ao longo de um período de tempo prolongado.
Referencia:
•Hill AB. The Environment and Disease Association of Causation. Proc R Soc Med,1965; 58:295-300.
Em 26 de abril de 1986, um reator nuclear em Chernobyl liberou grandes quantidades de iodo
131, juntamente com outros isótopos de iodo de curta ação. Por causa da enorme
contaminação nuclear, um grande número da população foi evacuada dentro de 30
quilômetros do reator nuclear. A contaminação radioativa pesada foi detectada em áreas
adjacentes à zona de evacuação e em um perímetro de 80 km da usina. Quatro anos depois
do acidente, as taxas de câncer de tireoide na infância dispararam. A patologia predominante
relatada foi o câncer papilar de tireoide que é uma doença agressiva. No momento do
diagnóstico, 40% dos pacientes já apresentavam doença disseminada aos tecidos da
paratireoide e 5% tinham metástases distantes, especialmente nos pulmões. As crianças
variavam em idades entre 4-15 anos, o mais jovem tendo sido exposto no útero após o
primeiro trimestre. As taxas de câncer de tireoide em crianças aumentaram de forma mais
dramática do que a dos adultos. Em adultos, houve um período de latência mais longo.
Concluiu-se que as tireoides de lactentes e crianças são mais suscetíveis à transformação
maligna pela radiação do que os dos adultos.
Reference:
•Kazakov VS et al. Thyroid Cancer After Chernobyl. Nature, 1992, 359:21-22.
<<LEIA O SLIDE>>
SHTS: exposição à fumaça de tabaco
A Sociedade Canadense do Câncer, bem como a Sociedade Americana de Câncer fornecem
informações sobre as ações que as pessoas podem tomar para prevenir o câncer. Essas ações são
baseadas em evidências conhecidas, sugestivas e limitadas e incluem uma dieta saudável, incluindo
pelo menos 5 porções de frutas e vegetais por dia, com limitação de gorduras na dieta. Evitar a
exposição ao tabaco e proteção contra a luz solar. Mais informações podem ser vistas a partir dos
seguintes websites.
References:
•American Cancer Society. Available at : www.cancer.org/docroot/home/index.asp – accessed
December 2009
•Canadian Cancer Society. Available at: www.cancer.ca/ – acessed December 2009.
Oportunidades adicionais para a prevenção podem ser possíveis em relação ao câncer de adultos. Há crescentes evidências
de que as exposições na infância (pré e pós-natal) podem ter impactos significativos sobre os cânceres de adultos. A partir da
literatura epidemiológica temos os seguintes exemplos:
<< LEIA O SLIDE >>
Precisamos estar cientes, no entanto, que certas exposições ambientais a crianças pequenas podem, após um longo período
de latência, levar ao câncer na idade adulta.
1. A radiação ionizante da bomba atômica no Japão levou ao câncer de mama em mulheres que haviam sido expostas duas
ou mais décadas antes.
As crianças expostas ao iodo 131, após o acidente de Chernobyl, desenvolveram câncer de tireoide. Os efeitos foram
observados pela primeira vez quatro anos após o acidente.
A leucemia linfoblástica aguda pode ocorrer cinco anos após a exposição à radiação ionizante e também tem sido descrita
como um resultado da exposição intrauterina aos raios-X diagnósticos, no último trimestre de gravidez.
2. É interessante que nenhum aumento no risco de câncer foi encontrado nos japoneses sobreviventes da bomba atômica,
após a exposição intra-uterina. Isto também se verificou em animais expostos à radiação de dose baixa, enquanto no útero.
No entanto, por causa do risco elevado após a exposição aos raios- X de diagnóstico intra-uterino, atualmente é fortemente
aconselhado evitar todas as exposições desnecessárias à radiação, particularmente em casos de gravidez. Após o
tratamento de radioterapia para a doença de Hodgkin, foram encontrados nos sobreviventes um risco aumentado de
osteossarcoma, leucemia, câncer de pele, câncer de mama e sarcoma de tecidos moles.
3. A luz solar ultravioleta provoca um aumento do risco de câncer de pele. Há uma maior incidência de câncer de pele no sul
dos Estados Unidos, em comparação com o norte. Há um longo período de latência entre a exposição e o desenvolvimento
de câncer. A incidência em particular de melanoma tem aumentado; fatores de risco adicionais em crianças incluem
queimaduras solares repetidas.
4. Tabaco. As crianças que são expostas passivamente em casa ao fumo do tabaco durante a infância têm um risco
aumentado de desenvolver câncer de pulmão depois de um longo período de latência. Há também evidências limitadas de
que a exposição pré-natal ao tabagismo materno pode aumentar o risco de tumores do sistema nervoso simpático. A
mastigação de tabaco pelos adolescentes tem demonstrado causar câncer de boca em adultos.
5. O câncer de pulmão e o mesotelioma podem ocorrer após períodos de latência particularmente longos, por exemplo,
quatro décadas após a exposição na infância às fibras de amianto. O risco é aumentado se houver exposição concomitante
ao tabaco.
6. Há uma crescente preocupação em relação a determinados agentes cancerígenos na dieta, por exemplo, alfatoxinas que
podem estar presentes em amendoins ou manteiga de amendoim. No entanto, existe um conjunto crescente de evidências de
que determinados alimentos podem proteger contra os cânceres de adultos. Estes são os carotenoides, bem como a fibra na
dieta. Os estudos sugerem que excesso de gordura na dieta contribui para o câncer de mama e do cólon, e que excesso
maior ainda contribui para câncer de endométrio.
Reference:
•American Academy of Pediatrics Committee on Environmental Health. In: Etzel RA, ed. Pediatric Environmental
Health 2nd ed.; 2003.
Termino com este belo lembrete para nós de uma criança na Índia. Temos de reconhecer os riscos
para nossas crianças e assumir as nossas responsabilidades em sua prevenção, porque temos o
futuro em nossas mãos e nosso futuro são nossas crianças.
Obrigado.