Cláudio Góes

Cláudio Góes
A mitose é um mecanismo de divisão nuclear que funciona
na maioria dos tipos de células. Ela separa o material
genético nos dois novos núcleos e assegura que ambos
venham a possuir exatamente a mesma informação
genética. Um segundo mecanismo de divisão nuclear, a
meiose, ocorre nos gametas – as células que irão contribuir
para a reprodução do novo organismo. A meiose gera
diversidade embaralhando o material genético, resultando
em novas combinações gênicas. Representa um papel-chave
em ciclos de vida sexuados.
A duplicação de uma célula eucariótica tipicamente consiste
de três etapas:
□ a replicação do material genético;
□ a condensação e a separação do material genético em dois
novos núcleos;
□ a divisão do citoplasma.
Interfase e Controle da Divisão Celular
O Ciclo celular eucariótico
Entre as divisões do citoplasma – isto é, para grande parte
de sua vida – uma célula eucariótica está em uma condição
chamada de interfase. Uma célula vive e funciona até a sua
divisão ou morte – ou, se ela é uma célula sexual, até se
fundir com outra célula sexual. Alguns tipos de células, como
as células vermelhas do sangue, as células musculares e as
células nervosas, perdem a capacidade de divisão à medida
que amadurecem. Outros tipos de células, como as células
corticais no caule de plantas raramente se dividem. A
maioria das células, entretanto, apresenta alguma
probabilidade de divisão, e muitas são especializadas em
divisão rápida. Para a maioria das células, podemos nos
referir a um ciclo celular que possui duas fases: mitose e
interfase.
G1 é bastante variável em duração nos diferentes tipos
celulares. Algumas células embrionárias de divisão rápida
não apresentam G1, enquanto outras células podem
permanecer em G1 por várias semanas ou mesmo anos. A
marca bioquímica de células em G1 é a preparação para a
fase S. É na transição de G1 para S que o compromisso para
entrar em outro ciclo celular é feito. Durante G2, a célula se
prepara para a mitose – por exemplo, sintetizando
componentes para os microtúbulos que irão formar o fuso.
Uma dada célula vive por um turno do ciclo celular e então
se torna duas células. O ciclo celular, quando repetido
diversas vezes, é uma fonte constante de novas células.
Entretanto, mesmo nos tecidos engajados em crescimento
rápido, as células passam a maior parte do seu tempo em
interfase. O exame de qualquer coleção de células em
divisão, como a extremidade das raízes ou um pedaço de
fígado, revela que a maioria das células está em interfase a
maior parte do tempo; somente uma porcentagem muito
pequena das células está em mitose naquele momento.
Podemos confirmar esse fato pela observação de uma única
célula durante todo o seu ciclo.
A interfase consiste de três subfases identificadas como G1,
S e G2. O DNA da célula se replica durante a fase S (o S
significa síntese). O período entre o fim da mitose e o
começo da fase S é chamado G1, ou intervalo 1. Outro
intervalo – G2 – separa o fim da fase S e o início da mitose,
quando as divisões nuclear e citoplasmática iniciam e as
duas novas células são formadas. A mitose e a citocinese
são referidas como a fase M do ciclo celular.
O ciclo celular consiste de uma fase mitótica (M), durante a
qual ocorrem a primeira divisão nuclear (mitose) e a divisão
celular (citocinese). A fase M é seguida de um período longo
de crescimento conhecida como interfase. A interfase em
células que se dividem possui três subfases (G1, S e G2).
1
Cláudio Góes
As ciclinas e outras proteínas sinalizam
eventos no ciclo celular
Como são feitas as decisões apropriadas para entrar nas
fases S ou M? Essas transições – de G1 para S e de G2 para
M – dependem da ativação de uma proteína denominada
quinase dependente de ciclina, ou Cdk. Quinase é uma
enzima que catalisa a transferência de um grupo fosfato do
ATP para outra molécula; essa transferência de fosfato é
chamada de fosforilação. A Cdk é uma quinase que pode
catalisar a fosforilação de certos aminoácidos em proteínas*.
As Cdks ativadas são importantes porque iniciam as etapas
do ciclo celular.
Mas as Cdks não são ativas por si mesmas. Elas precisam se
ligar a um segundo tipo de proteína, chamada ciclina. Essa
ligação – um exemplo de interação alostérica – causa a
alteração da forma da Cdk e expõe o seu sítio ativo. É o
complexo ciclina-Cdk que atua como uma proteinoquinase e
ativa a transição de G1 para a fase S. Então a ciclina se
separa e a Cdk torna-se inativa.
*A
fosforilação
muda
a
estrutura
tridimensional
da
proteína-alvo,
normalmente trocando simultaneamente a função da proteína.
Combinações diferentes de ciclina-Cdk atuam em vários
estágios do ciclo celular em mamíferos:
► A ciclina D-Cdk4 atua na metade da fase G1. Esse é o
ponto de restrição, um ponto-chave de decisão além do qual
o resto do ciclo celular é normalmente inevitável.
► A ciclina E-Cdk2 atua no limite de G1-S, iniciando a
replicação do DNA.
► A ciclina A-Cdk2 atua durante a fase S e também estimula
a replicação do DNA.
► A ciclina B-Cdk1 atua no limite de G2-M, iniciando a
transição para a condensação cromossômica e a mitose.
Os complexos ciclina-Cdk proporcionam um controle interno
para o progresso do ciclo celular. Mas há situações no corpo
em que as células que estão se dividindo lentamente, ou não
se dividem, precisam ser estimuladas para a divisão por
meio de controles externos chamados de fatores de
crescimento. Quando você se corta e sangra, fragmentos
celulares especializados, chamados de plaquetas, reúnem-se
no ferimento e auxiliam no início da coagulação sanguínea
(hemóstase). As plaquetas também produzem e secretam
uma proteína, chamada de fator de crescimento derivado de
plaquetas, que se difunde para células adjacentes na pele,
estimulando-as a se dividirem intensamente, o que promove,
consequentemente, a cicatrização do ferimento.
Outro fator de crescimento inclui as interleucinas, que são
compostas por um tipo de célula sanguínea branca e
promovem divisão celular em outras células que são
essenciais para o sistema imune. Um outro exemplo é o da
ação da eritropoetina que estimula a divisão em células da
medula óssea e a produção de células vermelhas do sangue.
Além disso, muitos hormônios promovem a divisão em tipos
específicos de células.
A proteinoquinase dependente de ciclina e a ciclina
desencadeiam decisões no ciclo celular. Uma célula humana
toma a decisão de entrar no ciclo celular durante G1,
quando a ciclina D se liga à proteinoquinase dependente de
ciclina (Cdk4). Existem quatro tipos de controle
semelhantes à ciclina-Cdk durante um típico ciclo celular em
humanos.
De um modo geral, as atividades fisiológicas dos fatores de
crescimento em tipos celulares distintos são muito
semelhantes. Eles se ligam às suas células-alvo via
receptores especializados de proteínas na superfície da
célula-alvo. Essa ligação específica desencadeia eventos na
célula-alvo que iniciam uma divisão do ciclo celular. As
células cancerosas frequentemente apresentam um ciclo
celular não apropriado devido ao fato de sintetizarem seus
próprios fatores de crescimento ou por não necessitarem de
fatores de crescimento para iniciar a divisão celular.
2
Cláudio Góes
Sinais Reprodutivos. A taxa reprodutiva de muitos
Sistemas de Reprodução Celular
A divisão celular é a base para o crescimento, a reprodução
e a regeneração. Em tecidos normais, a reprodução celular
(nascimentos) é equilibrada pelas perdas celulares (morte).
Em outras palavras, podemos dizer que as atividades
fisiológicas dependem do balanço estabelecido entre as
células que nascem e as que morrem. Os mecanismos que
controlam essa relação determinam efeitos que variam de
uma espécie para outra em função do seu conjunto gênico
característico, ou seja, o desenvolvimento da atividade
reprodutiva responde a um conjunto necessidades
metabólicas controladas por programação genética
específica.
A morte celular é frequentemente programada no código
genético; células normais “sacrificam-se” pelo bem-estar do
organismo. Uma vez que o indivíduo alcança o tamanho
adulto, ele se mantém daquela maneira pela combinação de
divisão celular e morte celular programada.
Se levarmos em conta, por exemplo, as células tumorais é
possível verificar que elas continuam crescendo por que
possuem um desequilíbrio genético que favorece
intensamente a reprodução sobre a morte celular.
Os organismos unicelulares usam a divisão celular
primariamente para se reproduzirem, ao passo que em
organismos multicelulares a divisão celular também
representa um papel muito importante no crescimento e no
reparo dos tecidos
procariotos responde às condições do ambiente. A bactéria
Escherichia coli, uma espécie comumente utilizada em
estudos genéticos, se divide continuamente. Tipicamente, a
divisão celular leva 40 minutos a 37ºC. Mas se há
abundância de carboidratos e de sais disponíveis, a
velocidade do ciclo celular aumenta e a célula pode se dividir
em 20 minutos. Outra bactéria, Bacillus subtilis, pára de se
dividir em condições nutricionais adversas e volta a se dividir
quando as condições nutricionais melhoram.
Replicação do DNA. O cromossomo é constituído por
DNA, que responde pela informação genética, e proteínas,
que fornecem a estrutura necessária para a regulação das
atividades da molécula do DNA
Quando uma célula se divide, seus cromossomos precisam
ser copiados, ou replicados, e cada uma das duas cópias
resultantes precisa achar o caminho para uma das duas
novas células.
As moléculas de DNA se comprimem, dobrando-se em si
mesmas, e proteínas carregadas positivamente (básicas)
ligam-se ao DNA negativamente carregado (ácido),
contribuindo para a sua compactação.
O processo de replicação cromossômica ocorre à medida que
as fitas do DNA são sinalizadas por um “complexo de
replicação” de proteínas no centro da célula.
Distribuição do DNA. A replicação do DNA direciona
ativamente a separação das duas novas moléculas de DNA
para as novas células.
Citocinese. Corresponde a um processo de partição
Para que ocorra a divisão celular, quatro eventos são
necessários:
celular marcado pelo desenvolvimento de uma zona de
estrangulamento da membrana plasmática.
● Deve haver um sinal reprodutivo. Essa sinalização pode
vir tanto de dentro quanto de fora da célula, e inicia os
eventos de reprodução celular.
As células eucarióticas se dividem por mitose ou
meiose
● A replicação do DNA, o material genético, e outros
componentes vitais para o metabolismo precisam estar
presentes para que cada uma das duas novas células tenha
as funções completas.
● A célula precisa distribuir (segregar) o DNA replicado para
cada uma das duas novas células.
● A membrana celular (e a parede celular, em organismos
que as possuem) precisa crescer para separar as duas novas
células em um processo chamado citocinese.
Os procariotos dividem-se por fissão
Em procariotos, divisão celular frequentemente significa
reprodução do organismo unicelular como um todo. A célula
cresce em tamanho, replica seu DNA e então essencialmente
divide-se em duas novas células – um processo chamado
fissão.
A reprodução celular em eucariotos envolve os mesmos
eventos básicos citados anteriormente, sendo que, nesse
caso, têm uma apresentação mais complexa.
Primeiro diferentemente dos procariotos, as células
eucarióticas não se dividem constantemente sempre que as
condições ambientais são adequadas. De fato, as células
eucarióticas que tenham se diferenciado (tornaram-se
especializadas) raramente se dividem. Entretanto, os sinais
para a divisão celular não estão relacionados com a fisiologia
de uma “única célula”, mas com as necessidades do
organismo como um todo. Segundo, em vez de um único
cromossomo, os eucariotos, apresentam vários, assim como
seu processo de replicação e segregação, que é basicamente
o mesmo nos procariotos, é mais complexo. Terceiro, as
células eucarióticas apresentam núcleo distinto, que precisa
ser replicado e então dividido em dois novos núcleos.
Finalmente, a citocinese é diferente em células vegetais (que
apresentam uma parede celular) em relação a células
animais (que não apresentam).
3
Cláudio Góes
Cromossomos Eucarióticos
A maioria das células humanas, excluindo o oócito e o
espermatozóide, contém dois conjuntos completos de
informação genética, um procedente da mãe e outro
procedente do pai. Tanto no padrão de organização
eucariótica quanto procariótica, essa informação genética
consiste de moléculas de DNA empacotadas em
cromossomos. Entretanto, diferentemente dos procariotos,
os eucariotos possuem mais de um cromossomo e, durante
a interfase, esses cromossomos encontram-se em uma
organela fechada por uma membrana, o núcleo.
A unidade básica do cromossomo eucariótico é uma
gigantesca molécula linear de DNA fita dupla associada com
proteínas.
Essas formas que se alteram estão relacionadas à função da
cromatina durante as diferentes fases do ciclo celular. Antes
de cada mitose, o material genético é replicado. Na mitose,
o material genético replicado é separado em dois novos
núcleos. Essa separação é fácil de ser alcançada se o DNA
estiver nitidamente arranjado em unidades compactas e não
todo emaranhado. Durante a interfase, entretanto, o DNA
deve dirigir as atividades da célula. Tais funções necessitam
que partes do DNA estejam desenroladas e expostas para
que possam interagir com enzimas.
As proteínas da cromatina organizam o DNA em
cromossomos
O DNA de uma célula humana típica apresenta um
comprimento total de cerca de 2 metros, sendo que o núcleo
possui apenas 5μm (0,000005 metros) de diâmetro. Assim,
mesmo que o DNA do núcleo em interfase esteja
desenrolado, ele ainda é impressionantemente compactado!
Essa compactação é alcançada principalmente devido à
associação de proteínas com o DNA cromossomal.
Durante a interfase, os cromossomos apresentam uma
grande quantidade de proteínas chamadas de histonas.
Existem cinco classes de histonas. Todas possuem uma
carga positiva ao nível do pH celular devido à alta
quantidade dos aminoácidos básicos lisina e arginina. Essas
cargas positivas atraem eletrostaticamente os grupamentos
de fosfatos negativos do DNA. Tais interações entre as
histonas acabam por constituir as unidades que se
assemelham a um rosário, denominadas de nucleossomos.
Cada nucleossomo contém:
Um cromossomo humano visto em uma célula que se
prepara para a divisão.
Durante a maioria dos ciclos celulares de eucariotos, cada
cromossomo contém somente uma das fitas duplas da
molécula de DNA. Entretanto, após a replicação da molécula
do DNA durante a fase S, o cromossomo consiste de duas
cromátides unidas, cada uma feita de uma molécula de
DNA fita dupla associada com proteínas. As duas cromátides
estão unidas por uma região muito pequena e específica
conhecida como centrômero.
A cromatina é constituída de DNA e proteínas
O complexo de DNA e proteínas que forma um cromossomo
eucariótico é denominado cromatina. O DNA carrega a
informação genética; as proteínas organizam fisicamente o
cromossomo e regulam a atividade do DNA. Pela massa, a
quantidade de proteína cromossomal é equivalente à do
DNA.
A cromatina muda de forma dramaticamente durante a
mitose e a meiose. Durante a interfase, a cromatina está
torcida tão fortemente que não pode ser vista no núcleo por
microscópio óptico. Mas durante a maior parte da mitose e
da meiose, a cromatina está altamente enrolada e
compactada, e os cromossomos aparecem como objetos
densos e volumosos.
► oito moléculas de histonas, duas de cada uma das quatro
classes de histonas, que se unem formando uma espécie de
bobina;
► 146 pares de bases de DNA; a cada 1,65 volta, se
enrolam ao redor do núcleo de histona;
► histona H1 (a classe restante das histonas) da parte de
fora do DNA, que pode prender-se ao núcleo da histona.
Na interfase a cromatina constitui-se de uma única molécula
de DNA passando ao redor de um vasto número de
nucleossomos, como contas em um colar. Entre os trechos
de nucleossomos há uma quantidade variável de DNA nãonucleossomal. Uma vez que esse DNA seja exposto ao
ambiente nuclear, ele se torna acessível às proteínas
envolvidas na sua duplicação e na regulação da sua
expressão. Também existem proteínas que se ligam ao DNA
do nucleossomo. Os diversos nucleossomos de uma
cromátide em mitose podem se compactar e se enrolar.
Durante a mitose e a meiose, a cromatina torna-se ainda
mais enrolada e condensada, continuando a dobrar-se até o
momento em que os cromossomos começam a se separar.
4
Cláudio Góes
O nucleossomo, formado pelo DNA e pelas histonas, é a parte essencial dessa estrutura altamente compactada.
5