biotransformação2

Eliminação renal de drogas
Basicamente, 3 processos envolvidos:
-Filtração glomerular
- Secreção
- Reabsorção
domingo, 10 de abril de 2011
•Secreção tubular a/va:
 O processo de transporte ativo caracteriza-­‐se por:
 Necessidade de energia.
 Cinética de saturação, ou seja , uma droga precisa de um transportador (proteína da membrana celular) para atravessar as membranas (possibilidade de competição).
 Existe pelo menos dois mecanismos de transporte, um para substâncias ácidas (sistema que secreta substâncias endógenas) e outra para substâncias básicas (sistema separado que secreta colina e histamina). domingo, 10 de abril de 2011
 Secreção tubular ativa:  As células dos túbulos proximais transportam ativamente certas substâncias do plasma para a urina tubular.  A transferência das drogas ocorre contra o gradiente de concentração pois as drogas tornam-­‐se relativamente concentradas no interior da luz tubular.
 A secreção tubular ativa é um processo relativamente rápido, que depura rapidamente toda a droga do sangue.
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Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos
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pH COMPATÍVEL COM O DA URINA
 Influência do pH na excreção de drogas:
 pH final da urina pode variar de 4,5 a 8 de acordo com a acidez ou alcalinidade da urina.  se esta estiver ácida, teremos reabsorção de ácidos fracos (salicílico, sulfonamidas); se estiver básica, teremos reabsorção de bases fracas (anfetamina).
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EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
 Drogas polarizadas são mais eficientemente excretadas (exceto nos pulmões).
 Drogas lipossolúveis não são prontamente eliminadas até serem metabolizadas.
 Principal via de excreção é a renal.
 Pelas fezes – fármacos ingeridos por via oral, em grande parte inabsorvidos ou os metabólitos excretados pela bile e não reabsorvidos pelo trato gastrointestinal.
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EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
 Os produtos do metabolismo de fase 1 e de fase 2 , são quase sempre eliminados mais rapidamente que o composto original.  Envolve três processos: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
 Filtração glomerular: depende da quantidade de fármacos ligado a proteínas plasmáticas. O processo de filtração é passivo e relativamente lento, e é limitado pela velocidade de difusão através do filtro e domingo, 10 de abril de 2011
 Pode ocorrer via transporte ativo principalmente para •Reabsorção Tubular Pcomo assiva:
substâncias endógenas a glicose e ácido úrico.
 A maioria da reabsorção é um processo de modo PASSIVO.  Formas não ionizadas dos ácidos e bases fracos. Essas substâncias deixam o filtrado para penetrar nas células tubulares e devem ser capazes de sair novamente da célula para circular no sangue.  Em geral, as moléculas com cargas não têm capacidade de atravessar as membranas das células epiteliais tubulares e, por isto, são excretadas na urina.
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EXCREÇÃO DAS DROGAS
 Esses processos decorrem de alterações
na ionização da droga, modificando
consequentemente a sua lipossolubilidade
e a sua capacidade de ser reabsorvida no
sangue a partir dos túbulos renais
aumentado assim a depuração renal da
droga.
 A alteração significativa da eliminação do
fármaco por causa de mudança do pH
urinário depende da magnitude e da
persistência dessa mudança.
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EXCREÇÃO BILIAR E FECAL
 Metabólitos formados no fígado.
 Podem ser excretados pelas fezes, mas de maneira geral são reabsorvidos pelo sangue e excretados pela urina.
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EXCREÇÃO POR OUTRAS VIAS
 Suor, saliva e lágrimas: sem importância quantitativa.
 Saliva e leite materno: concentrações semelhantes ao do plasma.
 Cabelos e pele: importância forense.
 Pulmonar: importante para gases e vapores anestésicos.
domingo, 10 de abril de 2011
domingo, 10 de abril de 2011
 Bibliografia básica :
 GOODMAN ; GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10. ed.
Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, 2006.
 HARVEY, R.A.; CHAMPE, P.C. Farmacologia ilustrada. 3. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2007.
 RANG, H.P.; DALE, M. M.: RITTER, J. M. Farmacologia. 6. ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2007.
 Bibliografia Complementar :
 BRODY, T.M.; LARNER, J.; MINNEMAN, K.P.; NEU, H.C Farmacologia

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

Humana. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2006.
CRAIG, C.R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6. ed. Rio de
Janeiro Guanabara Koogan, 2005.
FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica-Fundamentos da
Terapêutica Racional. 3. Ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan
S.A., 2005.
KATZUN B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 9. ed., Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2006.
RAFFA RB. Atlas de Farmacologia de Netter. Porto Alegre: Artmed, 2006.
SILVA , PENILDON. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2006.
domingo, 10 de abril de 2011
Modelo farmacocinético de compartimento
domingo, 10 de abril de 2011
Modelo farmacocinético de dois compartimentos
domingo, 10 de abril de 2011
Cinética de eliminação do
diazepam em humanos
Fase rápida e fase lenta
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POLIMORFISMOS GENÉTICOS domingo, 10 de abril de 2011
Transportadores ativos
 Presentes na membrana celular.
 Importam e exportam compostos endógenos, mantendo a homeostase celular.  Localizados nas células intestinais e hepáticas e no epitélio renal.
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Transportadores aDvos na membrana  Responsáveis pela absorção, biodisponibilidade e eliminação de vários medicamentos.
 Polimorfismo gênico: pode alterar a expressão ou conformação dos transportadores afetando a afinidade do mesmo pelo substrato, podendo alterar a absorção e eliminação de medicamentos.
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Polimorfismo nos transportadores
 A glicoproteína-­‐P (GpP) é transportadora de vários medicamentos.
 GpP é produto do gene ABC1.
 Foram identificados, 28 variantes genéticos desse gene.  Variantes SNP: nos exons 21(G2677T) e 26(C3435T) afetam a expressão e a função do transportador. domingo, 10 de abril de 2011
Polimorfismo nos transportadores
 Homozigose do polimorfismo C3435T no exon 26 exibem diferença na expressão da GpP no duodeno, placenta, leucócitos periféricos e rins. domingo, 10 de abril de 2011
Polimorfismo nos transportadores
 Polimorfismo nos exons 21 e 26 têm sido associados com diferença de 25 a 35% na biodisponibilidade e na depuração renal da digoxina, um medicamento para insuficiência cardíaca. domingo, 10 de abril de 2011
Polimorfismo nos transportadores
 Inibidores de protease utilizados no tratamento do HIV são substratos da GpP.
 Existe uma relação entre o perfil genético e o aumento de CD4 nos pacientes HIV positivos. domingo, 10 de abril de 2011
Polimorfismo nos transportadores
 Por exemplo, um estudo mostrou que após 6 meses de tratamento do HIV com inibidores de protease, os pacientes responderam de forma diferente conforme o genótipo para o polimorfismo do exon 26 da ABC1.
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Polimorfismo nos transportadores
Pacientes com genótipo 3435TT:  das células CD4
 da carga viral Comparado a indivíduos portadores do genótipo 3435TC e 3435CC.
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POLIMORFISMOS GENÉTICOS domingo, 10 de abril de 2011
Polimorfismo que afetam receptores
 Os genes que codificam os receptores também apresentam polimorfismo que podem alterar a função e a expressão dessas moléculas em relação às respostas medicamentosas.
 Exemplos:  Canais de sódio – SCN1
 Receptores adrenérgicos – β2
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Polimorfismo que afetam receptores
Canais de sódio – SCN1  Polimorfismo em íntrons destes canais podem alterar o receptor e estão relacionados com diferentes respostas à carbamazepina, um anti-­‐convulsivante usado em pacientes epiléticos. domingo, 10 de abril de 2011
Polimorfismo que afetam receptores Receptores adrenérgicos – β2:
 Estes receptores interagem com catecolaminas endógenas e vários medicamentos.
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Polimorfismo que afetam receptores
Receptores adrenérgicos – β2:
 Duas substituições de base única (SNPs) no gene do receptor que resultam na alteração de aminoácidos:
Arg  Gli – códon 16
Gln  Glu – códon 27
Alterações comuns na população.
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Polimorfismo que afetam receptores adrenérgicos β2 Pacientes homozigotos:
 Para o 16Arg apresentam maior dessensibilização dos receptores β2 após infusão contínua de isoproterenol.  Para o códon 16Arg e 27Gly sofreram reduções na venodilatação após 90 min de infusão do medicamento. 16Gli e 27Gln não apresentaram tais respostas.
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Polimorfismo que afetam receptores adrenérgicos β2  Polimorfismo Arg/Gli no códon 16:
modula a resposta ao albuterol (um broncodilatador agonista de receptores β2-­‐adrenérgicos) em pacientes asmáticos. domingo, 10 de abril de 2011
A FARMACOGENÉTICA EM DOENÇAS
domingo, 10 de abril de 2011
A farmacogenéDca em doenças
 Os três tipos de genes que mais apresentam polimorfismo:
-­‐ Genes que codificam proteínas envolvidas na farmacocinética;
-­‐ Genes que codificam proteínas envolvidas na farmacodinâmica;
-­‐ Genes que codificam proteínas envolvidas no desenvolvimento direto da doença;
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FARMACOGENÉTICA EM DOENÇAS NEUROLÓGICAS
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FarmacogenéDca em doenças neurológicas
 Epilepsia: alteração na atividade elétrica do cérebro;
 Muitas drogas epiléticas são ineficientes. Várias classes de proteínas transportadoras são alvo da farmacogenética;
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FarmacogenéDca em doenças neurológicas
 Proteínas transportadoras de solutos (SLC):
-­‐ Ácido Valpróico;
 Proteínas ATP-­‐binding (ABC);
 Insuficiência de ativação metabólica;
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FarmacogenéDca em doenças neurológicas
 Alzheimer: doença degenerativa do cérebro caracterizada por uma perda das faculdades cognitivas superiores;
domingo, 10 de abril de 2011
FarmacogenéDca em doenças neurológicas
 Sua ocorrência eleva-­‐se exponencialmente com a idade avançada;
 Os medicamentos que costumam ser usados são os inibidores de acetilcolinesterase; domingo, 10 de abril de 2011
PSICOFARMACOGENÉTICA
domingo, 10 de abril de 2011
PsicofarmacogenéDca
 Atualmente apresenta uma evolução em medicamentos eficazes e na redução de efeitos colaterais e adversos;
 Um grande avanço: uso clínico de chip;
 Antidepressivos e Antipsicóticos são alvos da psicofarmacogenética;
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PsicofarmacogenéDca
 Antidepressivos: usados para tratamentos de transtornos depressivos;
 Dosagem da droga vai depender da velocidade de metabolização do indivíduo;
 Variação do tamanho do alelo relacionado ao transportador de serotonina apresenta respostas diferentes;
domingo, 10 de abril de 2011
PsicofarmacogenéDca
 Antipsicóticos: usados para tratamento de psicoses;
 Polimorfismo estudado:
Neuroepiléticos típicos ↨
Neuroepiléticos atípicos
 Problema: disponibilidade de pacientes com amostras fenotipicamente comparáveis;
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FARMACOGENÉTICA CARDIOVASCULAR
domingo, 10 de abril de 2011
FarmacogenéDca cardiovascular
 Enzimas CYP3A4 e CYP2D6 – mais importantes no metabolismo de drogas utilizadas para tratamentos cardiovasculares;
domingo, 10 de abril de 2011
FarmacogenéDca cardiovascular
 Varfarina: poderoso anticoagulante. A enzima metabolizadora possui duas variações alélicas;
 Beta-­‐bloqueadores: eles são metabolizados pela enzima CYP2D6;
domingo, 10 de abril de 2011
FarmacogenéDca cardiovascular
 Níveis elevados de colesterol, especialmente o LDL, constituem os principais alvos de tratamento para controle de doenças cardiovasculares;
 Estatinas: drogas inibidoras de
HMG CoA redutase, relacionada
com a síntese do colesterol endógeno;
 Na inibição, há diminuição dos níveis de LDL;
domingo, 10 de abril de 2011
FarmacogenéDca cardiovascular
 Hipertensão arterial: é caracterizada pelo aumento da pressão arterial;
 Diuréticos: atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina.
-­‐ Polimorfismo: gene codificante de proteína que regula reabsorção de sódio;
 Beta-­‐bloqueadores: têm capacidade de antagonizar os receptores beta da noradrenalina;
-­‐ Polimorfismo: Arg389 nos genes que codificam os receptores beta; domingo, 10 de abril de 2011
FarmacogenéDca cardiovascular
 Inibidores de enzimas conversoras de angiotensina: converte angiotensina I em angiotensina II;
 Polimorfismo: inserção/deleção no íntron 16. Aparentemente, não modula efeitos significativos;
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FARMACOGENÉTICA NO TRATAMENTO DE DIABETE MELITO
domingo, 10 de abril de 2011
FARMACOGENÉTICA NO TRATAMENTO DE DIABETE MELITO
 A diabete melito é uma doença caracterizada por deficiência a insulina, levando a complicações severas;
 Diabete tipo 1: insuficiência absoluta de insulina;
 Diabete tipo 2: deficiência na secreção de insulina;
domingo, 10 de abril de 2011
FARMACOGENÉTICA NO TRATAMENTO DE DIABETE MELITO
 Polimorfismo na diabete tipo 1: Envolvido com genes do complexo dos antígenos leucocitórios humanos, que representam de 40 a 60% da susceptibilidade genética;
 Polimorfismo na diabete tipo 2: Os determinantes monogênicos são conhecidos, diferentemente dos determinantes poligênicos;
domingo, 10 de abril de 2011