Sistema imune_introducao

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Conteúdo
O que é Imunologia? ......................................................................................................................................................7
A resposta imune reconhece e relembra diferentes antígenos. A imunidade específica é caracterizada por três
propriedades: .................................................................................................................................................................7
Os principais tecidos e órgãos do sistema imune são: ...................................................................................................8
Linfócitos ....................................................................................................................................................................8
Órgãos linfóides primários .........................................................................................................................................8
Imunoglobulinas (Ig) ..................................................................................................................................................8
IgA ..........................................................................................................................................................................8
IgG .........................................................................................................................................................................8
IgM.........................................................................................................................................................................8
IgE ..........................................................................................................................................................................8
Células envolvidas na Imunologia ..................................................................................................................................9
Classes de Imunoglobulinas IgM ..........................................................................................................................10
IgA ........................................................................................................................................................................10
IgG .......................................................................................................................................................................10
IgE ........................................................................................................................................................................10
IgD........................................................................................................................................................................11
Implicações Clínicas das Classes de Immunoglobulinas Humanas: .............................................................................11
1. IgG........................................................................................................................................................................11
O nível de IgG estará aumentado em: .................................................................................................................11
Infecções em geral ...................................................................................................................................................11
Hiperimunização ..................................................................................................................................................11
O nível de IgG estará diminuído em: ....................................................................................................................11
2. IgM .......................................................................................................................................................................12
O nível de IgM estará aumentado (adultos) em: .................................................................................................12
O nível de IgM estará diminuído em: .......................................................................................................................12
3. IgA ........................................................................................................................................................................12
O nível de IgA estará aumentado em: .................................................................................................................12
O nível de IgA estará diminuído em: ....................................................................................................................13
4. IgD........................................................................................................................................................................13
2
O nível de IgD estará aumentado em: .................................................................................................................13
5. IgE ........................................................................................................................................................................13
O nível de IgE estará aumentado em: ..................................................................................................................13
O nível de IgE estará diminuído em: ....................................................................................................................13
Funções dos Anticorpos ...............................................................................................................................................13
Neutralização do antígeno pelo anticorpo secretado ..................................................................................................14
Opsionização do complemento....................................................................................................................................14
Funções avançadas dos componentes C3b e C4b : ..................................................................................................15
Imunidade e Alergia .....................................................................................................................................................15
Conceitos relacionados com Imunologia .................................................................................................................15
Vias de Penetração de Microorganismos em Laboratório ...........................................................................................16
Órgãos do Sistema Imunológico ..................................................................................................................................17
Imunidade Natural.......................................................................................................................................................17
Esta é chamada de imunidade natural, que inclui o seguinte: ................................................................................18
Imunidade Adquirida ...................................................................................................................................................18
Tipos Básicos de Imunidade Adquirida ....................................................................................................................19
Os Dois Tipos de Imunidade Adquirida São Iniciados Pelos Antígenos ....................................................................19
Haptenos..............................................................................................................................................................19
Os Linfócitos São as Bases da Imunidade Adquirida ....................................................................................................20
Dois tipos de Linfócitos Promovem, Respectivamente, a Imunidade Celular e a Imunidade Humoral – Os Linfócitos T
e B. ...............................................................................................................................................................................20
Pré-processamento dos Linfócitos T e B ......................................................................................................................21
Os linfócitos B são diferentes dos linfócitos T por dois motivos: .................................................................................22
Linfócitos T e Anticorpos dos Linfócitos B Reagem Especificamente contra Antígenos Específicos – Papel dos Clones
de Linfócitos .................................................................................................................................................................22
Origem de Muitos Clones de Linfócitos........................................................................................................................23
Mecanismo para ativar um Clone de Linfócitos ...........................................................................................................23
Características Específicas do sistema de Linfócitos B – Imunidade Humoral e os Anticorpos ...................................24
Formação das Células de Memória – Diferença entre Resposta Primária e Resposta Secundária. .............................24
Natureza dos anticorpos ..............................................................................................................................................25
Mecanismo de Ação doa Anticorpos ...........................................................................................................................27
O Sistema do Complemento na Ação do Anticorpo .....................................................................................................28
Via Clássica ..............................................................................................................................................................28
3
Entre os efeitos mais importantes, incluem-se os seguintes: ..............................................................................28
Via Alternativa .........................................................................................................................................................29
Características especiais do Sistema de Linfócitos T – Células T Ativadas e Imunidade Celular ..........................30
Receptores de Antígenos nos Linfócitos...................................................................................................................30
Vários Tipos de Células T e suas Diferentes Funções ...........................................................................................30
Células T de Ajuda – Seu Papel na Regulação Total da Imunidade .............................................................................30
Fator estimulador de colônia granulócito-monócito Interferon-? .......................................................................31
Funções Reguladoras Específicas das Linfoquinas ...............................................................................................31
Células T Citotóxicas ....................................................................................................................................................31
Células T Supressoras ...................................................................................................................................................32
Tolerância do Sistema de Imunidade para os próprios tecidos – papel do pré-processamento no timo e na medula
óssea ............................................................................................................................................................................32
A maior parte da tolerância resulta da seleção de clones durante o pré-processamento ......................................33
Papel das células T supressoras no desenvolvimento da tolerância ............................................................................33
Deficiência do mecanismo de tolerância causa doenças imunes ................................................................................33
Vacinação ....................................................................................................................................................................34
Imunidade Passiva .......................................................................................................................................................34
Alergia e Hipersensibilidade ........................................................................................................................................34
Alergia causada por células T ativadas: Reação Alérgica Retardada ......................................................................35
Alergias com excesso de anticorpos IgE em pessoas que se dizem alérgicas ..........................................................35
Anafilaxia: ................................................................................................................................................................36
Urticária ...................................................................................................................................................................36
Febre do Feno ..........................................................................................................................................................36
Asma ........................................................................................................................................................................37
A Historia da Imunologia .............................................................................................................................................37
Vários cientistas ganharam o prêmio Nobel na área de Imunologia durante o decorrer do século XX : ................38
Imunis: livre ou isento de Doença ................................................................................................................................39
Conceitos Relacionados com Imunologia Infecção ......................................................................................................40
Inflamação ...............................................................................................................................................................40
Agente infeccioso .....................................................................................................................................................40
Infecciosidade ..........................................................................................................................................................40
Patogenicidade ........................................................................................................................................................41
4
Virulência .................................................................................................................................................................41
Poder Imunogênico ..................................................................................................................................................41
SISTEMA IMUNOLÓGICO, Como Funciona ...................................................................................................................41
IMUNIDADE Resistência...............................................................................................................................................43
Imunidade ....................................................................................................................................................................43
Resistência Inespecífica Defesa externa ..................................................................................................................43
Mecanismos de defesa ............................................................................................................................................43
Físicos.......................................................................................................................................................................43
Químicos ..................................................................................................................................................................44
Biológicos .................................................................................................................................................................44
Locais de entrada e seus mecanismos de defesa: ........................................................................................................44
Resposta Imune Inata ou Primeira linha de Defesa .....................................................................................................44
Células relacionadas com a resposta Imune Inata ......................................................................................................45
Células Fagocitárias .....................................................................................................................................................45
Resposta Humoral .......................................................................................................................................................46
Resistência Específica ..............................................................................................................................................46
Celular ..........................................................................................................................................................................46
Linfócitos B...............................................................................................................................................................46
Linfócitos T ...............................................................................................................................................................46
Humoral .......................................................................................................................................................................46
1-Antitóxico..............................................................................................................................................................46
2- Antimicrobiano ....................................................................................................................................................46
Imunização Considerações...........................................................................................................................................47
Imunização passiva ......................................................................................................................................................47
IgG anti-botulium de cavalo (equinos).....................................................................................................................47
IgG anti-difteria de cavalo .......................................................................................................................................47
IgG anti-tetânica de cavalo......................................................................................................................................48
IgG anti-veneno de cobra, de cavalo .......................................................................................................................48
IgG anti-rábica humana ...........................................................................................................................................48
Anti-hepatite A/B humana .......................................................................................................................................48
Imunização Ativa (Vacinas) .........................................................................................................................................49
Período de latência ..................................................................................................................................................49
5
Período de crescimento ...........................................................................................................................................49
Período de diminuição .............................................................................................................................................50
Resposta secundária ................................................................................................................................................50
RESPOSTA IMUNOLÓGICA MEDIADA POR CÉLULA (RIC) .............................................................................................50
A RIC é responsável por diversos fenômenos imunológicos importantes: ...............................................................51
Resposta imune celular inespecífica ............................................................................................................................53
Atividade dos macrófagos e dos polimorfonucleares (PMN’s) ................................................................................53
Atividade dos eosinófilos .........................................................................................................................................56
Inflamação granulomatosa e as células gigantes....................................................................................................56
Existem vários padrões de células gigantes:................................................................................................................57
Células gigantes de Langhans ..................................................................................................................................57
Células gigantes do tipo corpo estranho .................................................................................................................57
Células gigantes de Touton ......................................................................................................................................57
O processo de formação das células que compõem o granuloma será agora demonstrado: .....................................58
Resposta imune celular específica ...............................................................................................................................59
Mecanismo de ação e atividade dos linfócitos na respostam imune celular (RIC) ..................................................59
Mecanismo de rejeição ............................................................................................................................................61
RIC (Resposta Imune Celular) contra vírus: ..................................................................................................................62
Há dois modos de LTc atacarem os vírus: ................................................................................................................62
RIC (Resposta Imune Celular) contra fungos ou bactérias ...........................................................................................63
Mecanismo de desenvolvimento e de lise celular dos LTc .......................................................................................63
Este processo pode ser dividido em etapas: ............................................................................................................64
Hipersensibilidade do tipo retardado ..........................................................................................................................65
Etapas da Hipersensibilidade retardada: .................................................................................................................65
Etapa de sensibilização do indivíduo: ..................................................................................................................65
Etapa de ativação da reação de hipersensibilidade retardada: ..........................................................................65
Etapa da inflamação:efeito das citocinas ................................................................................................................66
As citocinas realizam os efeitos que caracterizam a reação de hipersensibilidade retardada: ...........................66
Etapa final: Resolução da reação ............................................................................................................................66
Os macrófagos ativados secretam diversas substâncias que vão realizar funções diversas: ..............................67
A interpretação clínica do endurado é feito da seguinte forma : ................................................................................68
Ausente ou até 4 mm - NÃO REATOR ......................................................................................................................68
6
5 a 7mm - REATOR FRACO .......................................................................................................................................68
8mm ou necrose - REATOR FORTE ...........................................................................................................................68
Exemplo: ..............................................................................................................................................................68
Órgãos Linfóides Primários e Secundários INTRODUÇÃO ............................................................................................70
ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS Timo .....................................................................................................................70
Medula Óssea ..........................................................................................................................................................72
ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS Linfonodos ...........................................................................................................72
Baço .........................................................................................................................................................................74
Tonsilas e Placas de Peyer .......................................................................................................................................75
CONCLUSÃO .........................................................................................................................................................76
Resposta Imunológica Humoral ...............................................................................................................................76
Detecção de PCR e Artrite Reumatóide através de Sorologia Proteína C Reativa .......................................................78
Teste para detecção de proteína C reativa (prova de aglutinação em placa com partícula de látex) ........................79
Métodos ...................................................................................................................................................................79
Leitura ......................................................................................................................................................................79
Conclusão .............................................................................................................................................................80
Artrite Reumatóide ..................................................................................................................................................80
Materiais e Métodos Material .................................................................................................................................81
Métodos ...................................................................................................................................................................81
Introdução ao tema .....................................................................................................................................................82
Pré-requisitos para a formulação de uma nova vacina ...............................................................................................82
Uma vacina, por mais diferente que seja seu meio de ação e/ou origem, precisa preencher certos pré-requisitos:
.................................................................................................................................................................................82
Técnicas mais utilizadas na confecção de vacinas ...................................................................................................83
Organismos inteiros mortos ................................................................................................................................83
Organismos inteiros modificados ........................................................................................................................83
Subunidades antigênicas purificadas...................................................................................................................83
Antígenos recombinantes ....................................................................................................................................83
Peptídeos sintéticos .............................................................................................................................................84
Vetores recombinantes ........................................................................................................................................84
DNA em plasmídeos .............................................................................................................................................84
As inovações no mundo da vacina Peptídeos sintéticos ......................................................................................84
7
Vacinas peptídicas podem ser usadas na terapia do câncer. ..............................................................................85
Vacina de vetores recombinantes ........................................................................................................................85
Vacinas de DNA em plasmídeos...........................................................................................................................86
Resumo: .......................................................................................................................................................................89
O que é Imunologia?
A imunologia é o estudo das respostas do organismo que fornecem imunidade, ou seja, proteção às
doenças. Ainda que o sistema imune seja muito complexo, certos componentes do sistema imune são
facilmente detectados, como por exemplo os anticorpos.
O sistema imunológico baseia-se nas relações Antígeno-Anticorpo.
Antígenos ( Ag ) -Substância estranha que induz uma resposta imune por causar uma produção de
anticorpos e ou linfócitos sensibilizados que reagem especificamente com a substância; imunógeno.
Anticorpo (Ac) - Proteína do soro que foi induzida por e reage específicamente a uma substância
estranha (antígeno); imunoglobulina.
O sistema imune fornece mecanismos de defesas específicas contra uma variedade de substâncias
estranhas ao nosso corpo chamadas de antígenos. Estes antígenos podem ser vírus, células (como
células sangüíneas, células de bactérias e células de fungos) ou moléculas de proteínas. O sistema imune
é uma organização complexa de tecidos, células, produtos de células e mediadores químicos
bológicamente ativos e todos interagem para produzir a resposta imune.
A resposta imune reconhece e relembra diferentes antígenos. A imunidade específica é
caracterizada por três propriedades:
1. Reconhecimento
2. Especificidade
3. Memória
O reconhecimento refere-se à habilidade do sistema imune de reconhecer diferenças em um número
muito grande de antígenos e distingui-los.
A especificidade refere-se à habilidade de dirigir uma resposta a um antígeno específico.
8
Memória é a referência à habilidade do sistema imune de lembrar de um antígeno muito tempo depois
de um contato inicial.
Os principais tecidos e órgãos do sistema imune são:
Linfócitos
São as principais células responsáveis pela resposta imune: linfócitos T (vírus, fungos e tumores) e
linfócitos B (bactérias e toxinas).
Órgãos linfóides primários
Timo e Medula óssea.
Órgãos e tecidos linfóides secundários - Nódulos linfáticos, Baço, tecidos linfóides associados ao
intestino, Apêndice, Amígdalas, Placas de Peyer e tecidos linfóides associados aos brônquios.
Imunoglobulinas (Ig)
As imunoglobulinas (Ig) são proteínas produzidas por células plasmáticas e secretadas no organismo em
resposta à exposição ao antígeno. Elas se classificam em:
IgA
É a imunoglobulina predominante nas lágrimas, saliva, leite materno, secreções respiratórias e trato
gastrointestinal. Fornece proteção contra organismos que invadem estas áreas.
IgG
É a classe em maior concentração no organismo. É também chamada de gama globulina. Fornece
imunidade a longo prazo. É a única que atravessa a Placenta e fornece ao recém nascido a imunidade
que vai durar vários meses.
IgM
É a Segunda mais abundante. É a primeira produzida em resposta a um antígeno, mas não fornece
imunidade a longo prazo.
IgE
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Está envolvida nas reações alérgicas e nas infecções parasitárias.
Células envolvidas na Imunologia
As principais células que participam do sistema imune são os leucócitos, também chamados de glóbulos
brancos do sangue, que são originados na medula óssea e são responsáveis pela destruição de corpos
estranhos que invadem nosso organismo. Existem vários tipos de leucócitos, que podem ser
classificados de acordo com sua morfologia nuclear: mononucleares (linfócitos T, linfócitos B, células
exterminadoras ou natural killer, monócitos, macrófagos e células dendríticas) ou polimorfonucleares
(neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos).
Os monócitos, os macrófagos, os neutrófilos e as células dendríticas também podem ser classificados
como fagócitos, por serem capazes de fagocitar (englobar) e destruir antígenos (invasores), ou ainda
podem ser denominados células apresentadoras de antígenos, por serem capazes de expor, em sua
superfície, fragmentos de antígenos fagocitados para serem reconhecidos por linfócitos. Os linfócitos,
por sua vez, são as células-chave no controle da resposta imune, e compõem 20% a 30% dos leucócitos
circulantes no sangue dos adultos. Divididos em linfócitos T e linfócitos B, são capazes de reconhecer
especificamente os antígenos, diferenciando-os dos componentes próprios do organismo.
Os linfócitos T podem ser classificados em citotóxicos (CD8) ou auxiliares (CD4). Os linfócitos T
citotóxicos são importantes no combate à infecção viral, uma vez que têm a capacidade de reconhecer e
destruir células infectadas por vírus. Já os linfócitos T auxiliares exercem papel central no controle e
desenvolvimento da resposta imune. Estas células podem ser ativadas pelo reconhecimento de corpos
estranhos (antígeno) apresentados por células apresentadoras de antígenos. Após este reconhecimento,
os linfócitos são ativados e induzidos a produzir proteínas, como as citocinas, que agem na ativação de
outras células do sistema imune.
Dentre os componentes do sistema imune ativados pelos linfócitos T auxiliares durante o processo de
apresentação de antígenos, destacam-se os linfócitos B. Estas células estão geneticamente programadas
para codificar receptores específicos para um determinado antígeno. Uma vez ativadas, as células B
produzem e secretam, na forma solúvel, uma enorme quantidade de moléculas receptoras, que são
conhecidas como anticorpos ou imunoglobulinas.
Os neutrófilos constituem cerca de 70% dos leucócitos sangüíneos, sendo assim os leucócitos mais
abundantes. São importantes células fagocitárias e têm a capacidade de migrar dos vasos sangüíneos
para os tecidos, onde podem atuar no combate aos agentes invasores. Função semelhante pode ser
exercida pelos monócitos que, após migrarem para os tecidos, são diferenciados em macrófagos.
10
Os eosionófilos compreendem 2% a 5% dos leucócitos sangüíneos que são capazes de fagocitar e
destruir microorganismos. Além disso, liberam histaminas e aril-sulfatase, que inativam os produtos dos
mastócitos. Desta forma, diminuem a resposta inflamatória.
Os basófilos são semelhantes aos mastócitos sangüíneos e compõem o menor grupo das células
polimorfonucleares envolvidas no sistema imune.
Classes de Imunoglobulinas IgM
Perfaz aproximandamente 10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura é pentamérica, sendo
que as cadeias pesadas individuais têm um peso molecular de aprox. 65.000 daltons e a molécula
completa tem peso de 970.000!.As 5 cadeias são ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia
polipeptídica inferior chamada de cadeia J. A IgM é encontrada principalmente no intravascular, sendo
uma classe de anticorpos "precoces" (são produzidas agudamente nas fases agudas iniciais das doenças
que desencadeiam resposta humoral). É uma proteína que não atravessa a placenta ( por ser grande). É
encontrada também na superfície dos linfócitos B de forma monomérica, realizando a função de
receptor de antígenos.
IgA
Representa 15-20% da simunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a
forma monomérica e está presente sangue nesta forma. A IgA é a imunoglobulina predominante em
secreções: saliva, lágrima, leite, mucosas do trato gastrointestinal, trato respiratório e genitourinário.
Nestas secreções ela se uni a um componente secretor (70.000 daltons), e forma a IgA secretora. Esta é
composta por 2 unidades ( dimérica) ligadas a uma cadeia J unida na sua porção FC no componete
secretor. A função desse componente é proteger a molécula das enzimas hidrolíticas (destrutivas). O
principal papel da IgA é proteger o organismo de invasão viral ou bacteriana através das mucosa.
IgG
É uma imunoglobulina monomérica simples de 150.000 daltons, cadeias pesadas tipo g, que perfaz 80%
das imunoglobulinas do organismo. Esta igualmente distribuída nos compartimentos extracelulares e é a
única que é normalmente atravessa a placenta. É o anticorpo principal nas resposta imunes secundárias
e a única classe antitoxinas.
A região FC realiza ativação de complemento ( quando unida ao antígeno) e auxilia a fagocitose por se
ligar a macrófagos. Com a ativação do complemento, há geração de quimiotaxia de neutrófilos,
aumento da permeabilidade vascular e amplificação da resposta inflamatória.
IgE
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Está presente no soro em baixas concentrações. É encontrada na membrana de superfície de basófilos e
mastócitos em todos os indivíduos. Tem um papel importante na imunidade ativa contra parasitas
helmintos, atraindo os eosinófilos. Cinqüenta porcento dos pacientes com doenças alérgicas tem altos
níveis de IgE. A específica interação entre o antígeno e a IgE ligada no mastócito resulta em liberação de
histamina, leucotrienos, proteases, fatores quimiotáxicos e citocinas. Esses mediadores podem produzir
broncoespasmo, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração de músculo liso e
quimioatração de outras células inflamatórias ( eosinófilos p. exemplo).
IgD
IgD está presente no soro em concentrações muito baixas. É encontrada na superfície de muitos
linfócitos assim como IgM, onde provavelmente serve como receptor de antígeno. A função dela não
está muito bem definida.
Implicações Clínicas das Classes de Immunoglobulinas Humanas:
Em certas patologias o nível de imunoglobulinas estará elevado ou diminuído. Isto pode servir como
uma pista para o diagnóstico, somando a outras provas laboratoriais e exame clínico. Por tanto, quando
estiver difícil de distinguir entre o diagnóstico diferencial, uma prova laboratorial pode revelar o mais
correto. Neste caso, o nível de algumas classes de imunoglobulinas irá apontar para uma ou outra
doença.
1. IgG
O nível de IgG estará aumentado em:
Infecções granulomatosas crônicas ( ex. tuberculose, sífilis, paracoccidioidomicose...)
Infecções em geral
Hiperimunização




Doença hepática
Desnutrição severa
Doenças associadas com desordens dermatológicas ou granulomas de hipersensibilidade
Artrite Reumatóide
O nível de IgG estará diminuído em:


Agamaglobulinemia
Aplasia linfóide
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



Deficiência de IgA ou seletiva de IgG
Mieloma IgA
Proteinemia de Bence Jones
Leucemia Linfoblástica Crônica
2. IgM
O nível de IgM estará aumentado (adultos) em:









Macroglobulinemia de Waldenström
Tripanosomíase - fase aguda
Actinomicose - fase aguda
Doença de Carrión (bartonelose)
Malária
Mononuclease Infecciosa
Lupos eritematoso
Artrite Reumatóide
Desgamaglobulinemias
Obs. No recém-nascido, um nível de IgM acima de 20 ng /dl é uma indicação de estimulação do sistema
imune in utero pelo vírus de rubéola, o citomegalovirus, sífilis, ou toxoplasmose.
O nível de IgM estará diminuído em:






Agamaglobulinemia
Distúrbios linfoproliferativos(certos casos)
Aplasia linfóide
Mieloma de IgG ou IgA
Disgamaglobulinemia
Leucemia de Linfoblastica Crônica
3. IgA
O nível de IgA estará aumentado em:
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Cirrose (a maioria dos casos)
Certas fases das doenças do colágeno e autoimmunes como artrite reumática e lupus
Infecções Crônicas não baseada em deficiências imunológicas
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Mieloma de IgA
O nível de IgA estará diminuído em:







Telangiectasia ataxia hereditária
Deficiência Imunológica (por exemplo, disgamaglobulinemia, agamaglobulinemia congênita e
adquirida, e hipogamaglobulinemia)
Síndromes de Malabsorção
Aplasia Linfoide
Mieloma de IgG
Leucemia Linfoblastica Aguda
Leucemia Linfoblastica Crônica
4. IgD
O nível de IgD estará aumentado em:


Infecções Crônicas
Mieloma de IgD
5. IgE
O nível de IgE estará aumentado em:





Atopias da pele, como eczemas
Febre de Feno
Asma
Choque Anafilactico
Mieloma IgE
O nível de IgE estará diminuído em:


Agamaglobulinemia Congênita
Hipogamaglobulinemia devido a metabolismo defeituoso ou síntese de imunoglobulinas
Funções dos Anticorpos
Anticorpo de Membrana como receptor de linfócito B - Linfócitos B maduros expressam IgG e IgM na
superfície. O encontro do antígeno com esses receptores desencadeia uma reação dentro de linfócito,
ativando proteínas citoplasmáticas que ativam a resposta imune, multiplicação e diferenciação em
plasmócitos para produzir mais anticorpos.
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Neutralização do antígeno pelo anticorpo secretado
Toxinas bacterianas, drogas, agentes virais e outros parasitas, iniciam a lesão celular pela ligação a
receptores específicos da superfície celular. Os anticorpos podem impedir esta interação, neutralizando
o processo tóxico ou infeccioso.
Ativação do complemento por IgG ou IgM - O sistema complemento consiste numa família de proteínas
séricas ( produzidas pelo fígado) que podem ser ativadas por uma cascata proteolítica, para a geração de
moléculas efetoras. A ativação da cascata pela via clássica é inicia pela ligação do componente C1q do
complemento com a região Cb ( na região FC) do anticorpo. O C1q faz parte de um complexo C1 que é
dependente de Cálcio ionizado ( Ca++).Com a interação com a fração FC do anticorpo, há uma ativação
deste complexo C1 , que vai então clivar o componete C4 do complemento em C4a e C4b. O C4b vai se
ligar ao componente C2. Surge assim o complexo C4bC2, chamada de enzima convertase. Esta vai clivar
o C3 em C3a e C3b. O C3a tem várias funções como p.exemplo ativar a degranulação de mastócitos e
realizar quimiotaxia. O C3b é um dos componentes que mais tem função no complemento. Ele se liga
aos C4bC2 e forma C4bC2C3b. Esta é a via clássica , que vai então, converter o C5 na superfíce na
bactéria ou qualquer que seja o corpo estranho ( antígeno). Por isso, o C4bC2C3b é chamada de C5
convertase. Começa agora a via lítica, uma seqüência de ativação de componentes do complemento ( C5
ativa C6, que ativa C7, que ativa C8, que ativa C9) que vai literalemente "rasgar" a bactéria. Vai
arrebentar a membrana da célula alvo, fazendo com que entre água dentro do citoplasma , e saia
substâncias vitais.Isso tudo mata bactéria, e ocorre em questão de segundos.
Opsionização do complemento
Os anticorpos envolvem a bactéria ou vírus em questão, e se ligam a receptores de fração FC dos
macrófagos. Isso melhora a eficiência da fagocitose. O macrófago injere bem mais rápido se o antígeno
estiver envolvido por anticorpos.
Citotoxidade mediado por células dependente de anticorpos IgG, IgE e IgA- Várias células como
neutrófilos, eosinófilos, SMF, linfócitos NK especialmente, em determinadas ocasiões, matam o
micróbio se ele estiver revestido por anticorpos. É um processo chamado de citotoxidade mediada por
células dependente de anticorpo. O linfócito NK (natural killer) mata logo que encontra uma célula
revestida por IgG, reconhecendo-a na hora. O receptor de FCIII no Linf.NK ao se ligar a IgG começa a
liberar o fator de necrose tumoral ( TNF) e o interferon-gama. Essas citocinas são muito importantes na
resposta imune celular. Já os eosinófilos atacam vermes helmintos e outros parasitas revestidos por IgE,
sendo que os neutrófilos não reconhecem. A IgE vai promover identificação e ativação dos eosinófilos,
que vão liberar a proteína básica principal, que vai matar o parasita.
IgA neutraliza agentes lesivos nas mucosas dos organismo.
15
Funções avançadas dos componentes C3b e C4b :
1. Facilitam a ligação de micróbios a neutrólifos e macrófagos
2. Facilitam a endocitose e ativam a fagocitose nos macrófagos
3. Facilitam a fagocitose pela opsionização
4. Auxilia ativação de linfócitos
5. Facilita captura de complexos imunes por eritrócitos e plaquetas.
Imunidade e Alergia
Conceitos relacionados com Imunologia
1-Agente infeccioso: Qualquer ser capaz de originar infecção.
2-Alérgeno: antígeno que reage especificamente com um tipo específico de anticorpo reagina IgE)
3-Anticorpos: moléculas sintetizadas após um estímulo antigênico, dotadas de alta especificidade para
antígeno.
4-Antígenos: moléculas que quando introduzidas em um indivíduo, estimulam a síntese de anticorpos
capazes de interagir com ele através dos sítios de combinação.
5-Estudo da Resposta Imune: estudo de mecanismos pelo qual um organismo tem capacidade de
reconhecer, neutralizar, metabolizar e eliminar as substâncias heterólogas, assim como tornar-se
resistente a reinfecção.
6-Infecção: é a implantação, crescimento e proliferação de seres agressores no organismo hospedeiro,
acarretando-lhe prejuízo.
7-Infecciosidade: característica de um agressor que tem poder de infectar.
8-Inflamação: reação de defesa de um tecido em relação a presença de um agente agressor.
9-Haptenos: grupamentos químicos que, por si só, são muito pequenos para estimular uma resposta
imune, mas reagem com os anticorpos.
16
10-Moléculas Carregadoras: proteínas imunogênicas que se ligam aos haptenos, tornando-os
imunogênicos.
11-Patogenicidade: capacidade que tem o agente agressor de causar doença.
12-Poder Imunogênico: Poder do agressor de ser perceber e desencadear a resposta imune no
organismo hospedeiro.
13-Vacinação: método de estimular a imunidade para uma doença infecciosa através da inoculação de
um microorganismo ou seus produtos.
14-Virulência: Capacidade de produzir doença grave ou fatal.
Vias de Penetração de Microorganismos em Laboratório
Via Aérea: produção de aerossóis pelo ato de pipetagem, centrifugação, maceração de tecidos,
sonicação, agitação, flambagem da alça de platina, abertura de ampolas liofilizadas, manipulação de
fluidos orgânicos, abertura de frascos com cultura de células infectadas etc. O aerossol pode ficar em
suspensão, propagar-se e contaminar um grande número de pessoas;
Via Cutânea: perfuração com agulhas contaminadas, sobretudo durante a prática incorreta de recapiálas, corte ou perfuração por vidraria quebrada, trincada ou por instrumentos perfuro-cortantes
contaminados;
Via Ocular: contaminação da mucosa conjuntival por projeções de gotículas ou aerossóis de material
infectante nos olhos;
Via Oral: pipetagem com a boca, hábito de fumar, fazer refeições no laboratório e falta de
procedimentos higiênicos.
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Órgãos do Sistema Imunológico
Os órgãos do sistema imunológico estão espalhados pelo corpo, e são conhecidos como órgãos
linfóides, podendo ser divididos em dois tipos:
1-Órgãos Linfóides primários: produtores de células do Sistema Imunológico (SI).


Timo
Medula Óssea
2-Órgãos Linfóides secundários: agem como um filtro imunológico drenando os antígenos dos tecidos.

Baço

Linfonodos
Imunidade Natural
O corpo humano tem a capacidade de resistir a quase todos os tipos de organismos ou toxinas que
tendem a danificar os tecidos e órgãos. Esta capacidade é chamada de imunidade. Grande parte da
imunidade é a imunidade adquirida, que se desenvolve depois do primeiro ataque do organismo por
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uma doença bacteriana ou por toxina, muitas vezes necessitando de semanas ou meses para se
desenvolver. Uma parte suplementar da imunidade origina-se de processos gerais, e não de processos
direcionados para organismos infecciosos específicos.
Esta é chamada de imunidade natural, que inclui o seguinte:
1. Fagocitose de bactérias e outros invasores por glóbulos brancos e células do sistema de macrófagos
teciduais.
2. Destruição de organismos presentes no estomago pelas secreções ácidas gástricas e enzimas
digestivas.
3. Resistência da pele a invasão de organismos.
4. Presença de determinados compostos químicos no sangue que aderem aos organismos estranhos ou
toxinas e os destroem. Alguns desses compostos são (1) lisozima, um polissacarídeo mucolítico que
ataca as bactérias e ocasiona sua desagregação; (2) polipeptídios básicos, que reagem e inativam certos
tipos de bactérias Gram-positivas; (3) o complexo do complemento, um sistema de aproximadamente
20 proteínas que pode ser ativado de diversos modos para destruir bactérias; (4) linfócitos matadores
naturais, (natural killer), que podem reconhecer e destruir células estranhas, células tumorais e até
mesmo algumas células infectadas.
Esta imunidade natural torna o organismo humano resistente a doenças tais como paralisias de animais
por infecções virais, cólera suína, peste bovina e cinomose (doença viral que mata grande percentagem
de cães afetados). Por outro lado, muitos animais inferiores são resistentes ou mesmo imunes a
inúmeras doenças humanas, tais como poliomielite, caxumba, cólera humana, sarampo e sífilis, que são
destrutivas ou mesmo letais para seres humanos.
Imunidade Adquirida
Além de sua imunidade natural, o organismo humano tem a habilidade de desenvolver imunidade
extremamente poderosa e específica contra agentes invasores tais como bactérias, vírus, toxinas e, até
mesmo, tecidos estranhos de outros animais. Isto é denominada imunidade adquirida.A imunidade
adquirida é induzida por um sistema imune especial formado de anticorpos e linfócitos ativados que
atacam e destroem organismos específicos ou toxinas, especialmente as alergias.
A imunidade adquirida pode muitas vezes conferir proteção extrema. Por exemplo, certas toxinas, tais
como a toxina paralisante do botulismo ou a toxina do tétano, podem ser bloqueadas em doses tão
altas quanto 100.000 vezes a quantidade que seria letal sem imunidade. Esta é a razão pó que o
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processo conhecido como vacinação é tão importante na proteção dos seres humanos contra doenças e
toxinas.
Tipos Básicos de Imunidade Adquirida
Dois tipos básicos mais diretamente relacionados de imunidade adquirida ocorrem no organismo. Em
deles, o organismo desenvolve anticorpos circulantes, que são globulinas do sangue capazes de atacar
agentes invasores. Este tipo de imunidade é chamado imunidade humoral ou imunidade célula B
(porque os linfócitos B produzem os anticorpos). O segundo tipo de imunidade adquirida é alcançado
através da formação de grandes quantidades de linfócitos ativados que são designados especificamente
para destruir o agente estranho. Este tipo de imunidade é chamado de imunidade celular ou imunidade
célula T ( porque os linfócitos ativados são os linfócitos T).
Os Dois Tipos de Imunidade Adquirida São Iniciados Pelos Antígenos
Desde que a imunidade adquirida não ocorre até depois da primeira invasão por um organismo ou
toxina estranha, está claro que o organismo deve ter algum mecanismo para reconhecer a invasão
inicial. Cada toxina ou tipo de organismo quase sempre contém um ou mais compostos químicos
específicos, na configuração, que são diferentes de todos os outros compostos. Em geral, são proteínas
ou grandes polissacarídeos, e são eles que iniciam a imunidade adquirida. Estas substâncias são
chamadas de antígenos.
Para uma substância ser antigênica, normalmente deve ter um alto peso molecular, 8.000 ou mais. Além
disso, o processo de antigenicidade normalmente depende da ocorrência periódica de grupos
moleculares, chamados de epítopos, na superfície de grandes moléculas, o que explica por que
proteínas e grandes polissacarídeos são quase sempre antigênicos devido ao fato de ambos possuírem
este tipo de característica esterioquímica.
Haptenos
Embora substâncias com peso molecular menor que 8.000 raramente atuem como antígenos, mesmo
assim a imunidade pode se desenvolver contra substâncias de baixo peso molecular de uma maneira
especial, como se segue: caso o composto de baixo peso molecular, chamado de hapteno, primeiro se
combine com uma substância antigênica, tal como uma proteína, então a combinação resultará numa
resposta imune. Os anticorpos ou linfócitos ativados que se desenvolvem contra a associação então
reagirão separadamente contra a proteína ou hapteno. Por está razão, numa segunda exposição ao
hapteno, alguns anticorpos ou linfócitos reagirão com ele antes que ele possa de disseminar pelo corpo
e causar danos.
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Os haptenos que provocam respostas imunes desse tipo são normalmente drogas de baixo peso
molecular, constituintes químicos da poeira, produtos da decomposição química da descamação de
animais, produtos degenerativos da descamação da pele, vários compostos químicos industriais, a
toxina do veneno da urtiga, e assim por diante.
Os Linfócitos São as Bases da Imunidade Adquirida
A imunidade adquirida é o produto do sistema linfático do organismo. As pessoas que possuem carência
genética de linfócitos ou aquelas cujos linfócitos foram destruídos por irradiação ou drogas não podem
desenvolver imunidade adquirida. E, dias após o nascimento, essas pessoas morrem por infecção
bacteriana fulminante, salvo se tratadas com medidas heróicas. Conseqüentemente, torna-se claro que
os linfócitos são essenciais para sobrevivência do ser humano.
Os linfócitos estão localizados amplamente nos linfonodos, mas também são encontrados em tecidos
linfóides, especiais tais como o baço, áreas da submucosa do trato gastrintestinal e na medula óssea. O
tecido linfóide está distribuído favoravelmente no organismo para interceptar os organismos invasores
ou toxinas antes que possam disseminar-se amplamente. Em muitos casos o agente invasor
primeiramente penetra nos líquidos teciduais e, então, é carregado via vasos linfáticos para o linfonodo
ou outro tecido linfóide. Por exemplo, o tecido linfóide do trato gastrintestinal é logo exposto aos
antígenos que invadem o intestino. O tecido linfóide da garganta e faringe (as tonsilas e adenóides) está
bem localizado para interceptar os antígenos que penetram via trato respiratório superior. O tecido
linfóide nos linfonodos está exposto aos antígenos que invadem os tecidos periféricos do corpo. E,
finalmente, o tecido linfóide do baço e medula óssea desempenha o papel específico de interceptar
agentes antigênicos que conseguiram alcançar o sangue circulante.
Dois tipos de Linfócitos Promovem, Respectivamente, a Imunidade Celular e a Imunidade
Humoral – Os Linfócitos T e B.
Embora a maioria dos linfócitos no tecido linfóide normal pareça semelhante quando estudados ao
microscópio, estas células são divididas em duas grandes populações distintas. Uma das populações, os
Linfócitos T, é responsável pela formação de linfócitos ativados produzem a imunidade celular, e a outra
população, os linfócitos B, é responsável pela formação de anticorpos que proporcionam a imunidade
humoral.
Ambos os tipos de linfócitos são derivados originalmente do embrião, a partir de células-tronco
hemopoéticas pluripotenciais que diferenciam e originam os linfócitos. Os linfócitos formados
finalmente se localizam no tecido linfóide, mas previamente sofrem diferenciação adicional ou são préprocessados da seguinte maneira.
21
Os linfócitos destinados a formar linfócitos T ativados primeiro migram e são pré-processados no timo,
daí serem chamados de linfócitos T. Eles são responsáveis pela imunidade celular.
A outra população de linfócitos – os linfócitos B, destinados a formação de anticorpos - são préprocessados no fígado, durante a metade da vida fetal, e na medula óssea, durante o final da vida fetal e
após o nascimento. Esta população celular foi inicialmente descoberta nas aves, nas quais o préprocessamento ocorre na bolsa de Fabricius, uma estrutura ausente nos mamíferos. Por esta razão,
estes linfócitos são chamados de linfócitos B, e são responsáveis pela imunidade humoral.
Pré-processamento dos Linfócitos T e B
Embora todos os linfócitos do corpo se originem das células-tronco linfocíticas comprometidas, estas
células-tronco por si só são incapazes de formar linfócitos T ativados ou anticorpos. Previamente elas
devem sofrer diferenciação adicional em áreas apropriadas de processamento no timo ou em áreas de
processamento de célula B.
O Timo pré-processa os linfócitos T. Os linfócitos T, após sua produção na medula óssea, inicialmente
migram para o timo, onde se dividem rapidamente e, ao mesmo tempo, desenvolvem extrema
diversidade para reagir contra diferentes antígenos específicos. Isto é, um dos linfócitos tímicos
desenvolve reatividade especifica contra um antígeno. Depois, o linfócito seguinte desenvolve
especificidade contra outro antígeno. Isto continua até que haja diferentes linfócitos tímicos com
reatividade específica contra, literalmente, milhões de antígenos diferentes. Estes diferentes tipos de
linfócitos T processados agora deixam o timo e disseminam-se pelo organismo, para se fixarem nos
tecidos linfóides.
O timo também determina que qualquer linfócito T que o deixa não reagirá contra proteínas ou outros
antígenos presentes nos tecidos do próprio corpo; caso contrário os linfócitos T seriam letais para o
corpo em somente poucos dias. O timo seleciona quais os linfócitos T que serão liberados, expondo-os
virtualmente, a todos os antígenos próprios específicos dos tecidos do corpo. Se um linfócito T reage,
ele é destruído e fagocitado, em vez de ser liberado, sendo o que acontece com 90% dos linfócitos T.
Deste modo, somente as células que finalmente são liberadas são aquelas não-reativas contra antígenos
do próprio corpo - ao contrário, somente contra os antígenos de origem externa tais como uma
bactéria, uma toxina, ou mesmo, um tecido transplantado de outra pessoa.
A maior parte do pré-processamento dos linfócitos T no timo ocorre rapidamente antes do nascimento
de uma criança e durante alguns meses após o nascimento. Após este período, a remoção do timo
diminui, (mas não elimina) o sistema imune linfocítico T. Entretanto, a remoção do timo vários meses
antes do nascimento evita o desenvolvimento de toda imunidade celular. Como este tipo de imunidade
celular é o principal responsável pela rejeição de órgãos transplantados, tais como coração e rim, podem
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se transplantar órgãos com pouca probabilidade de rejeição se o timo for removido do animal num
período razoável antes do nascimento.
O fígado e a medula óssea pré-processam os linfócitos B. Sabe-se muito pouco sobre os detalhes do préprocessamento dos linfócitos B do que aqueles do pré-processamentos dos linfócitos T. Nos seres
humanos, considera-se que os linfócitos B são processados, np fígado, durante o segundo trimestre da
vida fetal e, na medula óssea, durante o final da vida fetal e após o nascimento.
Os linfócitos B são diferentes dos linfócitos T por dois motivos:
Primeiro, em vez de a célula inteira desenvolver reatividade contra o antígeno, como ocorre com os
linfócitos T, o linfócito B secreta ativamente anticorpos que são os agentes reativos. Estes agentes são
grandes moléculas protéicas capazes de se combinar com o agente antigênico e destruí-lo. Segundo, os
linfócitos B tem maior diversidade que os linfócitos T, produzindo muitos e muitos milhões – talvez
bilhões- de tipos de anticorpos com diferentes reatividades especificas.
Após o pré-processamento, os linfócitos B, como os linfócitos T, migram para o tecido linfóide através
do organismo, onde se fixam nas proximidades das áreas de linfócitos T.
Linfócitos T e Anticorpos dos Linfócitos B Reagem Especificamente contra Antígenos
Específicos – Papel dos Clones de Linfócitos
Quando um antígeno específico entra em contato com os linfócitos T e B no tecido linfóide, alguns
linfócitos T tornam-se ativados e formam células T ativadas e alguns linfócitos B produzem anticorpos.
As células T ativadas e os anticorpos por sua vez reagem especificamente contra o tipo particular de
antígeno que iniciou sua produção. O mecanismo desta especificidade é o seguinte.
Milhões de Linfócitos Específicos estão Pré-formados no Tecido Linfóide. A milhões de diferentes tipos
de linfócitos B e T pré-formados que são capazes de produzir anticorpos altamente específicos ou
células T quando estimulados por antígenos apropriados. Cada um destes linfócitos pré-formados é
capaz de formar somente um tipo de anticorpo ou tipo de célula T com um único tipo de especificidade.
E somente o tipo específico de antígeno com o qual ele pode reagir pode ativá-lo. Uma vez o linfócito
específico seja ativado por seu antígeno, ele se reproduz amplamente, formando números
extraordinários de linfócitos do mesmo tipo. Caso seja um linfócito B, sua progênie secretará anticorpos
que circulam pelo corpo; se for um linfócito T, sua progênie é de células T sensibilizadas que são
liberadas para a linfa e carreadas para o sangue e, então, circulam através de todos os líquidos teciduais
e voltam para a linfa, algumas vezes circulando em torno desse circuito por meses ou anos.
23
Todos os diferentes linfócitos que são capazes de produzir uma especificidade de anticorpo ou célula T
são denominados de clone de linfócitos. Isto é, os linfócitos em cada clone são semelhantes e derivados,
originalmente, de um linfócito ou de poucos linfócitos prematuros do seu tipo específico.
Origem de Muitos Clones de Linfócitos
Apenas várias centenas ou milhares de genes codificam para os diferentes tipos de anticorpos e
linfócitos T. A princípio, foi um mistério, como era possível tão pouco genes codificar milhões de
diferentes especificidades de moléculas de anticorpos ou células T que podem ser produzidas pelo
tecido linfóide, sobretudo quando se considera que um único gene é normalmente necessário para
formação de cada tipo diferente de proteína. Este mistério agora está solucionado. O gene completo
para formação de cada tipo de célula T ou B nunca está presente nas células-tronco originais a partir das
quais as células imunes funcionais são formadas. Ao contrário, existem apenas múltiplos segmentos
gênicos - normalmente, centenas de tais segmentos -, mas não genes totais. Durante o préprocessamento dos respectivos linfócitos T e B, estes segmentos gênicos misturam-se uns com os outros
em combinações aleatórias, finalmente formando, genes inteiros. Devido às várias centenas de tipos de
segmentos gênicos, assim como os milhões de ordens diferentes em que os segmentos podem ser
arranjados numa única célula, é possível entender os milhões ou, mesmo, bilhões de diferentes tipos de
genes que podem ocorrer. Para cada linfócito T e B funcional que é finalmente formado, a estrutura
gênica codifica para somente uma única especificidade antigênica. Estas células maduras tornam-se,
então, células T e B altamente específicas, que se disseminam e populam o tecido linfóide.
Mecanismo para ativar um Clone de Linfócitos
Cada clone de linfócito é responsivo para somente um único tipo de antígeno (ou para antígenos
similares que tenham quase que exatamente as mesmas características esterioquímicas). A razão para
isto é o seguinte: no caso dos linfócitos B, cada um tem na superfície da sua membrana celular cerca de
100.000 moléculas de anticorpos que reagirão especificamente com somente um tipo específico de
antígeno. Por, essa razão, quando o antígeno apropriado se aproxima, imediatamente adere à
membrana celular; isto induz o processo de ativação. No caso dos linfócitos T, moléculas similares aos
anticorpos, chamadas de receptores protéicos de superfície (ou marcadores de célula T), estão na
superfície da membrana da célula T, e estas são, também, altamente específicas para um único antígeno
ativado.
Papel dos Macrófagos no Processo de Ativação. Ao lado dos linfócitos no tecido linfóide, literalmente
milhões de macrófagos estão presentes no mesmo tecido. Estes revestem os sinusóides dos linfonodos,
baço e outro tecido linfóide, e encontram-se justapostos aos muitos linfócitos no linfonodo. A maioria
dos organismos invasores são inicialmente fagocitados e parcialmente digeridos pelos macrófagos, e os
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produtos antigênicos são liberados para o citosol do macrófago. Daí os macrófagos passam estes
antígenos diretamente para os linfócitos por contato célula-célula, induzindo, assim a ativação de clones
específicos. Além disso, os macrófagos secretam uma substância ativadora especial que promove o
crescimento e a reprodução de linfócitos específicos. A substância é chamada de interleuquina-1.
Papel das células T na ativação dos Linfócitos B. A maioria dos antígenos ativa ao mesmo tempo tanto os
linfócitos T quanto os linfócitos B. Algumas das células T então formadas chamadas de células de ajuda,
por sua vez secretam substâncias específicas (chamadas coletivamente de linfoquinas) que favorecem a
ativação dos linfócitos B na verdade, sem a ajuda dessas células T, a quantidade de anticorpos produzida
pelos linfócitos B seria desprezível.
Características Específicas do sistema de Linfócitos B – Imunidade Humoral e os Anticorpos
Formação de anticorpos pelos plasmócitos. Antes da exposição a um antígeno específico, os clones de
linfócitos B permanecem inativos no tecido linfóide. Com a entrada de um antígeno estranho, os
macrófagos do tecido linfóide fagocitam o antígeno e o apresentam aos linfócitos adjacentes. Além
disso, o antígeno ao mesmo tempo é apresentado às células T, e células T de ajuda também contribuem
para ativação dos linfócitos B. Estes linfócitos B específicos para o antígeno imediatamente avolumam e
adquirem a aparência de linfoblastos. Alguns linfoblastos sofrem diferenciação adicional para formar
plasmoblastos, que são os precursores dos plasmócitos. Nestas células, o citoplasma se expande e o
retículo endoplasmático granular prolifera intensamente. Eles, então, começam a se dividir numa
velocidade de cerca de uma vez a cada 10 h para nove divisões, originando em quatro dias uma
população total de aproximadamente 500 células por cada plasmoblasto original. Os plasmócitos
maduros produzem anticorpos gamaglobulina numa velocidade extremamente rápida –
aproximadamente 2.000 moléculas por segundo por cada plasmócito. Os anticorpos são secretados para
a linfa e carreados para o sangue circulante. Este processo continua durante vários dias ou semanas até
a exaustão final e morte dos plasmócitos.
Formação das Células de Memória – Diferença entre Resposta Primária e Resposta
Secundária.
Alguns dos linfoblastos formados por ativação de um clone de linfócitos B não evoluem para formar
plasmócitos, mas, em seu lugar, formam quantidades moderas de novos linfócitos B similares àquelas
do clone original. Em outras palavras, a população de células B do clone especificamente ativado
aumenta consideravelmente. Os novos linfócitos B juntam-se aos linfócitos originais do clone. Eles
também circulam através dos corpos para popular todo o tecido linfóide, mas, imunologicamente,
permanecem inativos até serem ativados outra vez por uma nova quantidade do mesmo antígeno. Estes
linfócitos são chamados de células de memória. A exposição subseqüente ao mesmo antígeno causará
25
uma resposta muito mais rápida e potente porque existem muito mais células de memória do que de
linfócitos B originais do clone específico.
A figura 01 mostra as diferenças entre a resposta primária, que ocorre na primeira exposição ao
antígeno específico para a produção de anticorpos, e a resposta secundária, que ocorre depois de uma
segunda exposição ao mesmo antígeno. Observe a demora no aparecimento da resposta primária, sua
fraca e curta duração. A resposta secundária, ao contrário, começa rapidamente após a exposição ao
antígeno (geralmente dentro de horas), é mais potente e produz anticorpos para muitos meses, e não
para somente poucas semanas.
A potência e a duração aumentadas da resposta secundária explicam por que a vacinação é
normalmente realizada com a injeção do antígeno em doses múltiplas com períodos de várias semanas
ou meses entre as injeções.
Natureza dos anticorpos
Os anticorpos são gamaglobulinas chamadas de imunoglobulinas e têm um peso molecular entre
160.000 e 970.000. Geralmente constituem cerca de 20% do total de proteínas plasmáticas.
Todas as imunoglobulinas são formadas pela combinação de cadeias polipeptídicas leves e pesadas; a
maioria é uma combinação de duas cadeias leves e duas pesadas.
Entretanto algumas imunoglobulinas têm combinações de 10 cadeias pesadas e 10 cadeias leves, que
originam imunoglobulinas de alto peso molecular. Em todas as imunoglobulinas, cada cadeia pesada é
paralela a uma cadeia leve em uma de suas extremidades, e sempre há pelo menos dois e até, 10 pares
em cada molécula de imunoglobulina.
A FIG 02 mostra , uma extremidade da cadeia leve e pesada, chamada de porção variável; o restante
de cada cadeia é denominado de porção constante. A porção variável é diferente para cada
especificidade de anticorpo, e é esta porção que se liga especificamente a um tipo particular de
26
antígeno. A porção constante do anticorpo determina outras propriedades, estabelecendo fatores tais
como a difusão do anticorpo nos tecidos, a aderência do anticorpo a estruturas específicas nos
tecidos, a ligação ao complexo do complemento, a facilidade com que os anticorpos passam através
das membranas e outras propriedades biológicas dos anticorpos.
FIG 02 ESTRUTURA DE UM ANTICORPO MOSTRANDO SUA COMPOSIÇÃO DE DUAS CADEIAS POLIPEPTÍDICAS PESADAS E DUAS CADEIAS
POLIPEPTÍDICAS LEVES.
Especificidade dos anticorpos. Cada anticorpo é específico para um antígeno particular; isto é motivado
por sua organização estrutural singular de aminoácidos nas porções variáveis tanto das cadeias leves
como das pesadas. A organização de aminoácidos tem uma forma diferente para cada especificidade
antigênica, tanto que, quando um antígeno entra em contato com ela, múltiplos grupamentos
prostéticos do antígeno ajustam-se, com uma imagem de espelho, com aqueles do anticorpo,
permitindo assim uma rápida ligação entre o anticorpo e o antígeno. A ligação é não-covalente, mas
quando, o anticorpo é altamente específico, existem tantos sítios de ligação que a união antígenoanticorpo é excessivamente forte, mantida por (1) pontes hidrofóbicas, (2) pontes de hidrogênio, (3)
atrações iônicas e (4) forças de Van der Walls. Isto também obedece à lei da ação termodinâmica das
massas:
Ka = concentração do complexo ligado antígeno-anticorpo
___________________________________________
concentração de anticorpo x concentração de antígeno
Ka é chamada de constante da afinidade e representa uma medida da força de ligação do anticorpo ao
antígeno.
Note especialmente, na Fig 02, que há dois sítios variáveis no anticorpo ilustrado para ligação do
antígeno, tornando este tipo de anticorpo bivalente. Uma pequena proporção de anticorpos, que
compreendem combinações acima de 10 cadeias leves e 10 pesadas, têm até 10 sítios de ligação.
Classes de anticorpos: Existem cinco classes gerais de anticorpos, chamadas, respectivamente, de IgM,
IgG, IgA, IgD e IgE. Ig significa imunoglobulina, enquanto as outras cinco letras designam simplesmente,
as classes respectivas.
Duas destas classes de anticorpos são de particular importância: IgG, que é um anticorpo bivalente e
compreende cerca de 75% dos anticorpos de uma pessoa normal, e IgM, que constitui uma pequena
porcentagem dos anticorpos mas está especialmente envolvido com a alergia. A classe IgM também é
importante porque uma grande parte dos anticorpos produzidos durante a resposta primária é deste
tipo. Estes anticorpos possuem 10 sítios de ligação, o que os torna extraordinariamente eficazes na
proteção do organismo contra invasores, embora não haja muitos anticorpos IgM.
27
Mecanismo de Ação doa Anticorpos
Os anticorpos agem de duas maneiras para proteger o corpo contra agentes invasores: (1) por ataque
direto aos invasores e (2) por motivação do sistema do complemento, que também tem múltiplos meios
para destruir o invasor.
Ação Direta dos Anticorpos sobre os Agentes Invasores: Fig 03 mostra os anticorpos (indicados por
barras em forma de Y) reagindo com os antígenos.
Devido à natureza bivalente dos anticorpos e aos múltiplos sítios antigênicos nos agentes invasores,
os anticorpos podem inativá-los por uma das várias maneiras a seguir:
1. Aglutinação, na qual muitas partículas grandes com antígenos na sua superfície, tais como bactérias
ou hemácias, formam um aglomerado.
2. Precipitação, na qual o complexo molecular de antígeno é solúvel (tal como toxina do tétano) e
anticorpo é tão grande que se torna insolúvel e precipitado.
3. Neutralização, na qual anticorpos cobrem os sitos tóxicos do antígeno.
4. Lise, na qual anticorpos potentes são ocasionalmente capazes de atacar diretamente as membranas
de antígenos celulares e, desse modo, causar ruptura da célula.
Sob condições normais, estas ações diretas dos anticorpos atacando os antígenos, não são bastante
fortes para desempenhar papel importante na proteção do corpo contra o invasor. A maior parte da
proteção vem através dos efeitos amplificados do sistema do complemento.
28
O Sistema do Complemento na Ação do Anticorpo
Complemento é um termo coletivo que descreve um sistema de cerca de 20 proteínas, muitas das quais
são precursores enzimáticos. Os principais agentes neste sistema são 11 proteínas designadas de C1 até,
C9, B e D. Normalmente, todas estão presentes entre as proteínas plasmáticas, assim como entre as
proteínas plasmáticas que extravasam dos capilares para os espaços teciduais. Os precursores
enzimáticos normalmente são inativos, mas podem ser ativados por duas vias: (1) pela via clássica e (2)
pela via alternativa.
Via Clássica
A via clássica é ativada pela reação antígeno-anticorpo. Isto é, quando um anticorpo se liga ao antígeno,
um sítio reativo específico na porção constante do anticorpo é exposto, ou ativado, e este sítio, por sua
vez, se une diretamente com a molécula C1 do sistema complemento, colocando em ação uma cascata
de reações seqüenciais, que começa com a ativação da proenzima C1. Poucas combinações antígenoanticorpo são necessárias para ativar muitas moléculas do primeiro no primeiro estágio do sistema
complemento. As enzimas C1 que são formadas ativam sucessivamente quantidades crescentes de
enzimas nas fases finais do sistema, tanto que, a partir de um começo diminuto, ocorre uma reação
extremamente extensa e amplificada. Muitos produtos finais são formados, e vários deles causam
efeitos importantes que ajudam a evitar danos pelos organismos invasores ou toxinas.
Entre os efeitos mais importantes, incluem-se os seguintes:
1.Opsonização e fagocitose
Um dos produtos da cascata do complemento, a C3b, ativa intensamente a fagocitose pelos neutrófilos
e macrófagos, induzindo-os a englobar as bactérias onde os complexos antígeno-anticorpo estão
aderidos. Este processo é chamado de opsonização. Isto freqüentemente eleva em centenas de vezes o
número de bactérias que podem ser destruídas.
2.Lise
De todos os produtos da cascata do complemento, um dos mais importantes é o complexo lítico, que é a
combinação de múltiplos fatores do complemento sendo designado C5b6789. Este tem um efeito direto
na ruptura das membranas celulares de bactérias e de outro organismo invasor.
3.Aglutinação
Os produtos do complemento também alteram a superfície dos organismos invasores, induzindo-os a
aderir uns aos outros, promovendo desse modo a aglutinação.
29
4.Neutralização de vírus
As enzimas e outros produtos do complemento podem atacar as estruturas de alguns vírus e, desse
modo, torná-los não-virulentos.
5.Quimiotaxia
O fragmento C5a induz a quimiotaxia pelos neutrófilos e macrófagos, promovendo a migração de
grandes quantidades desses fagócitos para o local do agente antigênico.
6.Ativação de mastócitos e basófilos
Os fragmentos C3a, C4a e C5a ativam os mastócitos e basófilos, induzindo-os a liberar histamina,
heparina e várias outras substâncias para os líquidos locais. Estas substâncias, por sua vez, causam
aumento no fluxo sangüíneo local, de extravasamento de líquido e proteína plasmática para os tecidos e
de outras reações teciduais locais que ajudam a inativar e imobilizar o agente antigênico. Os mesmos
fatores desempenham papel importante na inflamação e na alergia.
7.Efeitos inflamatórios
Além dos efeitos inflamatórios causados pela inflamação dos mastócitos e basófilos, vários outros
produtos do complemento contribuem para a inflamação local. Estes produtos induzem o aumento do
fluxo sangüíneo que já estava aumentado, o aumento do extravasamento de proteínas a partir dos
capilares e a coagulação de proteínas nos espaços teciduais, evitando desse modo à movimentação do
organismo invasor através dos tecidos.
Via Alternativa
Algumas vezes, o sistema do complemento é ativado sem a intermediação de uma reação antígenoanticorpo. Isto ocorre especialmente em resposta a grandes moléculas polissacarídicas na membrana
celular de alguns microrganismos invasores. Estas substâncias reagem com os fatores B e D do
complemento, formando um produto ativador que ativa o fator C3 e estimula o restante da cascata do
complemento além do nível C3. Desse modo, essencialmente todos os mesmos produtos finais do
sistema são produzidos como na via clássica e promovem os mesmos efeitos que aqueles já listados
para proteger o corpo contra o invasor.
Como a via alternativa não envolve uma reação antígeno-anticorpo, ela é uma das primeiras linhas de
defesa contra microrganismos invasores, capaz de funcionar mesmo antes que uma pessoa seja
imunizada contra o organismo.
30
Características especiais do Sistema de Linfócitos T – Células T Ativadas e Imunidade
Celular
A liberação de células T ativadas do tecido linfóide e a produção de celular de memória. Após exposição
aos antígenos adequados, apresentados pelos macrófagos adjacentes, os linfócitos T de clone específico
do tecido linfóide proliferam e liberam grandes quantidades de células T ativadas, de certo modo
paralelamente à liberação de anticorpos pelas células B ativadas. A principal diferença é que, em lugar
de liberar anticorpos, formam-se células T ativadas que são liberadas na linfa. Elas, então passam para
circulação e são distribuídas pelo corpo, passando através das paredes dos capilares para os espaços
teciduais, voltando para linfa e sangue outra vez, e recirculam várias vezes pelo corpo, em geral durante
meses ou mesmo anos.
Também os linfócitos T de memória são formados da mesma maneira que as células B no sistema
imune. Isto é, quando um clone de linfócitos T é ativado por antígeno, muitos dos linfócitos recémformados são mantidos no tecido linfóide para se tornarem linfócitos suplementares desse clone
específico; de fato, estas células de memória difundem-se através do tecido linfóide de todo o corpo.
Por esta razão, numa exposição subseqüente do mesmo antígeno, a liberação das células T ativadas
ocorre muito mais rapidamente e com mais eficácia do que na primeira resposta.
Receptores de Antígenos nos Linfócitos
Os antígenos ligam-se com moléculas receptoras na superfície das células T da mesma maneira que se
unem com os anticorpos.Estas moléculas receptoras são constituídas de uma unidade variável similar à
porção variável de um anticorpo humoral, mas sua porção reta está firmemente ligada à membrana
celular. Existem cerca de 100.000 sítios receptores numa única célula T.
Vários Tipos de Células T e suas Diferentes Funções
Está claro que existem vários tipos de células T. São classificadas em três grandes grupos: (1) células T de
ajuda, (2) Células T citotóxicas e (3) células T supressoras. As funções de cada uma delas são
absolutamente distintas.
Células T de Ajuda – Seu Papel na Regulação Total da Imunidade
As células T de ajuda são as mais numerosas células t, constituindo normalmente mais de três quartos
de todas as células. Como seu nome indica, elas ajudam nas funções do sistema imune de muitas
maneiras. De fato, atuam como o regulador principal de todas as funções imunes. Atuam produzindo
uma série de mediadores protéicos, chamados de linfoquinas, que agem em outras células do sistema
imune, assim como nas células de medula óssea. Entre as importantes linfoquinas secretadas pelas
células T de ajuda estão as seguintes:
31





Interleuquina-2
Interleuquina-3
Interleuquina-4
Interleuquina-5
Interleuquina-6
Fator estimulador de colônia granulócito-monócito Interferon-?
Funções Reguladoras Específicas das Linfoquinas
Na ausência de linfoquinas das células T de ajuda, o restante do sistema imune é quase paralisado. De
fato, são as células T de ajuda que são inativadas ou destruídas pelo vírus da síndrome de
imunodeficiência adquirida (AIDS) que deixa o corpo quase que totalmente desprotegido contra
doenças infecciosas, por esta razão produzindo os efeitos rápidos e letais conhecidos da AIDS. Algumas
das funções reguladoras são as seguintes:
1.Funções reguladoras específicas das linfoquinas. Na ausência de linfoquinas das células T de ajuda, os
clones para produção de células T citotóxicas e células T supressoras são muito pouco ativados pela
maioria dos antígenos. A linfoquina interleuquina-2 tem um efeito estimulador especialmente forte para
induzir o crescimento e proliferação de células T citotóxicas e supressoras. Além disso, várias outras
linfoquinas têm efeito menos potente, especialmente a interleuquina-4 e a interleuquina-5.
2.Estimulação do crescimento e diferenciação das Células B para formar plasmócitos e anticorpos. As
ações diretas do antígeno para induzir o crescimento e proliferação de células B, a formação de
plasmócitos e a secreção de anticorpos são também insuficientes sem a “ajuda” das células T de ajuda.
Quase todas as interleuquinas participam da resposta das células B, mas especialmente as
interleuquinas-4, 5 e 6. Realmente, estas três interleuquinas têm efeitos tão potentes sobre as células B
que foram chamadas de fatores estimuladores das células B ou fatores de crescimento das Células B.
3.Ativação do sistema de macrófagos. As linfoquinas também afetam os macrófagos. Primeiro,
atrasando ou parando a migração dos macrófagos depois que estes foram atraídos quimiotaticamente
para área do tecido inflamado, desse modo causando grande acumulação de macrófagos. Segundo,
ativam os macrófagos para induzir uma fagocitose mais eficiente, possibilitando-lhes atacar e destruir
quantidades aumentadas de organismos invasores.
4.Feedback, efeito estimulador nas células de ajuda. Algumas linfoquinas, especialmente a
interleuquina-2, têm um efeito de feedback direto e positivo na ativação estimuladora das próprias
células T de ajuda. Isto atua como um amplificador acentuando a resposta imune para um antígeno
invasor.
Células T Citotóxicas
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A célula T citotóxica é uma célula de ataque direto capaz de matar microrganismos e, às vezes, algumas
células do próprio corpo. Por esta razão, estas células são chamadas de células assassinas. Os receptores
protéicos na superfície das células citotóxicas induzem uma ligação firme com aqueles organismos ou
células que contém sítios de ligação específicos. Dessa forma matam a célula atacada. Após a ligação, a
célula T citotóxica secreta proteínas formadoras de buracos, chamados de perforinas, que, literalmente,
perfuram grandes buracos redondos na membrana da célula atacada. Quase que imediatamente, a
célula atacada torna-se intensamente túrgida e geralmente desintegra logo depois.
Uma característica especialmente importante refere-se à capacidade das células citotóxicas assassinas
de retira-se e afastar-se das células atacadas após terem cavados buracos e liberado substâncias
citotóxicas, movendo-se para destruir muito mais células. Na verdade, mesmo após destruírem todos os
invasores, muitas destas células persistem durante meses nos tecidos.
Algumas células T citotóxicas são especialmente letais para os tecidos que foram invadidos por vírus
porque muitas partículas virais ficam aprisionadas nas membranas destas células e atraem as células T
em resposta à antigenicidade viral. As células citotóxicas também têm papel importante na destruição
de células cancerosas, células cardíacas transplantadas ou outros tipos de células que são estranhas
para o corpo do indivíduo.
Células T Supressoras
Muito menos é sabido sobre as células T supressoras em relação às outras células; mas elas são capazes
de suprimir as funções das células T citotóxicas e de ajuda. Acredita-se que estas funções supressoras
têm o objetivo de regular às atividades de outras células, impedindo-as de efetuar reações imunes
excessivas que poderiam ser seriamente prejudiciais para o corpo. Por esta razão, as células
supressoras, juntamente com as células T de ajuda, são classificadas como células T reguladoras. Um
panorama para a função das células T supressoras e reguladoras é o seguinte: as células T de ajuda
ativam as células T supressoras; estas células por sua vez, agem com um feedback negativo controlador
das células T de ajuda; e este, automaticamente, ajusta o nível de atividade do sistema de células T de
ajuda. Também é provável que as células T supressoras tenham um papel importante limitando a
capacidade do sistema imune em atacar os tecidos do próprio corpo do indivíduo, chamada de
tolerância imune.
Tolerância do Sistema de Imunidade para os próprios tecidos – papel do pré-processamento
no timo e na medula óssea
Se uma pessoa se torna imune aos seus próprios tecidos, o processo de imunidade adquirida poderia
destruir o corpo do próprio indivíduo. O mecanismo imune normalmente reconhece os tecidos próprios
da pessoa como sendo diferentes das bactérias e do vírus, e o sistema imune forma poucos anticorpos
33
ou células T ativadas contra os antígenos próprios da pessoa. Este fenômeno é conhecido como
autotolerância aos tecidos do próprio corpo.
A maior parte da tolerância resulta da seleção de clones durante o pré-processamento
Acredita-se que a maior parte do fenômeno da tolerância desenvolve-se durante o pré-processamento
dos linfócitos T no timo e dos linfócitos B nos seres humanos na medula óssea. A razão para este ponto
de vista é que, injetando-se um antígeno potente em um feto na época em que os linfócitos estão sendo
processados nestas duas áreas, impede-se o desenvolvimento de clones de linfócitos no tecido linfóide
que são específicos para o antígeno injetado. Igualmente, experimentos têm mostrado que linfócitos
específicos imaturos no timo, quando expostos a um antígeno potente, tornam-se linfoblastos,
proliferam consideravelmente e, então, combinam-se com o antígeno estimulador – um efeito que,
acredita-se, promove a destruição das células tímicas epiteliais antes que possam migrar e colonizar o
tecido linfóide.
Portanto, acredita-se que, durante o pré-processamento dos linfócitos no timo e na medula óssea, a
maioria dos clones ou todos aqueles de linfócitos que são específicos para os tecidos do próprio corpo
são destruídos devido a sua exposição contínua aos antígenos do corpo.
Papel das células T supressoras no desenvolvimento da tolerância
Provavelmente, as células T supressoras são responsáveis por outro tipo de autotolerância. Por
exemplo, algumas vezes uma reação de auto-imunidade ocorre intensamente contra um dos tecidos do
próprio corpo, mas, após alguns dias ou semanas, desaparece, ainda que anticorpos auto-imunes
persistam no plasma circulante. O que acontece é que o número de células T supressoras
especificamente sensibilizadas para o auto-antígeno aumentou intensamente. Acredita-se que estas
células T supressoras funcionam neutralizando os efeitos dos anticorpos auto-imunes, assim como as
células de ajuda e as células T citotóxicas sensibilizadas, bloqueando assim o ataque imune ao tecido.
Deficiência do mecanismo de tolerância causa doenças imunes
Algumas vezes, as pessoas perdem certa tolerância imune para seus próprios tecidos. Isto ocorre com
grande extensão quanto mais velha a pessoa se torna. Normalmente isto ocorre depois da destruição de
alguns tecidos do corpo, liberando quantidades consideráveis de auto-antígenos que circulam pelo
corpo e, presumivelmente, induzem a imunidade adquirida na forma de células T ativadas ou de
anticorpos.
Várias doenças específicas que se originam da auto-imunidade incluem (1) febre reumática, na qual o
corpo de torna imunizado contra tecidos das articulações e coração, especialmente as válvulas
34
cardíacas, após a exposição a um tipo específico de tóxica estreptocócica que tem um epítopo na sua
estrutura molecular similar à estrutura de algum auto-antígeno do próprio corpo; (2) Um tipo de
glomerulonefrite, na qual a pessoa se torna imunizada contra as membranas basais dos glomérulos; (3)
miastenia grave, na qual a imunidade se desenvolve contra os receptores protéicos para acetilcolina na
junção neuromuscular, causando paralisia; (4) lúpus eritematoso, na qual a pessoa se torna imunizada
contra diferentes tecidos do corpo ao mesmo tempo, uma doença que causa danos extensos e
freqüentemente a morte rápida.
Vacinação
Há muitos anos, a vacinação vem sendo usada para produzir imunidade adquirida contra doenças
específicas. Uma pessoa pode ser vacinada por injeções de organismos mortos que não são mais
capazes de causar doenças mas que ainda possuem seus antígenos químicos. Este tipo de vacinação é
usado é usado para proteger contra a febre tifóide, coqueluche, difteria e muitos outros tipos de
doenças bacterianas. A imunidade também pode ser conseguida contra toxinas que foram tratadas
quimicamente de modo que sua natureza tóxica foi destruída, embora seus antígenos que induzem a
imunidade ainda estejam intactos. Este procedimento é usado na vacinação contra o tétano, botulismo
e outras doenças tóxicas similares. E, finalmente, uma pessoa pode ser vacinada por infecção com o
organismo vivo que foi atenuado. Isto é, estes organismos cresceram em um meio de cultura especial ou
passaram por uma série de animais até se transformarem suficientemente e não mais causarem
doenças, apesar de ainda carregarem os antígenos específicos. Este procedimento é usado na proteção
contra poliomielite, febre amarela, sarampo, varíola, e muitas outras doenças virais.
Imunidade Passiva
Até este ponto, toda imunidade adquirida que discutimos tem sido imunidade passiva. Isto é, o corpo da
pessoa desenvolve anticorpos ou células T ativadas em resposta à invasão de um antígeno estranho.
Entretanto, temporariamente a imunidade pode ser conseguida, numa pessoa, sem a injeção de
qualquer antígeno. Isto é feito por injeção de anticorpos, células T ativadas, ou por ambos esses
processos, obtidos a partir do sangue de qualquer outra pessoa ou de algum outro animal que tenho
sido imunizado ativamente contra o antígeno. Os anticorpos conservam-se durante duas a três semanas,
e, durante este tempo, a pessoa está protegida contra a doença. As células T ativadas conservam-se
durante poucas semanas, se transfundidas a partir de outra pessoa, e durante poucas horas até poucas
horas até poucos dias, se transfundidas a partir de um animal. Tais transfusões de anticorpos ou
linfócitos que conferem imunidade é o que se chama imunidade passiva.
Alergia e Hipersensibilidade
35
Um efeito importante e indesejável da imunidade é o desenvolvimento, sob algumas condições, de
alergia ou outros tipos de hipersensibilidades, algumas das quais ocorrem somente em pessoas que têm
a tendência alérgica específica.
Alergia causada por células T ativadas: Reação Alérgica Retardada
Este tipo de alergia pode causar erupções cutâneas em resposta a certas drogas ou substâncias
químicas, particularmente alguns cosméticos e substâncias químicas de uso doméstico, às quais a pele
do indivíduo está freqüentemente exposta. Outro exemplo de hipersensibilidade alérgica é a erupção
cutânea causada pela exposição à urtiga.
A reação alérgica retardada é causada pelas células T ativadas, e não por anticorpos. No caso da urtiga, a
toxina por si só não causa muitos danos aos tecidos. Entretanto, a exposição repetida induz a formação
de células T de ajuda e citotóxicas. Por isto, após uma exposição subseqüente à toxina da urtiga, dentro
de mais ou menos um dia as células T ativadas passam do sangue circulante para a pele em número
suficiente para responder à toxina da urtiga e induz uma reação imune do tipo celular. Lembrando que
este tipo de imunidade pode causar liberação de muitas substâncias tóxicas a partir de células T
ativadas, assim como extensa invasão dos tecidos por macrófagos e seus efeitos subseqüentes, alguém
pode bem entender que o resultado eventual de algumas reações alérgicas retardada pode consistir em
danos sérios aos tecidos. O dano normalmente ocorre na área de tecido onde o antígeno está presente,
tal como a pele, no caso da urtiga, ou os pulmões ocasionando edema pulmonar e ataque plasmático,
no caso de antígenos transportados pelo ar.
Alergias com excesso de anticorpos IgE em pessoas que se dizem alérgicas
Algumas pessoas têm tendência alérgica. Suas alergias são chamadas de alergias atópicas, porque são
causadas por uma resposta incomum do sistema imune. A tendência alérgica é transmitida
geneticamente de pais para crianças e é caracterizada pela presença de grandes quantidades de
anticorpos IgE. Estes anticorpos são chamados de reaginas ou anticorpos sensibilizantes para se
distinguirem dos anticorpos mais comuns IgG. Quando um alérgeno penetra no corpo, uma reação
alérgeno-reagina acontece, ocorrendo uma reação alérgica subseqüente.
Uma característica especial dos anticorpos IgE (as reaginas) é a forte propensão em atacar mastócitos e
basófilos. Na verdade, um único mastócito ou basófilo pode se ligar a meio milhão de moléculas de
anticorpos IgE. Desse modo, quando um antígeno (um alérgeno) que tem múltiplos sítios de ligação se
une com vários anticorpos IgE aderidos a um mastócito ou basófilo, isto provoca uma mudança imediata
na membrana celular, talvez resultante de um simples efeito físico das moléculas de anticorpo ao serem
tracionadas em conjunto pelo antígeno. Em qualquer proporção, muitos mastócitos e basófilos se
rompem; outros liberam seus grânulos sem se romperem e secretam substância adicionais que não são
pré-formadas nos grânulos. Dentre essas muitas substâncias liberadas imediatamente ou secretadas
36
logo depois, incluem-se histamina, substância da reação lenta de anafilaxia (que uma mistura de
leucotrienos tóxicos), substância quimiotática eosinofílica, uma protease, uma substância quimiotática
neutofílica, heparina e fatores de ativação plaquetária. Estas substâncias causam fenômenos tais como
dilatação dos vasos sanguíneos locais, atração de eosinófilos e neutrófilos para o sítio reativo, danos aos
tecidos locais pelas proteases, aumento da permeabilidade capilar e perda de líquido para os tecidos,
além de contração das células musculares lisas locais. Entretanto vários tipos diferentes de respostas
teciduais anormais podem ocorrer, dependendo do tipo de tecido onde a reação alérgeno-reagina
ocorre. Dentre os diferentes tipos de reações alérgicas originadas dessa maneira, citam-se os seguintes:
Anafilaxia:
Quando um alérgeno específico é injetado diretamente na circulação, este pode reagir em áreas
extensas do corpo com os basófilos do sangue e mastócitos, localizados imediatamente ao lado de
pequenos vasos sanguíneos, casos estes tenham sido sensibilizados pela ligação com reagina IgE. Desse
modo uma reação alérgica ampla ocorre através do sistema vascular e em tecidos intimamente
associados. Isto é chamado de anafilaxia. A histamina liberada na circulação causa vasodilatação
generalizada, assim como o aumento da permeabilidade capilar com a resultante perda intensa de
plasma a partir da circulação. Muitas pessoas que experimentam esta reação morrem de choque
circulatório em poucos minutos, salvo quando tratadas com epinefrina para antagonizar os efeitos da
histamina. Além disso, uma mistura de leucotrienos é liberada das células, chamada de substância de
reação lenta da anafilaxia. Estes leucotrienos causam espasmo do músculo liso dos bronquíolos,
provocando um ataque asmático, algumas vezes causando a morte por sufocação.
Urticária
A urticária resulta da entrada de um antígeno em áreas específicas da pele, causando reações
anafilactóides localizadas. A histamina liberada localmente causa (1) vasodilatação, que produz uma
imediata vermelhidão, e (2) aumento da permeabilidade capilar local, que induz a formação de áreas
circunscritas de edema local na pele em poucos minutos. Estas áreas circunscritas de edema local na
pele em poucos minutos. Estas áreas são vulgarmente chamadas de urticária. A administração de antihistamínicos ao indivíduo antes da exposição impede a formação dessas bolhas.
Febre do Feno
Na febre do feno, a reação alérgeno-reagina ocorre no nariz. A histamina liberada em resposta à reação
causa dilatação vascular local, como resultante aumento da pressão capilar, assim como aumento da
permeabilidade capilar. Estes efeitos induzem extravasamento rápido de líquido para os tecidos do
nariz, e a mucosa nasal torna-se edemaciada e secretora. Aqui, outra vez, o uso de drogas antihistamínicas pode evitar esta reação do edema. Outros produtos da reação alérgeno-reagina ainda
causam irritação no nariz, provocando a típica síndrome do espirro, apesar da terapia com drogas.
37
Asma
A asma ocorre freq6uentemente em pessoas do tipo “alérgico”. Nelas, a reação alérgeno-reagina ocorre
nos bronquíolos dos pulmões. Aqui, o produto mais importante liberado pelos mastócitos parece ser a
substância de reação lenta anafilaxia, que causa espasmo do músculo liso bronquiolar.
Conseqüentemente, a pessoa tem dificuldade para respirar até que os produtos da reação alérgica
sejam removidos. A administração de anti-histamínicos tem pouco efeito no curso da asma porque a
histamina não parece ser o fator principal que provoca a reação asmática.
A Historia da Imunologia
A Imunologia surgiu na história da ciência de uma forma bastante peculiar, tendo evoluído em um
âmbito bastante diferente de outras ciências. Enquanto, por exemplo a Anatomia e Fisiologia
aprofundaram seus estudos gregos em relação aos seres vivos, a Imunologia surgiu dentro da Medicina,
revolucionando uma nova arte de curar ou de prevenir doenças, calçada sob aspectos novos da filosofia
de visão da Medicina em lugar da cura das doenças, entendendo-se ser melhor previna-las. Em uma
época em que as doenças infecciosas arrasavam o mundo, as descobertas da bacteriologia deram início
a arte médica da cura. Antes que a humanidade conhecesse os agentes etiológicos das doenças,
Tucídides conseguiu fazer um relato científico do processo da prevenção contra estas doenças.
Foi a partir do surgimento da Imunologia que , pela primeira vez a medicina foi capaz de mostrar intervir
no curso de uma doença. Os primeiros indícios de interferência na saúde humana se fez através de um
instrumento imunológico: A VACINA.
Eduard Jenner (1749-1823), foi o pioneiro no processo de criação da vacinação. Logo, a compreensão da
imunização e da proteção, surgiu no final do século XVIII, bem mesmo antes de se conhecer os
microorganismos, quando foi criada por Louis Pasteur a Teoria dos Germes no final do século XIX.
Jenner, o qual foi discípulo de John Hunter, era médico de província e um exímio médico experimental.
Na sua época a varíola era uma ameaça constante à população, sendo responsável na Inglaterra por um
óbito em cada sete crianças. As crianças que sobreviviam à varíola ficavam com importantes seqüelas.
Curiosamente, Jenner observou que em vacas a varíola (cowpox ou vaccínia) também se manifestava,
porém de uma forma bem mais branda e atípica em relação a humana. A característica da cowpox,
assim chamada diferentemente da humana (smallpox), manifestava-se por pústulas no úbere, cujas
infecções eram passadas para as mãos e braços das pessoas que trabalhavam na ordenha. Entretanto,
essas pessoas não adoeciam subsequentemente com a varíola. Após alguns anos de convívio com o fato
e fazendo observações científicas, Eduard Jenner propôs inocular pus das lesões de cowpox em crianças,
inoculando após alguns meses o própio pus da varíola de indivíduos gravemente doentes na mesma
criança. Repetindo em adultos e percebendo que os indivíduos não adoeciam, jenner submeteu seus
38
resultados a Royal Society. Esta metodologia de prevenção à doença levou à prática da vacinação, cuja
palavra tem origem grega em "vacca", dando origem ao nome vaccínia que levou à palavra vacinação,
que é o significado do processo de imunização.
No final do século XIX, Louis Pasteur lançou a idéia de que as doenças epidêmicas eram causadas por
microorganismos (chamados de corpos quando vistos ao microscópio) e que haveria possibilidades que
fossem evitados. Este ilustre pesquisador interessou-se pelas técnicas de isolamento de
microorganismos e pelos estudos das doenças com suas respectivas bactérias. Estudou as infecções
responsáveis pelas bactérias, onde defendeu a idéia de que as doenças devem ser tratadas previamente
pela Medicina, antes de se instalarem nos indivíduos.
Pasteur estudou cientificamente a cólera aviária e descobriu que é possível em laboratório atenuar os
microorganismos, lançando o princípio da atenuação microbiana e realmente tornado possível a
preparação das vacinas. Pasteur contribuiu muito com a saúde da humanidade, quando a partir de um
extrato de células de medula de coelhos infectados como vírus da raiva, foi capaz de produzir uma
vacina contra a hidrofobia. Este fato lhe conferiu o reconhecimento público e a criação do Instituto
Pasteur em 1888, onde foi difundida as suas idéias universalmente.
Em 1888, Von Behring e Kitassato encontraram no soro de animais imunizados contra a difteria e o
tétano, substâncias neutralizantes específicas, as quais foram denominadas anticorpos (anti-corpos).
Eles demonstraram que a proteção contra estas duas doenças podem ser transferidas passivelmente de
um animal doente (imune) para outro animal normal, quando transferimos soro deste contendo estas
moléculas chamadas de anticorpos. Assim, estava criada a soroterapia, a qual iniciou um processo de
cura na Medicina em crianças com difteria em todo o mundo.
Paul Erlich também destacou-se na história da ciência Imunologia, desde o início do século. Foi um
pesquisador nato, fez carreira como químico, quando iniciou seus trabalhos científicos com a
implantação da indústria química alemã.
Responsável pela síntese dos primeiros corantes biológicos, criou métodos de coloração das células
sanguíneas, onde conseguiu distinguir neutrófilos, eosinófilos e basófilos, depois descobrindo o
mastócito no tecido. Erlich interessou-se pela especificidade dos fenômenos imunológicos, sendo capaz
de diferenciar os mecanismos de imunização ativa e passiva, demonstrando para a comunidade
científica, que existia uma transmissão de anticorpos de mãe para seus filhos, através do processo de
amamentação.
Vários cientistas ganharam o prêmio Nobel na área de Imunologia durante o decorrer do
século XX :
1907
39
Alfhonse Laveran pelos seus trabalhos evidenciando o papel dos protozoários como agentes causadores
de doenças.
1908
Elie Metchnikoff pelos seus trabalhos sobre a Imunidade Celular. 1919: Jules Bordet que colocou em
evidência o papel dos anticorpos e complemento.
1928
Charles Nicole: colaborou com as pesquisas imunológicas em tifo.
1957
Daniel Bovet: descobriu os antihistamínicos.
1965
Franços Jacob, André Lwoff e Jacques Monod: descobriram a regulação genética da síntese das enzimas
e dos vírus. A Imunologia Moderna nasce imbricada no complexo processo de transformação da Ciência
e da Medicina.
Enquanto o descobrimento dos linfócitos e sua grande importância na constituição do Sistema Imune,
somente ocorreu em 1950, muitas décadas antes usava-se o processo da vacinação , a soroterapia e o
sorodiagnóstico. Os diferentes estudos dos mecanismos do Sistema Imunológico, voltados para a
montagem dos seus componentes bioquímicos e genéticos, geram uma evolução rápida da
compreensão dos mecanismos biológicos dos organismos. Portanto, há um grande desafio para a
descoberta da cura das infecções, da compreensão dos processos das neoplasias e um desafio maior na
prevenção destas doenças, através do empenho do desenvolvimento de novas vacinas para um futuro
bem próximo.
Imunis: livre ou isento de Doença
O homem mantém contato direto com uma grande quantidade de organismos com características
biológicas bastante variadas (vírus, bactérias, fungos, parasitos), muitos dos quais podem causar um
desequilíbrio fisiológico focal ou generalizado causando o estado de doença.
Graças à vigilância imunológica o organismo mantém a sua integridade, agindo contra agentes
agressores e substâncias endógenas ou exógenas. Para tanto o homem utiliza diferentes mecanismos de
defesa. Os diferentes mecanismos tem como base de ação o reconhecimento do próprio e do não
40
próprio, desencadeando processo imune contra o não próprio. É reconhecido como próprio toda e
qualquer molécula e estrutura criada simultaneamente ao amadurecimento do sistema imune, desta
forma os espermatozóides masculinos serão reconhecidos como não próprio ao organismo masculino,
pois sua morfogênese ocorre somente durante e após a puberdade, quando o sistema imune já esta
totalmente formado. Este processo é causa de esterilidade masculina em muitos homens quando a
barreira hemato-testicular é rompida.
O mecanismo de reconhecimento do próprio e do não próprio pode ser inespecífico (fagocitose de
partículas por neutrófilos e macrófagos) ou específicos (cada linhagem de linfócito age contra um
agente agressor específico). Podem ocorrer situações onde o sistema imunológico confunde-se e passa a
agir contra o próprio, nestes casos são desencadeadas as doenças auto imunes. As respostas
imunológicas podem ser desencadeadas em caso de fusão de organismos, são os casos de transfusões e
transplantes. A resposta imune específica contra um agressor é realizada através da participação de
agentes celulares e agentes humorais. Tem como característica básica o poder descriminatório, ser
específica apresentar mecanismo de memória.
Em um primeiro contato com o agente agressor, o organismo desencadeia a resposta imune após um
certo período de contato. Durante este período há uma proliferação do agressor no organismo
causando o estado de doença. Porém após o desencadeamento da resposta imune, o agressor é
neutralizado e eliminado. Como resultado temos o estado de resistência a reinfecção. Dessa forma, em
um próximo contato o organismo desencadeia a resposta imune mais rápida e mais eficiente, impedindo
a proliferação do agente agressor, impedindo o estado de doença.
Conceitos Relacionados com Imunologia Infecção
É a implantação, crescimento e proliferação de seres agressores no organismo hospedeiro, acarretandolhe prejuízo.
Inflamação
Reação de defesa de um tecido em relação a presença de um agente agressor.
Agente infeccioso
Qualquer ser capaz de originar infecção.
Infecciosidade
Característica de um agressor que tem poder de infectar.
41
Patogenicidade
Capacidade que tem o agente agressor de causar doença.
Virulência
Capacidade de produzir doença grave ou fatal.
Poder Imunogênico
Poder do agressor de ser percebido e desencadear a resposta imune no organismo hospedeiro.
SISTEMA IMUNOLÓGICO, Como Funciona
São as defesas naturais do organismo. Trata-se de um batalhão de células especializadas em identificar e
destruir todos os microrganismos estranhos que entram no corpo.
Assim que um organismo infeccioso entra no corpo humano (pode ser vírus, bactéria, fungo ou
parasita), os primeiros a reagir são os macrófagos, que atacam os intrusos.
42
O resto dos invasores servem de sinal para que as células T ordenem as células B, ambas integrantes do
sistema de defesa, para iniciar a produção de anticorpos.
Os anticorpos se fixam nos invasores e sinalizam aos fagócitos para destruí-los. A partir daí, todas as
defesas estão em ação para combater a doença. Depois que a infecção é vencida, o corpo passa a ter
imunidade (temporária ou permanente) contra o mal. Naturalmente, precisamos sofrer da doença para
43
conseguir a imunidade natural. Mas o sistema imunológico, embora perito em eliminar infecções, nem
sempre ganha da doença.
IMUNIDADE Resistência
Compreende as forças defensivas de que normalmente dispõe o hospedeiro a fim de impedir a
implantação de um agente infeccioso. A resistência natural pode ocorrer de forma individual ou de
espécie. Assim, por exemplo, em relação ao bacilo da tuberculose, o homem apresenta certa resistência
a infecção. Nem toda a criança que entra em contato com o bacilo da tuberculose adquire a doença, isto
mesmo sem estar imune ao agressor. Os mais suscetíveis adoecerão de forma grave já no primeiro
contato, enquanto os mais resistentes somente através de contatos repetidos irão adquirir tuberculoseinfecção mas não a doença. Neste caso o bacilo se mantém em estado de microbismo latente ou de
infecção crônica mínima, o qual irá desencadear reações do organismo garantindo-lhe um certo grau de
imunidade.
Imunidade
É o estado específico de proteção que se desenvolve no organismo em consequência de um ataque
prévio pelo agente infeccioso.
O homem esta rodeado de uma grande quantidade de agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos,
protozoários e parasitas e parasitos multicelulares. Como estes organismos apresentam-se de formas
bastante diferentes, há a necessidade de uma ampla variedade de respostas imunes para controlar cada
tipo de infecção.
Resistência Inespecífica Defesa externa
A maioria dos agentes infecciosos com os quais um indivíduo se defronta não penetra a superfície do
corpo devido a dificuldade imposta por uma variedade de barreiras bioquímicas e físicas que fazem
parte da resistência inespecífica do organismo.
Mecanismos de defesa
Os mecanismos de defesa utilizados durante a fase defesa externa, anterior a entrada do agressor no
organismo, podem ser separados em três classes:
Físicos
Dessecação, pH extremo, barreiras epiteliais e fluxo de fluídos ( saliva, urina, leite, diarréia) .
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Químicos
Lisozimas, ácidos graxos ácidos gástricos, enzimas proteolíticas.
Biológicos
Competição flora local.
Locais de entrada e seus mecanismos de defesa:









Lisozimas nas lágrimas e outras secreções
Remoção de partículas pela rápida passagem de ar através dos ossos turbinados
Muco e cílios nas vias respiratórias
Pele - barreira física, ácidos graxos e comensais
Ácidos digestivos
Rápida alteração do pH intestinal
Comensais intestinais
Fluxo do trato urinário
Ph baixo e comensais da vagina
Os comensais defendem o local onde se encontram através de competição de populações, criando um
equilíbrio entre as populações presentes, porém estas populações podem causar infecção quando a pele
for rompida ou ocorrer um desequilíbrio das populações devido alterações no ambiente, tornando-o
mais propicio para uma das populações presentes. Os comensais do intestino auxiliam no processo
digestivo e na formação do bolo fecal. Na ausência temporária da flora intestinal ocorre dificuldade de
formação do bolo fecal e invasão de outras bactérias causando diarréia.
Os agressores que ultrapassam a barreira externa serão agora atacados pelo sistema imune. As
respostas imunes estão enquadradas em duas categorias: resposta imune inata ou primeira linha de
defesa e resposta imune adaptativa ou segunda linha de defesa.
Resposta Imune Inata ou Primeira linha de Defesa
Atua no organismo inespecificamente e não é alterada mediante exposição repetida do agressor. Pode
sofrer alteração em função do meio ambiente: fatores etários; genéticos; nutricionais; higiênicos; de
saneamento e psicológicos. Esta primeira linha de defesa é realizada através de células que compõe o
Sistema Imune e também por fatores humorais.
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Células relacionadas com a resposta Imune Inata
Trata-se de um grupo importante de leucócitos, as células fagocitárias como os monócitos, os
macrófagos e os neutrófilos polimorfonucleares e os eosinófilos. Estas células ligam-se aos
microorganismos, englobam estes agentes e os destroem. Agem de forma bastante primitiva não
envolvendo especificidade ou memória.
Fagocitose: As células vivas têm a capacidade de englobar partículas através de um processo ativo que
envolve a formação de prolongamentos da membrana plasmática e vesícula citoplasmática contendo o
material englobado. Tal processo é genericamente denominado endocitose, que, é dividido em
fagocitose (partículas sólidas) e pinocitose (partículas líquidas). O mecanismo se inicia pela adesão da
partícula à membrana citoplasmática, seguida de uma invaginação que, pouco a pouco se aprofunda e
acaba por internalizar a partícula num vacúolo citoplasmático, ao mesmo tempo que se processa a
cicatrização da membrana citoplasmática ao nível do ponto de invaginação.
A fagocitose é a forma de defesa mais primitiva. Os seres unicelulares tinham-na como única forma de
nutrição e proteção e para os seres multicelulares é um processo fundamental de depuração do
organismo, seja através de remoção de resíduos de origem interna (células mortas, componentes de
células danificadas, macromoléculas desnaturadas), seja através da eliminação de corpos estranhos de
qualquer natureza, inclusive microorganismos.
Células Fagocitárias
1- Células do Sistema Fagocitário Mononuclear ou Sistema Retículo Endotelial:
Monócitos do Sangue
Histiócitos do tecido conjuntivo
Macrófagos derivados dos monócitos sanguíneos e migrados para os tecidos como os encontrados nos
alvéolos pulmonares (macrófagos alveolares)
macrófagos da micróglia (macrófagos do tecido nervoso)
Células endoteliais de intensa capacidade fagocitária, que revestem os sinusóides sanguíneos do fígado
(cél. de Kupfer), do baço, da medula óssea e linfáticos
Células reticulares primitivas do tecido linfoide.
2- Neutrófilos
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São os leucócitos mais numerosos do sangue. Migram para a região infeccionada.
Resposta Humoral
Atuação do complemento, proteínas de fase aguda, lisozimas, interferon
Resistência Específica
Resposta Imune Adaptativa ou Segunda linha de Defesa
Celular
É altamente específica para determinado patógeno e torna-se mais eficiente a cada contato
subseqüente com o mesmo agressor. É realizada com a participação de um outro grupo de leucócitos, os
linfócitos, que agem contra um invasor quer ele esteja no interior de uma célula hospedeira, quer ele
esteja em fluídos intersticiais ou no sangue. Os linfócitos são divididos em dois grupos, segundo funções
especiais:
Linfócitos B
Combatem patógenos extracelulares e seus produtos através da produção de anticorpos.
Linfócitos T
Possuem uma ampla variedade de atividades interagindo com células fagocitárias, atuando no controle
do desenvolvimento dos linfócitos B e atuando como defesa na destruição de células infectadas.
Humoral
Está relacionada com a atuação dos anticorpos criados contra um agressor específico. Estes anticorpos
podem ser divididos em:
1-Antitóxico
O organismo produz anticorpos contra uma substância tóxica específica produzida pelo agressor (ex.
tétano e difteria). A imunização se dá pela vacinação com toxóides ou anatoxinas que tratam-se de
moléculas de toxina alteradas sem perder o poder vacinante.
2- Antimicrobiano
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O organismo produz anticorpos contra moléculas que fazem parte da membrana ou cápsula do invasor
Imunização Considerações
Há obviamente muitos tipos diferentes de doenças causadas for vários agentes infecciosos. Ao longo da
história, desenvolveu-se uma metodologia para combater muitas doenças indiretamente, ou seja,
"preparar" o sistema imune de um indivíduo para melhor lutar contra um ser vivo ou produto específico
antes que o indivíduo se exponha a mesmo de forma perigosa e ameaçadora. Este capítulo relata os
vários tipos de metodologia desenvolvida há anos para efetuar a ativação da resposta imune a
organismos e/ou seus produtos especificamente e proteger das conseqüências potencialmente danosas
da infecção por microorganismos patogênicos.
Imunização passiva
É possível tratar uma pessoa ou animal com preparações de anticorpos purificados, os quais são
específicos para um organismo particular ou toxina produzida por ele. Nestas condições, o indivíduo
receberá esses anticorpos intravenosamente como uma defesa primária contra o patógeno/toxina, e irá
dessa forma receber uma proteção passiva. Obviamente o feto (e todas as linhagens mamíferas) irá
receber também um similar, mas naturalmente, ocorrendo desta forma uma imunização passiva através
da transferência materno-fetal de anticorpos IgG pela placenta os quais a mãe está produzindo, e
anticorpos IgA pelo leite materno.
Imunização passiva intencional por injeção (usualmente anticorpos de classe IgG) será dado somente se
houver uma clara evidência de exposição a uma organismo significativamente perigoso, e se houver
uma evidência adicional em circunstâncias apropriadas em que o indivíduo claramente não recebeu
vacina no tempo padrão correto (pertussis, tétano, difteria por exemplo). Estão disponíveis as seguintes
preparações de imunoglobulina purificada:
IgG anti-botulium de cavalo (equinos)
Isolada a partir de cavalos imunizados contra exotoxina do Clostridium botulium. Dado às pessoas com
suspeita de exposição a toxina botulínica - toxina causa paralisia flácida devido a interferência com a
liberação da acetilcolina, conduzindo a uma parada respiratória, falha muscular ao impulso nervoso,
podendo ser fatal (botulismo).
IgG anti-difteria de cavalo
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Isolada a partir de cavalos imunizados contra exotoxina do Corynebacterium diphteriae.Dado a pessoas
com suspeita de exposição a toxina diftérica - toxina é uma enzima que é uma inibidora da síntese
protéica, causa um disfuncional prolongamento do fator 2, podendo ser fatal.
IgG anti-tetânica de cavalo
Isolada a partir de cavalos imunizados contra exotoxina do Clostriduim tetanii. Dado a pessoas com
suspeita de exposição ao tétano , cuja vacinação contra essa toxina está ou desatualizada ( passou do
tempo) ou ausente. A toxina causa uma paralisia espástica pela inibição do impulso que inibia a
contração muscular ( céls de Renshaw na medula espinal), levando a uma parada cardíaca ou
respiratória, podendo ser fatal.
IgG anti-veneno de cobra, de cavalo
Isolada a partir de cavalos imunizados contra várias cobras venenosas. Dado a pessoas que foram
mordidas por cobras venenosas.
Todas essas imunizações acima se realizadas mais de uma vez podem eventualmente conduzir a uma
resposta imune contra a própria IgG do cavalo, o qual pode subseqüentemente levar a uma ausência de
resposta efetiva protetora ao indivíduo, assim como também causar uma perigosa reação de
hipersensibilidade tipo III (vinculado a imunocomplexos e ativando complemento).
IgG anti-rábica humana
Isolada a partir de indivíduos imunizados contra o vírus da raiva. A imunização é realizada em animais e
homens. Uma vez que o vírus cresce em células humanas, e uma vez que a fonte de anticorpos é
humana, indivíduos com risco de infecção com o vírus da raiva não necessita de se preocupar em
receber uma "IgG estranha".
Anti-hepatite A/B humana
IgG isolada de indivíduos que adquiriram um infecção com vírus da hepatite.Infelizmente, há um
número pequeno de indivíduos cujo os anticorpos antivirais podem ser purificados.
Enquanto o uso de IgG humanas elimina a possibilidade de reações contra os anticorpos no receptor, o
receptor está inserido em um nível de risco por exposição a substâncias do sangue humano - como
certos vírus como o HIV, ou prions como na doença de Creutzfeldt-Jakob ou da "Vaca Louca", que
podem ser transmitidos. Essas preparações assim como os doadores, são muito cuidadosamente
investigadas para prevenir tal eventualidade.
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Imunização Ativa (Vacinas)
Vacinas podem ser preparadas de vírus ou bactérias inativadas como organismos inteiros ou seus
produtos, ou organismos inteiros vivos, mas atenuados. Após receber a vacina, o indivíduo irá
esperançosamente desenvolver uma resposta secundária humoral ou celular,o qual obviamente envolve
desenvolvimento de céls B ou T de memória, produção de IgG ou IgA, e uma rápida e ligeira resposta
contra o patógeno poderá ocorrer mais tarde. Em alguns casos, uma resposta imune humoral versus
celular pode ser preferida, ou mesmo dentro de uma resposta humoral, a produção de IgA pode ser
preferida a uma anticorpo IgG ( se o patógeno especificamente infecta o epitélio da mucosa associada
com a devida região do corpo, como intestino, aparelho respiratório, urogenital por exemplo).
Imunização ativa é mais duradoura que a humoral. Pode ser adquirida naturalmente, em conseqüência
de uma infecção com ou sem manifestação clínica, ou artificialmente, mediante a inoculação de frações
ou produtos do agente infeccioso, do próprio agente , morto ou atenuado. A imunidade ativa depende
da imunidade celular, que é conferida pela sensibilidade de linfócitos T, e da imunidade humoral, que se
baseia na resposta aos linfócitos B.
O mecanismo de imunidade adquirida através da vacinação é semelhante àquele utilizado pelo
organismo para lutar contra as infecções virais ou bacterianas. O antígeno, ao entrar no organismo,
estimula uma resposta imune, a qual pode ser de natureza humoral, celular ou de ambas.
O processo de imunização ocorre após a administração de uma vacina. Podem ocorrer dois tipos de
resposta: primárias e secundárias.
Resposta primária. Observam-se depois da primovacinação três períodos distintos, que são: de latência,
de crescimento e de diminuição.
Período de latência
É o período entre a injeção da vacina e o aparecimento dos anticorpos séricos. Varia de acordo com o
desenvolvimento de sistema imunitário da pessoa ,da natureza e da forma da vacina (antígeno)
utilizada.
Período de crescimento
É o período em que ocorre o aumento da taxa de anticorpos, que cresce de modo exponencial,
atingindo o seu máximo no tempo mais variado. Varia de quatro dias a quatro semanas. Exemplificando:
este período é de aproximadamente três semanas para os toxóides tetânico e diftérico. A produção dos
anticorpos IgM precede à dos anticorpos IgG.
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Período de diminuição
É o período em que, depois de atingir a concentração máxima, a taxa de anticorpos tende a cair rápida e
depois lentamente. Este período é longo e depende da taxa de síntese dos anticorpos e de sua
degradação, bem como da qualidade e quantidade do antígeno. Os IgA e os IgM diminuem mais
rapidamente do que os IgG.
Resposta secundária
Observa-se ao introduzir uma segunda ou mais doses posteriores. Para produzir anticorpos são
necessários alguns dias. O gráfico abaixo mostra que a primeira dose provoca uma resposta mínima de
anticorpos e que a segunda e a terceira doses produzem resposta secundárias, com o surgimento rápido
de grandes quantidade de anticorpos.
Fonte: www.biomania.com.br
RESPOSTA IMUNOLÓGICA MEDIADA POR CÉLULA (RIC)
1 - Conceito
O nosso organismo possui mecanismos de defesa que podem ser diferenciados quanto a sua
especificidade, ou seja, existem os específicos contra o antígeno ("corpo estranho") e os inespecíficos
que protegem o corpo de qualquer material ou microorganismo estranho, sem que este seja específico.
O organismo possui barreiras naturais que são obviamente inespecíficas, como a da pele (queratina,
lipídios e ácidos graxos), a saliva, o ácido clorídrico do estômago, o pH da vagina, a cera do ouvido
externo, muco presente nas mucosas e no trato respiratório, cílios do epitélio respiratório, e outros.
51
No trato respiratórios temos o muco como o principal protetor e os cílios que impulsionam o conteúdo
para fora. O pili da Neisseria gonorrhae, fímbrias dos Streptococcus, E. coli e das Pseudomonas é capaz
de aderir na parede no epítélio da mucosa. A mucosa tem a capacidade de produzir IgA que impede a
fixação de bactérias na parede das mucosas. As bactérias quando atingem a mucosa são levados pela via
linfática até os linfonodos, que impede a propagação da infecção pelo organismo. Todo esse mecanismo
de defesa relacionado ao trato respiratório pode ser deprimido ou até abolido se o indivíduo consome
de modo crônico: álcool, drogas ou cigarro. No fumante crônico pode haver uma metaplasia no epitélio
respiratório, formando um epitélio estratificado pavimentoso e sem cílios. Este epitélio se formando nos
bronquíolos, vão levar retenção de secreção freqüente, o que provoca tosse e infecção repetitiva. Se a
obstrução dos bronquíolos forem mais generalizadas devido ao crescimento deste epitélio ( devido ao
cigarro), desenvolve-se com o passar dos anos o enfisema pulmonar, uma forma de DPOC grave, que é
irreversível e que pode levar a morte por insuficiência respiratória. O enfisema se desenvolve porque o
ar que a pessoa inspira com facilidade não consegue sair, ficando preso nos alvéolos. Isto "arrebenta" a
parede dos alvéolos e aumenta o ar retido nos pulmões, diminuindo a troca de gases e a renovação do
oxigênio. Quanto mais se fuma, mais se retira a defesa dos pulmões. O uso do cigarro é uma prática
suicida e criminosa, pois afeta também pessoas ao redor ( fumante passivo), que podem sofrer os
mesmos males.
O mecanismo de reflexo da tosse é também um mecanismo de defesa natural inespecífica porque
remove agentes irritantes que cheguem às vias aérias inferiores. Esse reflexo é conduzido pelo nervo
vago até o bulbo, onde é gerado o reflexo de inspiração e expiração (diafragma e músculos intercostais)
e de contração dos músculos da laringe para realizar a tosse. O reflexo de espirro é quase semelhante ao
da tosse, porém a via aferente vem das terminações nervoras do nariz.
A RIC é responsável por diversos fenômenos imunológicos importantes:
Reação de hipersensibilidade retardada (tipo IV), como o que ocorre no teste tipo PPD usado para testar
o nível de resposta do indivíduo ao agente (como o M. tuberculosis)
Sensibilidade de contato como na dermatite alérgica de contato
Imunidade contra organismos intracelulares ( como Brucella, clamídias, riquétsias, micobacterias...)
Imunidade contra vírus e fungos
Eliminação de tecidos estranhos como na rejeição de enxertos ou órgãos transplantados
Eliminação de células tumorais contendo antígenos neoformados
Formação de granulomas crônicos ( tuberculose, hanseníase, sífilis...)
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Existem, além das barreiras naturais, respostas imunes inespecíficas que se desenvolvem para combater
qualquer invasor que se atreva a penetrar nas barreiras naturais e infectar o organismo. Neste tipo de
resposta está presente as células como o macrófago, neutrófilo e eosinófilo, células NK e o
complemento. A fagocitose está detalhada adiante neste capítulo e não é específica, mas pode até ser
considerada específica do ponto de vista da opsionisação, quer dizer, se a bactéria em questão estiver
envolvida por anticorpos específicos que foram produzidos pela resposta imune humoral (específica), os
macrófagos irão fagocitar com grande eficiência.
O complemento é o sistema de proteínas encontradas no sangue que possui diversas funções como
opsionização, quimiotaxia e lise das paredes celulares. É sistema de combate de maior eficiência contra
microorganismo encontrado no nosso organismo.
A maioria das parasitoses, células tumorais e células infectadas por vírus são combatidas principalmente
por resposta mediada por células. Devemos deixar bem claro, que resposta mediada por células não
quer dizer que não haja participação dos anticorpos. O anticorpos são de grande importância para a
fagocitose e para a ativação ou fixação do complemento. A fixação do complemento vai liberar
substâncias quimiotáxicas que vão estimular e direcionar as células para o local de ação e agir a sua
citotoxidade (RIC). Na resposta mediada por anticorpos ou imune humoral , diferenciando da RIC, os
anticorpos é que realizam a neutralização da substância, e neste neste caso ,é a resposta que visa
principalmente a produção de imunoglobulinas específicas para as suas diversas funções.
A resposta imunológica mediada por células T citotóxicas possui etapas, que se iniciam com o contato
do antígeno com a célula apresentadora de antígeno do sistema monocítico fagocitário. Mas a RIC
mediada por macrófagos ou pelos PMN’s se inicia pelo contato das substâncias quimiotáxicas com esses
fagócitos, que chegando ao local irão emitir pseudópodes e englobar a partícula, para em seguida
realizar a digestão intracelular. Se o antígeno for grande demais, terá a participação de células gigantes
multinucelares que irão digerir o antígeno, podendo formar os granulomas.
As células NK são células citolíticas que não necessitam de apresentação de antígenos e não são
produzidas na forma de clones específicos. Essas células agem na chamada resposta imune inespecífica,
assim como os polimorfonucleares. Resposta inespecífica significa aquela resposta em que não há um
combate contra um epítopo, mas sim contra um antígeno que estiver no local, não sendo ele específico,
mas qualquer substância estranha que esteja em contato com ele (como uma célula envolvida por
imunoglobulina ou célula tumoral).
Neste capítulo iremos detalhar o mecanismo estimulatório dessas células, o mecanismo de ação contra
os antígeno e o controle desta resposta imune celular.
Em seguida vamos descrever passo a passo a resposta imune celular que ocorre nos macrófagos e nos
PMN’s.
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Resposta imune celular inespecífica
Atividade dos macrófagos e dos polimorfonucleares (PMN’s)
Os macrófagos são células que derivam da migração dos monócitos sangüíneos para o tecido. As suas
características morfológicas e bioquímicas são descritas no capítulo referente às células do sistema
imune, e posteriormente abordaremos novamente a função das enzimas hidrolíticas.
A função dos macrófagos se baseia principalmente na fagocitose. Fagocitose significa “ ingestão de
alimento”, fagócito significa “célula que come” e macrófago “célula grande que come”. Os macrófagos
sendo fagócitos, irão se aproximar do antígeno e identificar se essa substância é um antígeno ou não,
assim como um animal cheira um material e verifica se ele é um alimento ou não. Se essa substância
tem um peso molecular grande, não faz parte do mapa genético do organismo (que o macrófago tem)
ou é uma substância de grande complexidade molecular, ele irá fagocitar, porém com uma maior
lerdeza e dificuldade. Entretanto, se esta substância estiver envolvida por um anticorpo (IgG p.
exemplo), o macrófago irá identificar mais rapidamente que essa substância é um antígeno, e irá
fagocitá-la imediatamente. Por que isto ocorre? Devemos nos lembrar no que foi dito no capítulo sobre
células do sistema imune a respeito dos receptores de membrana dos macrófagos. Neste capítulo
falamos a respeito do FCgamaR é o receptor de imunoglobulina na membrana dos fagócitos.
Então,podemos concluir que: quando a imunoglobulina (envolvendo o antígeno) se ligar ao FCgamaR, irá
desencadear uma série de reações químicas dentro do macrófago, fazendo-o acreditar que a substância
é um antígeno verdadeiro, e então realizará rapidamente a emissão de pseudópodes (englobamento).
Após o englobamento do antígeno, formará uma vesícula chamada de fagossoma e fica envolvido
dentro do citossol. Os lisossomas que estão soltos no citoplasma contém enzimas hidrolíticas que estão
inativadas pelo pH relativamente alto. O fagossoma se une ao lisossoma e forma o fagolisossoma. O pH
no fagolisossoma abaixa, devido a entrada de prótons que vem do citoplasma. Essa acidez ativa as
enzimas hidrolíticas que vão despedaçar o antígeno. Se o antígeno for uma bactéria, a morte é devido a
ação de radicais livres derivados do oxigênio, como o superóxido, o peróxido de hidrogênio ou radical
hidroxila que podem oxidar a membrana da bactéria. Dentre as enzimas hidrolíticas encontramos a
fosfatase ácida e a lisozima. Esta última quebra a parede celular de peptidoglicano das bactérias gram
positivas. Essa degradação ocorrida dentro do fagolisossoma é chamada de digestão intracelular. É de
grande importância que saibamos que o interferon gama é uma citocina que vai estimular
eficientemente a fusão do fagossoma com o lisossoma e é produzido por linfóticos T helper. O INF-gama
tem a função de estimular a fagocitose através desse mecanismo e também de estimular a expressão do
MHC classe II. Obs:. O interferon gama possui inúmeras funções em outras células, e não
exclusivamente nos macrófagos. Os aminoácidos, açucares monossacarídeos, íons, ATP e outras
substâncias aproveitáveis saem pela membrana da vesícula. Porém os peptídeos determinantes
antigênicos (epítopos) são levados à superfície para se unir ao MHC classe II.Mas sobram determinados
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elementos sem importância para a célula ou indigerível que irão continuar dentro do fagolisossoma.
Esta vesícula passa a se chamar de corpo residual e pode ser eliminado da células por exocitose.
Na resposta imune específica ocorrida em macrófagos, a vesícula com o antígeno irá sofrer a digestão
intracelular, mas na vesícula irá permanecer um grupo de moléculas ( peptídeos) que se irão
desencadear a resposta específica. Cada peptídeo desse é chamado de epítopo ou determinante
antigênico e normalmente é formado pela união de quatro aminoácidos. Um antígeno possui diversos
epítopos que irão ser apresentados aos linfócitos. Esses epítopos da vesícula serão levados a membrana
do macrófago e cada um se ligará lateralmente ao MHC-II para entrar em contato com o linfócitos T
helper. Os LTh ativados sofrem a expansão clonal de LT específicos para cada tipo de epítopo. Irão
formar também células T específicas de memória para guardar a informação do epítopo (para a resposta
imune secundária).
O macrófago ativado ou outra célula apresentadora de antígeno inicia a produção e a exocitose de
interleucina 1 (IL-1), que vai estimular os LT helpers a aumentar o seu metabolismo interno e produzir
citocinas (interleucinas e interferon). O linfócitos T helper em grande número irá produzir o interferon
gama que, além de ativar a fagocitose, irá ativar a expressão do MHC-classe II nos macrófagos. O MHC
(Major histocompatibility complex) é o complexo de histocompatibilidade principal, que irá identificar e
se ligar aos mais linfócitos T helpers (CD4).
O MHC é composto de 2 cadeias polipeptídicas (uma pesada (beta) e uma leve (alfa)) que possuem
regiões glicídicas. Essas cadeias são expressas na membrana celular do macrófago e de outras células
apresentadoras de antígeno, com exceção das células dendríticas dos linfonodos. Ele é expresso na
mesma hora que ela é sintetizado. A síntese do MHC classe II é feita da seguinte forma:
O macrófago em contato com o interferon gama, irá ativar a transcrição do gene HLA-D em RNAmensageiro para o MHC classe II. O RNA vai ao retículo endoplasmático (REG) e é traduzido em
polipeptídeos. Ainda no REG, as cadeias alfa e beta são interligadas e formam o esqueleto básico do
MHC. No REG também são acrescentados oligossacarídeos, que são convertidos a formas mais
complexas no complexo de Golgi. Quando termina a síntese do MHC, ele é levado por transporte
vesicular até a superfície da célula. O gene HLA está presente na sua maioria no braço curto do
cromossoma 6.
O MHC-classe II é um antígeno próprio dos macrófagos que quando expresso, irá se ligar aos linfócitos T
helpers que indicará ao SI que o organismo está sendo atacado por antígenos invasores (materiais
estranhos). O CD4 é o receptor de MHC-classe II presente nos LTh que faz a ligação das células T com os
macrófagos . Quando o linfócitos T helper se liga ao macrófago ( ligação CD4-MHC2) o antígeno ligado
lateralmente ao MHC2 é apresentado pelos macrófagos e reconhecido pelo TCR, que é um receptor
presente em todos os linfócitos T, e que desencadeia um processo de reações químicos que resultam na
ativação dos linfócitos Thelper. Eles irão aumentar o metabolismo, e sofrer a expansão clonal específica
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,sob estímulo da IL-2, formando uma população enorme de linfócitos T helpers específicos. A partir daí,
os linfócitos T irão desencadear a resposta imunológica específica celular ou humoral ou ambos
dependendo do antígeno. Todo esse mecanismo está ilustrado na figura 1.1 para ajudá-lo a ter melhor
compreensão.
(Clique para Ampliar)
Fig. 1.1 - Este esquema demostra o processo da fagocitose (resposta imune inespecífica) contra o
antígeno vermelho, e os processos da digestão intracelular. A fagocitose é opsionizada (facilitada)
pelo C3b(complemento) e IgG. Da digestão do fagolisossoma sai uma vesícula contendo peptídeos
(epítopos) que é levada a superfície do macrófago e apresentada ao linfócito T helper-1. Cada epítopo
se liga a a um LThelper, no receptor TCR, que vai ativar o linfócito (unido ao CD3). O MHC-II se liga ao
CD4. O macrófago ativado vai liberar IL-1 (co-estimulador ) que vai ativar os LT helpers, que vão
produzir e liberar a IL-2, que estimula a expansão clonal (proliferação) dos linfócitos juntamente com
o interferon gama (IFN-gama) que vai estimular a fagocitose e também é capaz de ativar o mecanismo
de transcrição do gene HLA-D que é o gene do MHC-classse II. Os linfócitos T citotóxicos intensamente
estimulados pelo IFN-gama e IL-2 farão a RIC (resposta imune celular) específica. Os LTc ativos e
proliferados vão reconhecer o MHC-1 estranho presente em células rejeitadas, tumorais ou infectadas
por vírus e causar a morte (lise celular) destes.
Devemos destacar também que, existem moléculas de adesão no macrófago que o ajuda na ligação com
os linfócitos T helpers na hora de apresentar o antígeno. O ICAM-1 e LFA-3 são moléculas de adesão que
se ligam ao LFA-1 e CD 2 respectivamente na membrana dos linfócitos T helpers. Esse mecanismo
reforça a ligação do CD4 com o MHC-classe II.
Os neutrófilos são células polimorfonucleares, ou seja, com o núcleo dividido em lóbulos (3, 4 ou 5
lóbulos) e são fagócitos profissionais. Os neutrófilos foram descritos no capítulo de cels. do sistema
imune e merece um destaque neste capítulo referente a sua função como fagócito.
Os neutrófilos realizam a fagocitose da mesma forma que o macrófago, sendo também opsionisada pelo
C3b do complemento e IgG. O maior quimiotáxico (atrai) para os neutrófilos é o componente C5a do
complemento. O C5a se a liga a seu receptor e ativa no neutrófilo um mecanismo que leva a um
aumento do seu metabolismo e hipertrofia. O neutrófilo passa a consumir mais oxigênio e tem mais
capacidade de fagocitar e de fazer digestão intracelular. Outro quimitáxico importante é o fator
56
quimiotáxico dos neutrófilos liberados pelo mastócito ou basófilo na reação anafilática.Obs: O
interferom
gama
não
interfere
nos
neutrófilos.
O neutrófilos não é uma célula apresentadora de antígenos, sendo responsável apenas pela fagocitose,
principalmente de bactérias revestidadas de anticorpos IgG ou C3b e participa ativamente em grande
número nas inflamação agudas e é responsável 80 % para formação do pus.
O principal mecanismo de morte celular usado na digestão intracelular é o sistema mieloperoxidasehialida, no qual o neutrófilo forma radicais HOCl- que oxida intensamente as moléculas do
microorganismo fagocitado.
A presença de colagenase e fosfatases ácidas em seus grânulos é que faz o neutrófilo ser uma célula que
forma abscessos cheios de pus nas inflamações agudas. Quando eles morrem em combate e suas
membranas se rompem, essas enzimas vão para o meio externo, digerindo o tecido conjuntivo e
formando o abscesso onde se deposita o pus.
Atividade dos eosinófilos
Um resposta mediada por célula contra parasitas como os helmintos (tenia, ancylostoma, ascaris...) é
feito principalmente por eosinófilos. Os eosinófilos chegam ao local de ação dirigidos pelo ECF-A
liberado pelos mastócitos ou basófilos ativados por vários mecanismos , sobretudo pela IgE. Os
eosinófilos liberam a PBM (proteína básica maior) que intoxica os parasitas e causa a sua morte. Os
antígenos liberados pelos parasitas também causam RIC específicos (mediado por linfócitos T) e RIH
para produção de anticorpos principalmente IgE. Da mesma forma são produzidos IgG ou IgM contra os
antígenos dos parasitas.
Os mastócitos controlam a desgranulação dos eosinófilos, sendo a heparina o inibidor e o ECF-A o
estimulador da desgranulação. Os macrófagos ativados secretam FNT-alfa ( fator necrosante de tumor)
que é uma citocina que aumenta a ativação dos próprios macrófagos e dos eosinófilos.
Outra resposta imune celular importante dos eosinófilos é quando o organismo está sofrendo um
processo
alérgico
(hipersensibilidade
do
tipo
I
ou
anafilática).
Este processo foi descrito no capítulo referente a céls. do sistema imune e foi dito que ocorre uma
intensa desgranulação dos mastócitos, liberando SRS-A, histamina, EFC-A, prostaglandinas, bradicinina,
etc. Essas substâncias são responsáveis pelos fenômenos que aparecem no paciente. Os eosinófilos
entram nessa história para tentar solucionar o problema e reestabelecendo estado de normalidade. O
EFC-A liberado os atrai até o local, onde vão liberar histaminase e aril sulfatase B e outras enzimas que
vão hidrolisar os mediadores, e com isso diminuir seus efeitos sobre o organismo.
Inflamação granulomatosa e as células gigantes
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Inflamação crônica granulomatosa é uma forma de inflamação específica caracterizada pelo acúmulos
de macrófagos modificados, células gigantes que se organizam em torno de um flogógeno (agente
causador) formando granulomas. O estímulo para formação desses granulomas tem origem nos agentes
etiológicos característicos, como: Mycobacterium tuberculosis; Mycobacterium leprae; treponema
pallidum; Schistossoma mansoni (ovos principalente); Criptococcus neoformans; Paracoccidioides
brasiliensis; Coccidioides immitis; metais inorgânicos e poeiras como silício e berílio. As doenças
causadas por esses agentes são chamadas de doenças crônicas granulomatosas.
Granulomas são pequenas coleções, de 0,5 a 0,2 mm de macrófagos modificados, chamados de células
epitelióides, tendo origem nos monócitos que saem do sangue. Essas células tem uma maior função
secretora de enzimas em vez de fagocitose, e por isso possuem o retículo endoplamático rugoso,
complexo de Golgi desenvolvidos e muitas vesículas no citoplasma. Possuem esse nome por terem o
aspecto morfológico parecido com células epiteliais. Na tuberculose, as enzimas liberadas pelas céls.
epitelióides acabam digerindo parte do parênquima e essas células ainda criam uma barreia para a
difusão de glicose e oxigênio o que acaba causando uma necrose no centro do tubérculo. Essa necrose
caseosa (semelhante a queijo ) presente na tuberculose ajuda a distinguí-la das outras doenças
granulomatosas.
Uma importante característica dos granulomas é a presença de um tipo especial de célula multinucleada
denominada de célula gigante, que se origina dos macrófagos e tem grande capacidade de fagocitose e
digestão intracelular. O macrófago faz a divisão nuclear várias vezes sem dividir o citoplasma e aumenta
o tamanho da célula. Na esquistosomosse crônica observamos ovos de Schistosoma dentro dessas
células no fígado e nas blastomicoses também vemos os fungos dentro do citoplasma sofrendo digestão.
Existem vários padrões de células gigantes:
Células gigantes de Langhans
São células que aparecem nos granulomas formados contra agentes infecciosos (tuberculose...), e
estruturalmente consiste em uma célula grande com os núcleos ao redor da periferia e um polo da
célula contendo um aglomerado (fig.1.2)
Células gigantes do tipo corpo estranho
São células gigantes formadas contra determinados agentes exógenos não-vivos como partículas de
poeira, silício, berílio e outros materiais. Essas substâncias são indigeríveis e por isso desencadeiam a
formação das células gigantes que vão tentar removê-las do local. Estruturalmente são diferentes das
Langhans por terem núcleo mais numerosos ( mais de cem) e expalhados por todo o citoplasma.(fig.1.2)
Células gigantes de Touton
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São associadas a doenças de degeneração da gordura, possuem o citoplasma espumoso e os núcleos
estão alinhados de forma ondulada no citoplasma
Células gigantes do sarampo
Também são chamadas de células Warthin-Finkeldey, está associado ao sarampo. Elas são encontradas
nos tecidos linfáticos e com mais freqüência no apêndice de crianças no estágio de pródromo do
sarampo. Estruturalmente são semelhantes as células de Langhans, porém os núcleos são maiores e
ocupam mais o citoplasma que a periferia.
Fig. 1.2 - A figura superior à esquerda mostra uma cél. gigante tipo corpo estranho circundado por
diversas céls. epitelióides (citoplasma branco) e na figura inferior à esquerda vemos uma cél. gigante
de Langhans encontrado em doenças infecciosas e observe sua estrutra com os núcleos na periferia e
um polo aglomerado. A figura inferior mostra uma área altamente acidófila (necrosada) encontrada
nos tubérculos da tuberculose. Circundando essa área, vemos um aglomerado de céls. epitelióides e
linfócitos T.
O processo de formação das células que compõem o granuloma será agora demonstrado:
Quando o antígeno atinge o local, ele estimula uma resposta imune celular. Ocorre a apresentação do
antígeno ao linfócito T helper (LTh) que vai ,então secretar citocinas que estimulam mais LTh. Os LTh-1
secretam interferon gama e os LTh-2 secretam a interleucina 4. Essas interleucinas estimulam os
monócitos que chegam da circulação a mudarem sua estrutura e se transformar em células epitelióides.
Essas citocinas estimulam também o macrófago para formar a célula gigante do granuloma. As citocinas
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apenas potencializam essas transformações e ainda não se sabe o mecanismo exato para estimular as
mudanças funcionais e estruturais nos monócitos e macrófagos para formarem as células do granuloma
e sabemos que os linfócitos T tem uma grande participação através dessas citocinas.
Resposta imune celular específica
Mecanismo de ação e atividade dos linfócitos na respostam imune celular (RIC)
Com maior detalhes a respeito da ativação dos LThelpers, devemos conhecer o mecanismo molecular de
ativação intrínseca do linfócito que está esquematizado na figura
( Clique para Ampliar )
Fig. 1.3 - Este esquema demostra as reações químicas no citoplasma e no núcleo de um linfócito Th
ativado. O TCR reconhece o antígeno e dispara a cascata de reações que no final geram o 1o sinal e
estimula a exocitose. O receptor de IL-1 (do LTh) dispara o 2o sinal para que o 1o sinal tenha efeito.
Esse efeito se resume na produção de proteínas , como as citosinas IL-2, INF-gama...). Essa IL-2 sendo
autócrina estimula o receptor R-IL2 ( expresso sob influência do TCR) que vai emitir sinais para
aumentar a mitose e crescimento celular (expansão clonal) . O R-IL2 está presente também em grande
número nos linfócitos T citotóxicos com a mesma função.
Para o TCR ( receptor do linfócito T) ficar exposto na superfície da célula, é necessário a presença do
CD3, que é formado por um conjunto de 5 polipeptídeos. Quando o TCR unido ao CD3 se combina com o
antígeno, o CD3 envia sinais de ativação para o citoplasma. Esse sinal é feito através da ativação da
fosforilação pelo GTP (guanosina trifosfato). O complexo TCR:CD3 ativado faz com que o GTP transfira
um radical fosfato para os aminoácidos tirosina dos polipeptídeos do CD3, que estando fosforilado vai
ativar a enzima fosfolipase C. Essa enzima hidroliza o PIP2 (4,5-bifosfato de fostatidil-inositol) em IP3
(trifosfato de inositol) e DAG (diacil glicerol). O IP3 estimula a liberação do cálcio das reservas
intracitoplasmaticas para o citoplasma. O Ca+2 agora livre no citoplasma vai ativar várias enzimas
quinases, que retiram um fosfato do ATP e põem em proteínas. As proteínas fosforiladas vão o núcleo
do linfócito e ativam a transcrição do RNA mensageiro para a síntese de interleucinas, como a IL-2 p.
exemplo. O DAG ativa proteína fosfoquinase C, que em presença de cálcio livre, fica ativada. A enzima
fosfoquinase C (PKC) faz fosforilação de proteínas igual ao IP3. Essas fosfoproteínas vão ao núcleo e
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estimulam transcrição de genes. Oncogenes (genes de cresimento celular e mitose) são também
estimulados à transcrição (como na expansão clonal). A PKC faz também a fosforilação de proteínas de
liberação das vesículas, que vão liberar as interleucinas para o meio externo. Essas interleucinas vão
estimular a RIC ou a RIH (resposta imune humoral).Todo esse mecanismo que causa ativação de genes
vindo da interação TCR-CD3-epítopo é chamado de 1º sinal.
A interleucina 1 é um co-estimulador. Ele estimula um segundo sinal mensageiro intracelular que é
indispensável para a ativação dos LThelpers. Esse sinal ainda não esclarecido quando a sua natureza
resulta na ativação da transcrição de genes para citosinas (como p.ex. a interleucina 2). Temos como
conclusão que o linfócito necessita de 2 sinais para a sua ativação: o primeiro sinal vindo a interação
TCR:CD3-antígeno e o segundo sinal vindo do co-estimulador IL-1.
A Interleucina 2 formada é uma substância autócrina, que age sobre o próprio linfócito T helper que a
produziu e quando liberada também age nos linfócitos T citotóxicos. É chamada de fator de proliferação,
pois estimula a mitose. Quando o complexo TCR:CD3 é ativado pelo antígeno ele estimula a transcrição
do gene do receptor de interleucina 2 e a expressão desse receptor na superfície da célula. Quando a IL2 se liga a esse receptor, ocorre ativação de vários mensageiros intracelulares (desconhecidos) que leva
a uma maior ativação da síntese DNA (replicação do DNA), o que propicia a mitose aumentada. Então
quando os linfócitos entram em contato com a IL-2, ocorre a expansão clonal (ou seja, uma proliferação
de LT específicos que vieram de um só (clone)) do LT helper que a produziu, e expansão do LT citotóxico
para a RIC. O gene para IL-2 é ativado para transcrição sob o estímulo de proteínas fosforiladas no
citoplasma como foi descrito antes. A ciclosporina é um imunossupressor que inibe essa ativação da
transcrição, inibindo a produção de IL-2, o que indiretamente inibe a proliferação dos linfócitos T helper
e principalmente os LTcitotóxicos, inibindo a RIC.
Os linfócitos T citotóxicos (LTc) são as células que são capazes de lisar células estranhas, ou infectadas
por vírus e também destróem os vírus diretamente. As células estranhas podem ser células tumorais,
células de outro indivíduo (aloenxerto), células que expõe na sua superfície o antígeno capsular de vírus,
ou fungos...
O reconhecimento das células rejeitadas num enxerto pelos linfócitos T citotóxicos se faz pelo
reconhecimento do MHC-classe I. O MHC-classe I é o antígeno de histocompatibilidade principal e está
presente na membrana celular de quase todas as células do organismo, exceto em hemácias e
plaquetas. É uma glicoproteína que possui duas cadeias , uma cadeia alfa e uma beta. A parte lateral do
MHC-classe-1 possui uma estrutura espacial que se encaixa com o CD8 presente nos linfócitos T
citotóxicos. O MHC possui uma seqüência de aminoácidos própria para cada indivíduo e se apresenta
semelhante para todas as células do organismo. O MHC-1 da células de um indivíduo só é igual ao outro
se eles forem gêmeos univitelinos.
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A seqüência de aminoácidos presente nas cadeias do MHC estando alteradas na superfície da célula é
reconhecida pelo linfócito T citotóxico através da interação com o receptor TCR e CD8. Peptídeo de
proteínas endógenas virais produzidas por uma célula infectada será unida em cima da cadeia de
aminoácidos de MHC-1 no citoplasma e será levada à superfície da célula. Então o MHC-1 terá na sua
ponta uma seqüência de aminoácidos estranha (inválida). Esse MHC-1 alterado é, então, reconhecido
pelo LTc. (Veja fig.1.4).
O MHC-I possui um nível de expressão leve, e provém da tradução de RNA-m que foram transcritos por
genes HLA-A, HLA-B e HLA-C (cromossoma 6). A expressão desse gene é levada a um nível alto se for
estimulada por IFN-gama liberada pelos LT-helper-1 ativados numa infecção.
Mecanismo de rejeição
Quando um tecido estranho chega ao nosso organismo, partes dele (algumas células do tecido) se
desprendem e são levados aos tecidos linfóides secundários, como os linfonodos e/ou baço, onde as
células apresentadoras de antígenos apresentam o antígeno ao LThelper (item anterior) .Como foi visto
na figura 1.1, os linfócitos T citotóxicos são altamente estimulados pela interleucina 2 e interferon gama
que vem dos linfócitos T helper 1 ativados. Estas interleucinas estimulam a expansão clonal dos
linfócitos T citotóxicos e a sua ativação para o ataque (veja ítem 3.2).
Ocorre também uma apresentação direta do antígeno ao linfócitos T citotóxicos através do
reconhecimento do MHC-classe I estranho na superfície das células estranhas do enxerto, através da
interação MHC-1 e TCR (figura 1.4).
Esses linfócitos T citotóxicos possuem receptores CD8 e TCR. O TCR e o CD8 próprio do LTc é capaz de
reconhecer o MHC-I que possui uma seqüência de aminoácidos estranha que está presente nas células.
Observe que expressão desses MHC-classe I está aumentada, visto que o IFN-gama (seu estimulante)
também está aumentado. Após o reconhecimento, ocorre lise do tecido estranho pelas células
citotóxicas. No endotélio estranho que compõem o tecido enxertado, é expresso o MHC-classe II, que é
reconhecido pelos LT-helpers que chegam ao local e que induzem ainda mais a resposta contra o tecido.
Os LT-helpers ativados nos tecidos linfóides e diretamente no local (como os endotélios) podem ativar a
resposta imune humoral, que forma anticorpos antienxertos.
Esse mecanismo de rejeição ocorre da mesma forma para células neoplásicas (tumorais), pois possuem
alterações nos seus MHC-1 ( receptores neoformados)
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Fig. 1.4 - A. Esquema que demostra o mecanismo de rejeição a uma tecido estranho e a importância
do MHC-1. B. esquema do o processo de reconhecimento do MHC-1 de uma célula infectada por um
vírus. Os peptídeos virais em vermelho são formados por ribossomos da própria célula e se origina de
RNA-mensageiro viral que esta parasitando a célula. Veja a importância do INF-gama e da IL-2 na
expansão e na ativação dos LTc para o ataque.
RIC (Resposta Imune Celular) contra vírus:
Na RIC que se desenvolve contra vírus e outros, ocorre a migração destes até os linfonodos satélites. Da
mesma forma há a apresentação do antígeno pelos macrófagos aos LT helper-1, que fazem uma
expansão clonal formando uma imensa população. Nesta expansão, formam-se também células T de
memória que vão “guardar” dentro de si as informações sobre o antígeno. Essas informações servem
para a resposta imune secundária, na qual o antígeno entra em contato com o sistema pela segunda vez
e é rapidamente reconhecido (por células que memória) e atacado (veja ítem 3.3).
Estes LTh-1 da população clonal formam IL-2 e IFN-gama que ativam os LT-citolíticos ou citotóxicos, que
vão aumentar o nível da expansão clonal deles e elevar o seu metabolismo interno.
Mas o que ocorre numa infecção por vírus, além da apresentação do antígeno aos LT-helpers, é a
apresentação direta aos LTc que chegam até as células infectadas. Essas células ,que possuem o vírus se
multiplicando no seu interior, vão manifestar peptídeos virais em cima da seqüência de aminoácidos do
MHC-classe 1 (fig.1.4). Esse processo ocorre na hora de sintetizar o MHC-1. Quando a vesícula exocítica
contendo as cadeias do MHC-1 recém traduzidas no retículo endoplasmático rugoso estão a caminho da
superfície, ocorre uma fusão com uma vesícula contendo peptídeos virais intrínsecos da célula. Então, o
MHC-1 chega na superfície contendo esses antígenos virais unidas à sua cadeia de aminoácidos. O
receptor CD8 dos LTc se encaixo na MHC-1 lateralmente e o TCR dos LTc reconhece a cadeia estranha e
ativa o ataque à célula (ítem 3.2).
Há dois modos de LTc atacarem os vírus:
1- Destruindo as células hospedeiras infectadas, que são fontes das partículas virais replicadas
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2- Liberando de grande quantidade de interferon gama, que embora seja uma molécula reguladora, é
também um importante antiviral, pois induz a célula hospedeira a produzir uma proteína antiviral
protetora que impede a formação de proteínas virais.
É importante que saibamos que uma célula do nosso organismo que contenha antígenos capsulares de
vírus na sua membrana plasmática (como o gp120 do vírus HIV) é reconhecida por linfócitos T
citotóxicos ativados, que destróem não só o vírus, mas destroém a célula toda através da liberação de
substâncias citolíticas.
RIC (Resposta Imune Celular) contra fungos ou bactérias
Um infeção por fungos, micobactérias não ocorre diretamente pelo reconhecimento dos linfócitos T
citotóxicos, mas sim pela extrema participação dos linfócitos T helpers-1 que, como foi explicado
anteriormente, fazem o reconhecimento nas células apres. de ant. e liberam citocinas estimuladoras de
LTc. Nos aidéticos, há um défict de LT-helper, e infecções por fungos ocorre frequentemente e de forma
mais grave.
Devemos nos lembrar que: com a ativação dos LTh-1 ocorre também a estimulação para a formação de
uma clone de células de memórita LTm específicos para o antígeno que vai permanecer sempre no
organismo e se manifestar numa resposta imune secundária.
Mecanismo de desenvolvimento e de lise celular dos LTc
No timo, formam se linfócitos T que não são ainda capazes realizar a resposta imune. Os LTc que saem
no timo apenas são capazes de reconhecer o antígeno ligado ao MHC-classe 1 ou MHC estranho exposto
na célula-alvo.
A capacidade de lise celular (ativação) dos LTc é feita pelo contato dos LTc que sairam do timo e o MHC1 estranho, e por citocinas como IL-2 e interferon gama (e Il-6) liberadas pelos LTh-1 que foram ativados.
Quando essas citocinas atingem os LTc ligados ao MHC-1 estranho, vão ativar a diferenciação completa
destas células em células capazes de lisar a célula-alvo.
O mecanismo de lise é antígeno específica para o MHC-1 estranho e se baseia na liberação de enzimas
que formam poros na membrana plasmática das células-alvo e as mata por osmose e também pela
indução da apoptose ( veja figura 1.5).
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Fig. 1.5 - Esse esquema demostra o ativação para o ataque que ocorre no linfócito T citotóxico. Para a
sua ativação, são necessários dois sinais, um vindo da interação MHC-1:TCR-CD3 e o outro pela IL-2 e
INF-gama liberado pelos LTh. O mecanismo intrínseco de ativação é igual ao LTh (fig.1.3), visando
nesse caso a liberação de perforina e da toxina celular. Os LTc que saem do timo vão aos tecidos linf.
secundários (linfonodos...) onde encontram células alvo que foram carreadas pela linfa. O LTc
reconhece e ataca a célula. Os LTc podem sair dos linfonodos e ir para o tecido da onde originou a
célula estranha. Nesse tecido haverá o ataque as células alvo, da mesma forma que nos tecidos
linfóides secundários.
Este processo pode ser dividido em etapas:
Etapa 1 - Reconhecimento do antígeno
É a ligação do LTc formado no timo com o MHC-1 estranho e formação do complexo MHC(antígeno)TCR-CD3.
Etapa 2 - Ativação do LTc
Após o reconhecimento e o contato com as citocinas (INF-gama e Il-2) ocorre a ativação intrínseca do
linfócitos mediado pelo CD3 da mesma forma que nos LTh (fig. 1.3.), porém não visa a apenas a
produção de citocinas , mas principalmente e a produção de enzimas hidrolíticas e a fosforilação de
proteínas de liberação de grânulos lisossômicos por exocitose. O INF-gama é a única citocina importante
produzida pelos LTc ativados numa infecção viral.
Etapa 3 - Golpe letal
Com liberação de enzimas como a perforina, ocorre a formação de poros na membrana da célula-alvo. A
toxina celular é também liberada.
Etapa 4 - Desligamento do LTc
O LTc se desliga da célula-alvo e se afasta.
Etapa 5 - Morte
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A célula alvo contendo poros em sua membrana vai sofrer tumefação osmótica seguido de lise celular e
morte. Há também outras substâncias liberadas ou não pelos grânulos como a toxina celular. Essa toxina
entra na célula-alvo e ativa enzima da apoptose (morte programa da célula) como a endonuclease, que
vai clivar o DNA da célula e fazer rápida condensação da cromatina nuclear.
Hipersensibilidade do tipo retardado
A hipersensibilidade do tipo retardado é um forma de resposta mediada por células, em que a célula
efetora final é o fagócito-mononuclear (macrófago) ativado.
Este tipo de imunidade celular é o mecanismo de defesa primário contra as bactérias intracelulares,
como Listeria monocytogenes, micobactérias e Leishmania sp. Essa reação pode ser demonstrada pelo
teste intradérmico feito por injeção de antígenos em indivíduo com infecção prévia ou em indivíduos
sensibilizados por agentes químicos ou ambientais.
Como resultado dessa reação, ocorre uma inflamação no local com formação de granuloma e a
resolução é mediada pelos macrófagos.
Etapas da Hipersensibilidade retardada:
Etapa de sensibilização do indivíduo:
A primeira etapa é uma fase congnitiva, no qual o indivíduo entra em contato pela primeira vez com o
antígeno e se torna sensibilizado.
Consiste na fagocitose do antígeno pelo macrófago e a apresentação do antígeno ao LTh-1. A maioria
dessa apresentação ocorre nos linfonodos, onde os macrófagos contendo os antígeno chegam até os
nodos e os apresentam aos LTh-1.
Essas células apres. de ant. produzem IL-1, que junto com o antígeno apresentado vão promover a
ativação dos LTh-1 que vão formar IL-2. A IL-2 formada induz a formação de clones de LTh-1 específicos
e LT de memória específicos (LTm). Os LTh-1 ativam a resposta imune celular contra o antígeno no local
da infecção, através da secração citocinas, até a sua resolução.
A partir daí o indivíduo está sensibilizado pelo resto da vida, devido a permanência dos LTm.
Etapa de ativação da reação de hipersensibilidade retardada:
Quando o indivíduo entra em contato pela segunda vez com o antígeno, estando ele sensibilizado, irá se
desenvolver a reação de hipersensibilidade retardada.
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Células de Langerhans da pele (ou outra CAA) que permanecem no local de sensibilização entram em
contato com produtos bacterianos, como o LPS de gram negativas, parede celular de micobactérias e
outros. Este contato faz com que essas células liberem muita IL-1 e FNT que vão recrutar linfócitos para
o local. Os Linfócitos de memória que chegam, são apresentados as antígenos pelos macrófagos. A
população LT de memória já existente no indivíduo se torna ativada e começa produzir citocinas como a
IL-2, INF-gama e TNF que caracterizam a inflamação.
As células endoteliais das vênulas também tem a capacidade de apresentar os antígenos aos LT de
memória que cheguem ao local, através da expressão do MHC-classe II. Elas também secretam
interferon alfa (INF-alfa) e prostaciclina.
Etapa da inflamação:efeito das citocinas
As citocinas realizam os efeitos que caracterizam a reação de hipersensibilidade
retardada:
A IL-2 - Induz a proliferação dos LT de memória específicos e de LT não específicos que chegam ao local.
O INF-gama ativa a fagocitose nas células apre. de ant. (macrófagos) e aumenta a expressão do MHCclasse II ampliando a apresentação do antígeno.
TNF estimula as células endoteliais das vênulas a expressarem o receptor de leucócito ICAM-1 que é
molécula de adesão para neutrófilos e linfócitos. Essa adesão potencializa o processo de inflamação. O
TNF também potencializa a síntese de prostaciclina pelo endotélio, que é uma prostaglandina
vasodilatadora. Com isso ocorre uma hiperemia no local. O TNF também é capaz de estimular o
endotélio a mudar a conformação da sua membrana basal, permitindo que macromoléculas do sangue
extravazem para o tecido. O fibrinogênio que extravaza é a base da enduração presente nos testes
intradérmicos.
Etapa final: Resolução da reação
Como foi dito no início deste ítem, os macrófagos são responsáveis pela resolução da reação.
Os monócitos vindos do sangue chegam ao tecido e se diferenciam em macrófagos. Ele é responsável
pela fagocitose de bactérias e outros microorganismos ou outros antígenos.
O INF-gama é o principal ativador de macrófagos, estimulando-os a fagocitose, a síntese de receptor
FCgamaR (de IgG para opsionização).
A ativação completa do macrófago é feita por produtos bacterianos como LPS ou parede celular das
bactérias que agem junto com o INF-gama.
67
Os macrófagos ativados secretam diversas substâncias que vão realizar funções diversas:
Prostaglandinas e leucotrienos (mediadores da inflamação)
IL-1 (ativador de linfócitos e fator de proliferação de macrófagos), responsável pela febre e potencializa
a inflamação, pois ativa a via ciclo-oxigenase na síntese de prostaglandinas.
TNF (ampliador da atividade linfocítica)
GM-CSF (estimulador de colônias)
PAF (Fator de crescimento derivado de plaquetas). Estimula o crescimento e proliferação de
fibroblastos. É responsável também à angiogênese, pois estimula a migração e proliferação de células
endoteliais.
TGF-beta (fator de crescimento transformador-beta). Este fator junto com o PAF é de suma importância
para a formação de tecido conjuntivo no local inflamado. Ele ativa formação de colágeno pelos
fibroblastos. Por isso na inflamação crônica, com a persistente secreção de TGF-beta e PAF, forma-se
fibrose como resultado de resolução feita pelo macrófago.
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Fig. 1.6 - Este esquema ilustra o principal mecanismo imunológico que ocorre numa reação de
hipersensibilidade como o PPD. Com a inoculação do antígeno, estando o indivíduo sensibilizado (com
LTm formados), o macrófago é e as células endoteliais das vênulas apresentam o antígeno aos LTm,
que vão se ativar e secretar ativamente as citocinas, entre ais quais estão o TNF, INF-gama e IL-2. O
TNF altera a membrana basal do endotélio, deixando estravazar proteínas (fibrinogênio) para tecido e
também estimula a síntese de PGE2 na vênula. A PGE2 é um vasodilatador, fazendo elevar o fluxo
sangüíneo no local. O INF-gama ativa macrófagos e a IL-2 estimula a proliferação dos LTm específicos
existentes. O macrófago ativado produz IL-1 e mais TNF, que juntos, atraem mais linfócitos ao local.
Cerca de 4 horas após e injeção, neutrófilos se acumulam na vênulas no local de injeção e algumas horas
depois esse infiltrado desaparece. 12 horas após a injeção, monócitos chegam ao local e viram
macrófagos, que começam a apresetação do antígeno aos LTm. Inicia-se a ativação violenta de LTm que
vão recrutar grande população de linfócitos até o local. Essas células se localizam ao redor das vênulas
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da derme e iniciam a inflamação local através da secreção de citocinas (descrita anteriormente). O
fibrinogênio escapa dos vasos (por ação do TNF) e na derme é convertido à fibrina. A fibrina em grande
quantidade, unida às células (monócitos, macrófagos, linfócitos, células de Langehans...) na derme em
volta das vênulas dão o aspecto intumescido (endurado) na região do braço. Esse aspecto só aparece
por volta de 18 horas após a injeção, sendo máxima por volta de 12-24 horas (esse intervalo até apacer
o endurescimento que dá o nome a reação-retardada). Macrófagos em grande número vão resolver a
reação que o braço volte o que era antes.
A interpretação clínica do endurado é feito da seguinte forma :
Ausente ou até 4 mm - NÃO REATOR
Não apresenta proteção, ou seja, não tem LTm contra antígenos do bacilo.
5 a 7mm - REATOR FRACO
Proteção contra tuberculose, ou seja , existe LTm formados que confere ao indivíduo uma boa resposta
imune secundária se ele tiver contato outra vez com o bacilo. Com certeza, ou indivíduo foi vacinado
com BCG ou já teve alguma forma de tuberculose.
8mm ou necrose - REATOR FORTE
Suspeita-se de infecção ativa da tuberculose, pois a reação é extremamente forte, o indivíduo deve
estar com uma população de linfócitos T ativos, levando até a uma necrose na região do braço.
Pacientes que estão com tuberculose comprovada e são anérgicos, ou seja, não reatores no teste PPD,
possuem alguma deficiência de linfócitos T (ou até AIDS grave) ou estão tomando alguma droga
imunossupressora. Esses pacientes estão em situação mais grave, e a doença pode evoluir rapidamente
e até levar a morte.
Há vários outros agentes infecciosos, como os fungos, que se faz o teste tipo PPD usando o antígeno
extraído da cultura do fungo.
Exemplo:
Coccidioides immitis
Coiccidiodina é o antígeno extraído de cultura. A enduração aparece na pele em 24-48 horas após a
aplicação. Se o resultado for negativo, tem duas opcões: ou a suspeita está errada, ou a doença está na
forma disseminada. 15% dos pacientes apresentam eritrema nodoso na pele por hipersensibilidade
tardia sem a inoculação do antígeno. Isso ocorre porque antígenos do fungo atingem a derme por via
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hematogênica e ativam a reação. Estando o paciente com baixa resposta imune celular (anergia) e
infectado com o fungo, haverá uma intensa proliferação desse agente no organismo (septicemia)
incluindo derrame plueral, pneumonia etc. , podendo até levar à morte.
Histoplasma capsulatum
O teste é feito com histoplasmina extraído da cultura. Sendo negativo, há possibilidade de disseminação
(baixa RIC) para o baço, fígado, nariz, boca, intestino.
Blastomyces dermatidis
Antígeno blastomicina. O teste PPD é positivo em 50% dos casos devido a baixa especificidade do teste.
Paracoccidioides brasiliensis
Antígeno paracocidioidina, sendo positivo na maioria dos pacientes com paracoccidioidomicose. O
resultado negativo leva a hipótese de disseminação para o baço, fígado, mucosas e pele, formando
granulomas (inflamação crônica) nesses locais.
Na Hanseníase ("lepra") também é feito teste intradérmico de forma semelhante ao PPD, entretanto o
antígeno é de Micobacterium leprae. Esse antígeno é denominado de antígeno Mitsuda. Como não há
ainda um modo de cultivar essas bactérias em meio de cultura, o Mitsuda é obtido de lepromas
fervidos, homogeinizados em solução salina durante 60 minutos, centrifugado em Milipore e adicionado
fenol a 0,5%.
O teste é realizado injetando-se 0,1 mL do antígeno na face ventral do antebraço e a leitura da reação é
feita após 21 dias.
Com esse teste é possível saber se o paciente tem a forma tuberculóide, wirchoviana ou negativa.
Na forma tuberculóide detectamos a enduração no braço, pois o indivíduo tem boa resposta imune
celular. Explicaremos a seguir o motivo pelo qual isso ocorre:
Na forma tuberculóide, o paciente possui uma forma de resistência, que é devido a sua população de
LTh-1ou LTh-1 de memória produzindo interferon gama e interleucina 2 que, como vimos
anteriormente, inicia a reação imune celular . Com a RIC, esse paciente consegue freiar o
desenvolvimento da população de bacilos, pois os macrófagos ativados vão fagocitá-los. Então haverá o
endurescimento na pele por ativação dos LTh-1.
Na forma lepromatosa ou wirchoviana, o paciente não tem resistência, que é devido a sua população de
LTh-2, que como vimos antes, produz IL-4 e IL-10. A IL-4 inibe o interferon gama e a IL-10 inibe a
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expansão clonal dos LTh-1 e LTh-1m. Então não ocorre nem o início da RIC e o indívíduo fica sem
resposta, havendo proliferação de bacilos dentro dos macrófagos, sendo estes incapazes de realizar a
digestão intracelular pela ausência de INF-gama. Por isso a reação de Mitsuda é negativa (sem reação).
A reação pode esta ausente em pessoas que não tem a doença, e não formou linfócitos específicos
contra o bacilo.
Fonte: WWW.ioh.medstudents.com.br
Órgãos Linfóides Primários e Secundários INTRODUÇÃO
No corpo humano existem diversos locais onde há produção de células linfóides maduras que vão agir
no combate a agressores externos. Alguns órgãos linfóides se encontram interpostos entre vasos
sangüíneos e vão dar origem a células brancas na corrente sangüínea. Outros estão entre vasos
linfáticos, e vão filtrar a linfa e combater antígenos que chegam até eles por essa via. Outros ainda
podem ser encontrados fazendo parte da parede de outros órgãos, ou espalhados pela sua mucosa. Os
tecidos linfóides são classificados em primários e secundários. Os primários representam o local onde
ocorrem as principais fases de amadurecimento dos linfócitos. O timo e a medula óssea são tecidos
primários, pois é o local onde amadurecem os linfócitos T e B respectivamente. Os tecidos primários não
formam células ativas na resposta imune, formam até o estágio de pró-linfócitos.
Os tecidos linfóides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela
humoral ou celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos
primários, que migraram pela circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos
difusos, ou encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas, baço e medula óssea.
ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS Timo
O timo é um órgão linfático que se localiza no tórax, anterior ao coração. É dividido em dois lobos, o
direito e o esquerdo. É revestido por uma cápsula fibrosa, que histologicamente vai penetrando pelo
parênquima tímico e formando os septos conjuntivos que vai dividindo os lobos em inúmeros lóbulos.
Sobre esta cápsula aparece um aglomerado de adipócitos que forma o tecido adiposo extra tímico.
Os lóbulos tímicos podem ser evidenciados por duas zonas, a zona medular e a zona cortical. A zona
cortical, que é a mais periférica, apresenta os linfócitos T em maturação e a zona medular possui tecido
conjuntivo frouxo e células reticulares epiteliais. Estas células reticulares epiteliais possuem
prolongamentos que envolvem grupos de linfócitos em diferenciação na cortical e também formam
estruturas de células concêntricas denominadas de corpúsculo de Hassal, cujo centro pode calcificar-se
devido à morte de células centrais.
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O timo se origina no embrião a partir da terceira bolsa faríngea de cada lado do corpo. Nesta bolsa se
formam tubos de células epiteliais que vão crescendo em forma de cordões para baixo até o tórax. Os
cordões perdem a comunicação com sua origem e se transformam na medular do timo. Cada cordão
representa a medular dos lóbulos de cada lobo (direito e o esquerdo). As células reticulares emitem
prolongamentos (células reticulares epiteliais) e formam os septos, corpúsculos de Hassal e as áreas
onde vão ser ocupadas pelos linfócitos T em maturação na cortical. Depois do desenvolvimento do
estroma do órgão, surgem as células fontes que vieram do fígado e do baço do embrião. Começa a partir
daí a formação de pro - linfócitos T. Esta é a fase hepatoesplenicotímica, e está presente no segundo
mês de vida intra-uterina.
Entre os lóbulos tímicos aparecem diversos espaços chamados espaços intralobulares. Nestes espaços
passam vasos sangüíneos e também vasos linfáticos eferentes. São encontrados poucos vasos linfáticos,
sendo todos eferentes. As artérias chegam ao órgão e ramificam-se em arteríolas e capilares no
parênquima cortical. Esses capilares terminam na medular de cada lóbulo onde se originam os vasos
venosos do timo e os vasos linfáticos. Estes últimos penetram nos espaços interlobulares e saem pela
cápsula do timo. É importante destacar aqui a barreira hematotímica presente somente na cortical dos
lóbulos. Esta barreira se refere a pouca permeabilidade dos capilares aos linfócitos da cortical. Estes
capilares possuem fortes junções oclusivas entre as células endoteliais e impede que os linfócitos ainda
em processo maturação saiam para o sangue. Quando os linfócitos atingem a fase de pró-linfócitos ou
ainda linfócitos maduros não ativos, eles caem na medular onde penetram nas vênulas (estas não tem
barreira) indo para veias, ou vasos eferentes linfáticos e saem do órgão em direção aos tecidos linfóides
secundários.
O timo é um órgão que no recém-nascido esta no seu maior tamanho. Ele chega a pesar 30 gramas e
cresce até a puberdade. A partir da puberdade o timo começa a involuir até chegar a 10 gramas no
idoso. No recém nascido, o timo é grande devido ao desenvolvimento dos órgãos imune secundários,
pois esses possuem áreas timo-dependentes que tem que ser preenchidas pelos linfócitos T. Na
puberdade essas áreas já estão preenchidas, havendo apenas as substituições de linfócitos que saem
pelos novos que vem do timo.
A função do timo é promover a maturação dos linfócitos T que vieram da medula óssea até o estágio de
pró-linfócitos que vão para os outros tecidos linfóides, onde se tornam ativos para a resposta imune.
Porém, o timo também dá origem a linfócitos T maduros que vão fazer o reconhecimento do organismo
para saber identificar o que é material estranho ou próprio do organismo. Outra função importante do
timo é a produção de fatores de desenvolvimento e proliferação de linfócitos T, como a timosina alfa,
timopoetina, timulina e o fator tímico humoral. Estes fatores vão agir no próprio timico (hormônios
parácrinos) ou agir nos tecidos secundários (hormônios endócrinos), onde estimulam a maturação
completa dos linfócitos.
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Se houver uma timectomia no indivíduo, haverá uma deficiência de linfócitos T no organismo, e
ausência das áreas timo-dependentes nos órgãos secundários.
Medula Óssea
A medula óssea é constituída por células reticulares, associadas às fibras reticulares, que juntos dão o
aspecto esponjoso da medula e tem a função sustentadora e indispensável ao desenvolvimento das
células que participam da hematopoiese. No meio deste tecido reticular encontramos uma enorme
quantidade de capilares sanguíneos sinusóides, com grandes poros que permite a saída de células
maduras.
No tecido reticular encontramos diversos tipos de proteínas de adesão, sendo a hemonectina a mais
importante para segurar as células em processo de maturação. A liberação das células para o sangue é
feito por estímulos (fatores estimulatórios de liberação), sendo o componente C3b do complemento,
glicocorticóides, androgênios e algumas toxinas bacterianas os fatores mais significantes.
A medula realiza a hemocitopoiese e armazena ferro para a síntese de hemoglobina, formando
hemácias e leucócitos para o sangue no terceiro mês vida, com a ossificação da clavícula do embrião. No
adulto, os ossos longos e a pelve são ossos que efetivamente produzem sangue.
A medula como órgão linfóide primário é capaz de formar pro - linfócitos que vem das células
totipotentes. O Pró-linfócito não é capaz de realizar uma resposta imune, então se dirige aos órgãos
secundários para se desenvolver. A célula multipotente mielóide e linfoblastos T irão ao timo para
formar linfócitos T.
ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS Linfonodos
Linfonodos são órgãos pequenos em forma de feijão que aparecem no meio do trajeto de vasos
linfáticos. Normalmente estão agrupados na superfície e na profundidade nas partes proximais dos
membros, como nas axilas, na região inguinal, no pescoço... Também encontramos linfonodos ao redor
de grandes vasos do organismo. Eles filtram a linfa que chega até eles, e removem bactérias, vírus,
restos celulares, etc.
O sistema linfático consiste em um conjunto de vasos que possuem válvulas e se distribuem por todo o
corpo, com exceção de alguns órgãos como o cérebro, com a função de drenar o líquido intersticial que
não retornou as vênulas, e coletar também restos celulares e microorganismo que estão no tecido. Os
vasos linfáticos do corpo acabam desembocando em dois ductos principais: o ducto torácico e o ducto
linfático direito, que desembocam na maioria das vezes, na junção da jugular externa com a veia
subclávia.
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Os linfonodos são órgãos com uma parte convexa, aonde chegam os vasos linfáticos (aferentes) e uma
face côncava, que é o hilo. No hilo chega uma artéria nutridora e sai uma veia e um vaso linfático
eferente, que se continua o seu trajeto.
No córtex encontramos nódulos linfáticos, ricos em linfócitos B em processo de maturação. A
morfologia desses nódulos é interessante: eles possuem um centro germinativo mais claro e uma zona
cortical mais densa. Isto ocorre porque os linfócitos B do centro germinativo estão no estágio inicial da
maturação, ou seja, são ainda pró-linfócitos. Já os linfócitos B da zona periférica estão mais maduros,
com a cromatina mais densa. Vários septos dividem o córtex em lóbulos incompletos. Ao lado desses
septos aparecem os seios peritrabeculares. É através deste seio que a linfa entra em contato direto com
os lóbulos e atinge a medular. A região cortical fica vazia nos linfonodos em indivíduos com deficiência
de linfócitos B.
Os linfócitos T são encontrados numa região que fica entre o córtex e a medular, chamada de região
paracortical. Neste local, os pró-linfócitos T viram linfócitos T maduros e capazes de realizar a resposta
imune. Esta região está ausente quando o indivíduo é submetido a uma timectomia ou apresenta a
síndrome de Di George.
Os linfonodos estão completamente vazios de células linfóides em indivíduos com imunodeficiência
combinada grave, pois ocorre uma ausência generalizada de linfócitos B e T. A medular possui um
aspecto trabecular e se situa no centro do órgão. Nele encontramos numerosos macrófagos,
plasmóticos disseminados e linfócitos maduros que estão “prontos” para sair do linfonodo e se dirigir ao
local de ação. As células maduras saem pelas veias e v. linfáticos eferentes e atingem a circulação
sanguínea e linfática.
Abaixo da cápsula de tecido conjuntivo, que cobre o órgão notamos um espaço chamado de seio
subcapsular, onde corre a linfa. Os vasos linfáticos aferentes desembocam aí, sendo o primeiro local de
contato do linfonodo com a linfa. Por esse fato é importante notar que aparecem células
apresentadoras de antígenos chamadas de células dendríticas (dendríticas porque tem um aspecto
ramificado) que pertencem ao SMF. Essas células fagocitam os antígenos que chegam pela linfa, e vão
apresentar seus epítopos para os linfócitos B ou T maduros que estão no parênquima do órgão.
Desenvolve-se então uma resposta imune. Os linfócitos ativados proliferam-se e atacam os antígenos
que chegam ao órgão. Os linfócitos também saem do órgão para a linfa e vão para a circulação
sangüínea se dirigir ao local de ação.
A resposta imune que se desenvolve nos linfonodos, dependendo do antígeno, faz com que os
linfonodos aumentem de tamanho, devido à grande proliferação dos linfócitos. Este processo de
hipertrofia dos linfonodos é chamado de adenite, ou linfadenite. Quando o processo é bem patológico e
específico, o linfonodo pode crescer muito (crescimento exagerado) e nesse caso é chamado de
adenomegalia.
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Linfonodos satélites são linfonodos que recebem a linfa de uma parte determinada do corpo, situados
geralmente nas extremidades proximais dos membros, ou próximos a um órgão interno, como pulmão
(linfonodos traquebroquiais) e intestino (linfonodos mesentéricos) . Os linfonodos satélites da coxa
estão na região inguinal e os linfonodos na perna estão nos linfonodos tibial anterior, e poplíteo, por
exemplo. É importante que saibamos a localização anatômica destes linfonodos, pois se encontrarmos
uma linfadenite nos linfonodos inguinais, provavelmente esta ocorrendo uma infecção ou carcinoma no
membro inferior.
Carcinoma é uma neoplasia maligna que tem origem no tecido epitelial de um órgão, como a pele. Eles
costumam dar metástases por via linfática e atingir os linfonodos satélites, malignizando-os. Se ocorrer
essa metástase, há necessidade de se retirar os linfonodos para que eles não sejam fonte de
crescimento para as células neoplásicas, que podem a partir daí se espalhar para o resto do corpo.
Baço
O baço é um órgão maciço avermelhado, de consistência gelatinosa, situado no quadrante superior
esquerdo do abdômen. É o maior órgão linfático secundário do organismo e tem como função
imunológica, a liberação de linfócitos B, T, plasmócitos, e outras células linfóides maduras e capazes e
capazes de realizar uma resposta imune para o sangue e não para a linfa.
O baço está envolvido por uma cápsula de tecido conjuntivo, que emite septos (trabéculas) para o
interior do órgão. Estes septos não delimitam lóbulos completos no órgão, mas formam o arcabouço
(estroma) do órgão. O parênquima do baço é dividido estrutural e fisiologicamente em duas regiões: a
polpa branca e a polpa vermelha.
A polpa branca se refere aos pontos brancos que encontramos no corte histológico do baço. Esses
pontos são os corpúsculos de Malpighi. Este corpúsculo é que dá a função de órgão linfóide ao baço. Ele
representa o sítio de maturação dos linfócitos. No centro encontramos o centro germinativo que é o
local onde existem linfoblastos e pró-linfócitos B em diferenciação. Já na periferia existem linfócitos
maduros prontos a realizar alguma resposta imune, que podem sair para o sangue. O corpúsculo recebe
no centro uma arteríola, chamada arteríola da polpa branca. Ao redor dela encontramos a bainha
periarterial, que é o local onde estão os linfócitos T (pró-linfócitos T) em processo de maturação e
desenvolvimento.
A polpa vermelha é o restante do órgão, que tem a coloração bem vermelha, devido a alta concentração
de hemácias no órgão. O baço é um órgão que armazena sangue, e lança estas hemácias para circulação
no caso de necessidade (sob estímulo da adrenalina liberada numa situação de estresse/alerta), pois o
organismo necessita de mais oxigênio para o metabolismo. Na polpa vermelha encontramos diversas
cadeias de células que formam os cordões de Billroth, formados por macrófagos, plaquetas,
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plasmócitos, células reticulares. A célula reticular é a célula que sustenta fisicamente a polpa vermelha,
pois sem ela, a polpa vermelha desmancharia em um caldo de hemácias.
Sua irrigação sanguínea é terminal, ou seja, recebe uma artéria terminal (artéria lienal), que sai do
tronco celíaco, ramo da artéria aorta abdominal. A artéria lienal entra pelo hilo do baço e se divide em
ramos que vão seguindo os septos (trabéculas) atingindo o interior do órgão. A partir desses ramos
surgem as arteríolas da polpa branca que penetram no corpúsculo de Malpighi. Quando saem da polpa
branca, elas se ramificam e desembocam em sinusóides esplênicos localizados na polpa vermelha.
Nestes sinusóides estão hemácias armazenadas e estão localizadas entre os cordões de Billroth. Os
macrófagos dos cordões realizam a hemocaterese, ou seja, fagocitam hemácias velhas que chegam ao
baço.
Drenando o sangue dos sinusóides, surgem as vênulas esplênicas que se juntam e formam a veia
esplênica que sai do baço pelo hilo. A veia esplênica forma junto com a veia mesentérica inferior, a veia
porta que segue para o fígado. É importante saber que a v. esplênica tem ligação importante com a v.
porta, pois no caso de uma hipertensão portal, a pressão se eleva no sistema venoso do baço, que sofre
uma hipertrofia, levando a esplenomegalia. A hipertrofia do baço pode levar a anemia hemolítica, pois o
SMF poderá estar em maior atividade, destruindo mais hemácias. Por isso é necessária a esplenectomia
em pacientes com esferocitose (hemácias em forma de esferas por instabilidade de proteínas da
membrana), pois essas hemácias anormais são facilmente fagocitadas.
Tonsilas e Placas de Peyer
As tonsilas são aglomerados de nódulos linfáticos revestidos apenas de epitélio. As tonsilas eram
conhecidas como amigdalas, e estão localizadas na cavidade bucal (tonsilas palatinas) próximas ao arco
palatofaríngeo, na parte posterior da língua (tonsilas linguais), e na parte posterior da nasofaringe
encontramos as tonsilas faríngeas.
O epitélio é do tipo estratificado não queratinizado plano, que emite centenas de invaginações para o
interior e forma as chamadas cristas. Estas cristas aumentam a área de contato com a mucosa, sendo
um local rico em bactérias e detritos.
Os folículos (das tonsilas e das Placas de Peyer) são típicos, semelhante ao dos linfonodos, com o seu
centro germinativo e zona periférica com linfócitos B maduros. As Placas de Peyer também são
aglomerados de nódulos linfáticos localizados principalmente na mucosa do íleo abaixo das glândulas de
Leiberkühn, mas podem atingir a submucosa se a muscular da mucosa estiver dissociada. Elas têm a
mesma atividade que as tonsilas.
A função mais característica das tonsilas e das placas de Peyer é a produção de plasmócitos que
secretem IgA-secretória para a mucosa, protegendo a mucosa da agressão de micróbios que estão
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fazem parte da microbiota normal ou micróbios patogênicos que possam vir junto com os alimentos. Se
todas as tonsilas forem retiradas do indivíduo, a microbiota normal pode sofrer um desequilíbrio
biológico e começar a proliferar excessivamente, dando chance às bactérias oportunistas. Se o indivíduo
for um portador são de pneumococo ( patogênico), poderá (devido ao desequilíbrio) manifestar
pneumonia aguda. Os alimentos que ingerimos contém diversos tipos de bactérias, que devem ser
atacadas pelas IgA-secretória. Este isotipo depois de produzido pela célula, a IgA atravessa a membrana
do epitélio através da ligação com um receptor de superfície. Ao se ligar a este receptor, o complexo é
endocitado pela célula, a travessa o citossol para ser liberado na luz do órgão.
A amigdalite ou tonsile é a inflamação das tonsilas, que resulta numa hipertrofia do órgão. As tonsilas
são atacadas por agentes viróticos ou bacterianos, que desencadeiam respostas inflamatórias, com
estímulo para hiperprodução de linfócitos. Os folículos aumentam de tamanho, a tonsila fica vermelha e
muito dolorida. Os linfócitos B estão muito ativados e se diferenciando em plasmócitos para produzir
anticorpos que ataquem os agressores. O pus que se forma (mais freqüente nas cristas) resulta da morte
de leucócitos que morreram no ataque e de muco.
No organismo humano iremos encontrar diversos nódulos linfáticos difusos, que não formam nenhum
órgão característico, e que tem funções semelhantes à tonsila. Por exemplo, na boca, no trato
geniturinário, na estômago, no intestino, encontramos nódulos na mucosa, revestido pelo epitélio.
CONCLUSÃO
Os tecidos linfóides são classificados como órgãos geradores, também chamados de órgãos linfóides
primários, onde os linfócitos primeiramente expressam os receptores de antígenos e atingem a
maturidade fenotípica e funcional, e os órgãos periféricos, também designados órgãos linfóides
secundários, onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e se desenvolvem.
Nos mamíferos são também incluídos entre os órgãos linfóides geradores a medula óssea, de onde
derivam todos os linfócitos, e o timo, onde as células T amadurecem e alcançam o estágio de
competência funcional. Os órgãos e tecidos linfóides periféricos incluem os linfonodos, o baço, o
sistema imune cutâneo e o sistema imune das mucosas. Além disso, no tecido conjuntivo e em
virtualmente todos os órgãos, exceto no sistema nervoso central são encontrados agregados mal
definidos de linfócitos.
Resposta Imunológica Humoral
A Resposta Imune Humoral (RIH) é mediada por anticorpos, que são proteínas gamaglobulinas formadas
por plasmócitos (linfócitos B). Plasmócito é o linfócito B diferenciado e capaz de secretar anticorpos
ativamente.
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Anticorpos são produzido com a função principal de neutralizar e eliminar o antígeno que estimulou a
sua produção. Esse processo de eliminação é feito de diversas formas, através da fixação do
complemento, opsionização, reação anafilática (desgranulação de mastócitos), neutralização da
substância, aglutinação, etc.
Anticorpos também podem ser chamados de gamaglobulinas ou imunoglobulinas (Ig). Quando nos
referimos a imunoglobulinas, nós indicamos a letra correspondente ao seu isotipo, ou seja, a classe que
pertence a imunoglobulina. Ex: IgG é uma classe, IgM é outra, IgD e assim por diante. Cada isotipo deste
tem características específicas especiais que são vistas mais a frente. Os anticorpos são produzidos de
forma específica contra o antígeno que estimulou a sua produção. Há regiões na molécula de
gamaglobulina que são extremamente variáveis (regiões hipervariáveis e variáveis) e dá a ela uma
característica específica contra o antígeno.
Por exemplo, um antígeno X entra no organismo e é apresentado ao sistema imune, se desenvolvendo
uma resposta imune humoral. As IgM's produzidas contra o antígeno X terão a região variável da
molécula específica para o X e irão combatê-lo.Se no organimo penetrar um antígeno Y, as IgM's com
região variável X não irão atacar o antígeno Y e sim haverá a produção de IgM's com região variável Y.
A resposta imune primária se desenvolve quando o indivíduo entra em contato com o antígeno pela
primeira vez, havendo a produção de anticorpos e desenvolvendo células B de memória. Quando o
indivíduo entra em contato pela segundo vez, a produção de anticorpos será muito mais rápida e
eficiente, pois as células B de memória vão reconhecer o antígeno e produzir anticorpos ( resposta
imune secundária, como nas vacinas).
A Célula B ou linfócito B (LB) é capaz de reconhecer o antígeno diretamente pela ligação com receptores
de superfície, como IgM monomérica e IgD. Após o reconhecimento, há uma seleção de
imunoglobulinas. O epítopo ligado à IgM monomérica forma um complexo, que é então fagocitado pelo
LB. Este complexo dentro da célula vai até ao núcleo e ativa genes específicos para produzir
endonucleases, que são enzimas que vão deletar (apagar) genes de diversas imunoglobulinas e deixar
somente um isotipo específico. Esse isotipo, como por exemplo a IgG, é produzido pelo gene restado e
lhe são acrescentados as características que a tornam específicas contra o antígeno. Após isso, as
imunoglobulina específicas são liberadas.
A RIH não é feita somente por células B, mas necessita da participação (cooperação) de linfócito T
helpers que vão regular a atividade da resposta ( através das interleucinas), sendo os LT então de
extrema importância. O SMF (fagócitos mononucleares) são importantes na apresentação do antígeno
ao LTh, mas também as células B tem a capacidade de apresentar o antígeno ao LTh. Para saber mais
sobre regulação do sistema imune, vá no capítulo referente ao assunto.
Concluimos assim que, na RIH há participação e cooperação de LT, LB e fagócitos mononucleares.
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Desenolvimento Inicial da Resposta Imunológica Humoral
Para se desenvolver uma RIH, é necessária apresentação do antígeno ao linfócito B. Isso é feito de forma
direta , ou seja, o LB entra em contato direto com o antígeno sem a necessidade de célula
apresentadora de antígeno. Nesse contato, há interação do antígeno com o receptor de superfície IgM.
Como veremos adiante, essa interação antígeno-IgM participa da ativação para proliferação e síntese de
imunoglobulinas pelos LB. Esse mecanismo básico de RIH é eficaz contra antígenos de natureza lipídica,
polissacáride ou glicídica.
Quando o antígeno é proteico, o mecanismo inicial para a ativação da RIH não é apenas a interação LBantígeno, mas também a extrema participação dos linfócitos T helpers. As CAA (células apresentadoras
de antígenos) ou os LB vão apresentar o antígeno proteico aos LTh que vão se ativar, e produzir
interleucinas. Essas interleucinas vão interagir com os LB e estimular o segundo sinal para ativar o LB. O
primeiro sinal é gerado na interação LB (IgM) com antígeno. As interleucinas mais importantes são : IL-4
e IL-2. A IL-4 é a mais importante de todas e fundamental para o desenvolvimento dos linfócitos B,
sendo produzidas pelos LTb (LThelpers-2).
O antígeno proteico necessita da participação dos LTh. Se o paciente tiver deficiência de linfócitos T
(síndrome de Di George) ou ausência de timo, terá muita deficiência na resposta imune humoral ( e
celular) contra antígenos proteicos. Por isso esses antígenos são denominados antígenos timodependentes. Os antígenos não-proteicos, que podem ser eliminados pelas RIH sem o auxílio dos LTh
são denominados anítgenos timo-independentes, de natureza lipídica, polissacáride ou glicídica.
Desordens da função imunológica são causas de muitas doenças.A unidade básica de todas as
imunoglobulinas consistem de 4 cadeias de polipeptídeos ligados por pontes dissulfeto. São duas
cadeias pesadas (55.000-70.000 daltons) idênticas e duas cadeias leves (23.000 daltons )idênticas. Tanto
as pesadas quanto as leves tem na região carboxi-terminal uma região constante e na extreminade
amino-terminal, um região variável. Na região variável de todas as cadeias de todas as imunoglobulinas
possui uma região hipervariável, que juntamente com sua conformação tridimensional, é responsável
pela interação com o antígeno ( especificidade).
Detecção de PCR e Artrite Reumatóide através de Sorologia Proteína C Reativa
A Proteína C Reativa (PCR) é uma proteína de fase aguda sintetizada no fígado. A Proteína C Reativa é
encontrada em concentrações baixas no soro de indivíduos saudáveis. É um indicador importante e
sensível de inflamação, e o aumento ou diminuição de sua concentração no soro segue de perto
processos inflamatórios de natureza infecciosa e não infecciosa.
79
A Proteína C Reativa tem vida média de 5 7 horas e por isto seus valores caem a níveis de referência
mais rapidamente que outras proteínas de fase aguda. A detecção de PCR é um indicador mais sensível
de um processo inflamatório que outras proteínas de fase aguda. Elevações de PCR ocorrem mais
rapidamente do que o aumento da velocidade de hemossedimentação. Quando a resposta é mediada
por neutrófilos ou monócitos à síntese hepática de PCR está aumentada atingindo 100 mg/L. Em
resposta mediada por linfócitos, a síntese hepática de PCR não se altera ou pode estar ligeiramente
aumentada, fazendo com que os valores séricos não se modifiquem ou raramente excedam a 26 mg/L. A
PCR em pacientes portadores apenas de infecção bacteriana respiratória é mais elevada do que em
pacientes com diagnóstico exclusivo por infecções virais. A PCR encontra-se muito elevada na
pielonefrite (> 100mg/L), no infarto agudo do miocárdio (± 300mg/L), fase aguda da artrite-reumatóide,
febre reumática, amiloidose secundária, trombo-embolias pós-cirúrgicas. A PCR apresenta pequenas
alterações na hepatite crônica, cirrose, doença mista do tecido conectivo, LES, leucemias e colite
ulcerativa.
Teste para detecção de proteína C reativa (prova de aglutinação em placa com partícula de
látex)
Materiais e métodos Material








Amostra biológica (soro)
Reagente de látex
Espátulas
Placa
Pipeta
Ponteira
Papel toalha
Controle +(positivo) e controle – (negativo)
Métodos
Pingar uma gota do controle + (positivo) e do controle – (negativo) na partícula.
Pingar uma gota de soro a ser testado.
- Adicionar uma gota de reagente látex homogeneizado e misturar com as amostras.
Fazer movimentos rotatórios com a placa e observar se há aglutinação.
Leitura
Reação positiva: nítida aglutinação – indica presença de PCR em concentrações acima de 6 mg/L .
80
Reação negativa: ausência de aglutinação – indica concentração de PCR inferior a 6 mg/L.
Conclusão
Pode-se concluir que o teste da proteína C reativa látex baseia-se na reação imunológica entre a
proteína C reativa humana de amostras de pacientes ou soros controle e seu anticorpo anti-PCR
correspondente ligados a partículas de látex. A reação positiva é indicada pela nítida aglutinação das
partículas de látex, e a reação negativa é indicada pela ausência de aglutinação das partículas de látex.
Artrite Reumatóide
Uma das propriedades cardinais do sistema imune é a sua capacidade de reconhecer e responder aos
antígenos estranhos e não reagir aos seus próprios antígenos. A falta de resposta do sistema imune à
estimulação antigênica é chamada tolerância imunológica, a perda desta auto-tolerância resulta em
reações imunes contra os antígenos do próprio indivíduo, ou antígenos antólogos. Estas reações são
chamadas de auto-imunidade que provocam doenças auto-imunes, como artrite reumatóide.
Artrite reumatóide (AR) é uma doença crônica de causa desconhecida. A característica principal é a
inflamação articular persistente, mas há casos em que outros órgãos são comprometidos.
É doença comum e a prevalência pode chegar a 1,5% da população em algumas regiões. É mais
freqüente em mulheres e costuma iniciar-se entre 30 e 50 anos de idade, mas compromete também
homens e crianças. Para que se desenvolva a doença são necessárias algumas combinações de defeitos
genéticos e a presença de um ou mais estímulos externos, o que faz com que a incidência em familiares
de pacientes com Artrite Reumatóide (AR) não seja grande.
Existe uma predisposição genética e alguns genes foram identificados. Não se conhece a causa da Artrite
Reumatóide (AR) e pensa-se que haja vários estímulos diferentes, quando em contato com indivíduos
que têm defeitos de origem genética no sistema imune, desencadeiem resposta inflamatória. A
persistência dos estímulos ou a incapacidade do sistema imune em controlar a inflamação levam à
cronicidade da doença. A membrana sinovial prolifera e libera enzimas produzidas por células
localmente. Tanto a invasão da membrana sinovial como a ação das enzimas, provocam destruição das
estruturas articulares (cartilagem e ossos vizinhos) e juntas articulares (tendões e ligamentos).
A forma mais freqüente de início da doença é artrite simétrica (por exemplo: os dois punhos, os dedos
das duas mãos) e aditiva (as primeiras articulações comprometidas permanecem e outras vão se
somando). Costuma ser de instalação lenta e pouco agressiva, localizando-se inicialmente nas pequenas
articulações das mãos.
81
Existem formas agudas e rapidamente limitantes. Com menor freqüência, começa em grandes
articulações ou de modo assimétrico. Pode permanecer assim ou evoluir para poliartrite simétrica
clássica. Todas as articulações periféricas podem ser envolvidas e os danos à coluna cervical podem ser
muito graves. Somente em AR muito agressiva haverá artrite nas articulações interfalangianas distais
dos dedos e será de instalação tardia. Artrite temporomandibular é comum.
Uma característica da artrite reumatóide é a rigidez matinal. Após uma noite de sono, os pacientes
amanhecem com importante dificuldade em movimentar as articulações, a qual permanece por mais de
1 hora. Nos casos mais graves a rigidez matinal alivia somente parcialmente, permanecendo dor e
limitação de movimentos permanentemente. Alguns pacientes queixam-se de mal-estar, fadiga e dor
muscular que podem acompanhar ou anteceder a artrite. Rigidez matinal e fadiga no final da tarde são
usados para avaliar atividade da doença.
As alterações destrutivas articulares são variáveis em um mesmo enfermo e entre a população com
artrite reumatóide. Há casos bastante benignos e com alterações discretas ou ausentes e outros em que
as deformidades instalam-se progressivamente e tornam-se extremamente graves mesmo com
tratamento adequado.
Materiais e Métodos Material








Amostra biológica (soro)
Reagente de látex com anticorpos IgM anti IgG
Espátulas
Placa
Pipeta
Ponteira
Papel toalha
Controle + (positivo) e controle – (negativo)
Métodos
Pingar uma gota do controle + (positivo) e do controle – (negativo) na partícula.
Pingar uma gota de soro a ser testado.
Adicionar uma gota de reagente látex homogeneizado e misturar com as amostras.
Fazer movimentos rotatórios com a placa e observar se há aglutinação.
Conclusão
82
Pode-se concluir que a artrite reumatóide causa inflamação inespecífica das articulações, ou seja,
destruição das estruturas articulares e perearticulares, podendo afetar o sistema nervoso periférico,
apresentar manifestações musculares, oculares, nódulos reumatóides e anemia leve.
Fonte: www.portalbiologia.com.br
Introdução ao tema
As doenças infecciosas ainda são responsáveis pelo maior número mortes no planeta, facilmente
superando as mortes causadas por guerras, acidentes e infartos. E esta situação só não é pior graças ao
avanço contínuo da medicina, principalmente na área de prevenção, ou seja, no desenvolvimento de
vacinas.
As vacinas, além de poupar grandes sofrimentos para a população, ainda possuem a melhor relação
custo benefício, ou seja, é mais vantajoso investir em vacinação (prevenção) do que no tratamento das
doenças (uso de remédios e soros); o que acaba confirmando uma das citações populares: "É melhor
prevenir a remediar".
A vacinação começou a ser amplamente utilizada após o sucesso de Pasteur e Jenner, dois dos primeiros
cientistas que obtiveram sucesso no controle de doenças por meio de vacinas, como por exemplo, a
raiva. Várias doenças passaram a ser controladas, sendo que um grande triunfo aconteceu na década de
70, quando uma campanha mundial de vacinação praticamente erradicou a varíola - doença que atingia
de 10 a 15 milhões de pessoas.
Apesar destes grandes benefícios existem ainda muitas doenças que não possuem vacinas contra elas
desenvolvidas. Em grande parte isto se deve à falta de conhecimento do mecanismo de ação destes
agentes patogênicos e também do funcionamento do sistema imune humano. Graças ao grande avanço
obtido recentemente nestas áreas novos enfoques de confecção de vacinas estão ficando acessíveis.
Pré-requisitos para a formulação de uma nova vacina
Uma vacina, por mais diferente que seja seu meio de ação e/ou origem, precisa preencher
certos pré-requisitos:

geração de células de memória tanto para linfócitos T quanto para linfócitos B

proteção contra a doença que seria causada pela exposição ao patógeno vivo, e esta proteção
deve ser duradoura
83

ela própria não pode causar doença ou morte, mesmo que seja em proporções muito pequenas,
já que um grande número de pessoas serão imunizadas

não deve apresentar muitos efeitos colaterais

deve possui um baixo custo por dose e ser de manipulação relativamente fácil.
Técnicas mais utilizadas na confecção de vacinas
Organismos inteiros atenuados: representam a mais velha e simples maneira de se fazer uma vacina.
Este método possui a grande vantagem de ser muito simples e simular todos os mecanismos existentes
na infecção natural mas é também o mais arriscado, já que há a possibilidade destes organismos de se
reverterem para sua forma mais patogênica ou encontrarem sistemas imunes fracos que possibilitem
seu crescimento. Ex: Sabin (poliomielite)
Organismos inteiros mortos
Muito parecido com o anterior com a vantagem de não permitir a multiplicação do organismo mas com
a desvantagem de não produzir proteínas que normalmente servem de antígeno à resposta imune. Ex:
Salk (pólio)
Organismos inteiros modificados
Os genes causadores da patogenicidade do organismo são muito modificados ou até deletados. Isto
evita um risco de reversão mas têm como desvantagens uma necessidade de maior estudo do patógeno
e uma pequena mas considerável probabilidade de não imunizar o indivíduo contra o organismo
selvagem. Ex: gripe.
Subunidades antigênicas purificadas
Como esta técnica usa antígenos ao invés de organismos inteiros, ela evita os problemas citados acima,
mas para isto é necessário um estudo detalhado da estrutura dos antígenos para escolher um que
apesar de não ser tóxico proteja contra as toxinas produzidas na infecção. Ex: influenza tipo B.
Porém, as técnicas mais recentes estão brevemente descritas abaixo e serão melhor explicitadas ao
longo do texto:
Antígenos recombinantes
O uso de bactérias não-alteradas para produzir o antígeno desejado aprimorou o método acima,
facilitando a obtenção dos antígenos e reduzindo os custos da técnica. Ex: Hepatite B.
84
Peptídeos sintéticos
Este método surgiu em resposta ao rápido avanço da clonagem de DNA, mas apresenta grandes
problemas, entre eles, o custo e a dificuldade da síntese propriamente dita; a necessidade de um
adjuvante e a necessidade de uma proteína carregadora para apresentação correta em moléculas de
MHC. Ex: câncer
Vetores recombinantes
É usado um vetor (normalmente viral) para conduzir os genes codificantes dos antígenos necessários
para dentro da célula, resolvendo assim o problema encontrado quando se faz uso dos antígenos ou
organismos inteiros, que é justamente a entrada na célula para processamento e apresentação. Os
genes inseridos irão se aplicação utilizar da maquinaria celular e seus produtos irão ser expressados já
no interior da célula. Ex: herpes simplex.
DNA em plasmídeos
Este método consiste na injeção de DNA na forma de plasmídeos em células receptoras, normalmente
musculares, ocasionando uma forte resposta imune. A técnica acaba induzindo a expressão de
peptídeos codificados por este DNA que então ativa linfócitos T citotóxicos e auxiliares e ativa também
produção de anticorpos.
Os últimos três métodos citados anteriormente exigem explicações mais detalhadas que estão
apresentadas a seguir. Estas explicações só foram possibilitadas através de estudos e pesquisas com o
vírus da raiva (Ertl e Xiang, 1996).
As inovações no mundo da vacina Peptídeos sintéticos
Linfócitos T reconhecem antígenos na forma de peptídeos de 8 a 12 aminoácidos associados a moléculas
MHC de classe I ou II. A célula T citotóxica (CD8+) sempre reconhece peptídeos conectados com
moléculas MHC de classe I. Estes peptídeos são derivados de proteínas sintetizadas pelo sistema de
novo (proteínas virais). Já o linfócito T auxiliar (CD4+) responde a peptídeos associados a moléculas MHC
de classe II gerados a partir de proteínas fagocitadas. Anticorpos, ao contrário, reconhecem os epítopos
presentes em antígenos solúveis.
Epítopos podem ser mimetizados por peptídeos sintéticos.
Estes peptídeos, quando associados a adjuvantes apropriados, são capazes de se ligar às moléculas de
MHC disponíveis na membrana celular. Conseqüentemente, ativam uma resposta imune, o que sugere
que peptídeos sintéticos podem ser usados como vacinas.
85
Ao contrário das vacinas tradicionais, as peptídicas têm como vantagens o fato de serem seguras, de
poderem induzir respostas bem definidas do sistema imune e de serem sintetizadas com alta
reprodutibilidade e excelente pureza em grandes quantidades. As principais desvantagens são sua baixa
imunogenicidade e a monoespecificidade da resposta imune induzida, o que faz com que a vacina não
seja efetiva contra patógenos mutantes. Também há a limitação das respostas de indivíduos
geneticamente distintos, circunstância que não apresenta solução. A baixa imunogenicidade causada
pela rápida degradação de peptídeos por peptidases do soro pode ser corrigida por uma modificação de
peptídeos ou pela sua incorporação em formulação de liberação controlada. As soluções citadas foram
testadas pela equipe de Ertl e Xiang usando-se peptídeos da proteína G ou da nucleoproteína do vírus da
raiva. Embora ambos os métodos possam aumentar a imunogenicidade, os peptídeos continuam sendo
fracas opções para vacinas antivirais usadas para grandes grupos populacionais devido à grande
variabilidade genética dos indivíduos.
Vacinas peptídicas podem ser usadas na terapia do câncer.
Com as recentes inovações da biologia molecular, é possível identificar oncoproteínas celulares, como
patogênicas p53 ou ras mutadas, que diferem das selvagens por conterem mutações pontuais
acumuladas. Algumas mutações podem resultar em uma seqüência que seja reconhecida por linfócitos
T. Outras, como as mutações da p53, causam uma expressão muito aumentada da proteína devido a
mudanças estruturais que dificultam a degradação da mesma. A super-expressão faz com que epítopos
normalmente silenciosos fiquem expostos. As mutações de cada paciente podem ser facilmente
identificadas através da técnica de sequenciamento do RNA mensageiro da célula tumoral. Isso contribui
para o conhecimento necessário para a produção de vacinas particulares (diferentes para cada paciente)
contra seqüências mutadas ou super-expressadas de oncoproteínas. Essa terapia não é usada em
humanos, mas experimentos com ratos das concluíram que a vacina peptídica administrada com um
adjuvante (uma citocina) pode causar uma resposta imunológica de proteção contra células tumorais
que têm a mutação homóloga a da seqüência usada para a produção da vacina.
Vacina de vetores recombinantes
Vários organismos diferentes são usados para a construção de vacinas recombinantes, como por
exemplo a bactéria Salmonella (entre outras) e vírus como vaccinia e adenovírus. Enfatizar-se-á aqui a
tecnologia de vacinas baseadas em vaccinia e adenovírus. Estas são vantajosas por serem muito eficazes
na ativação tanto de resposta imunológica humoral quanto celular, muitas vezes sendo necessária
apenas uma aplicação. Por outro lado, existem riscos como a conversão dos genes virais inseridos para a
virulência ou a recombinação com vírus selvagens e potencial interferência com uma imunidade
preexistente ao vetor da vacina.
A eficiência da vacina a partir de vaccinia foi comprovada através de experimentos feitos com o vírus da
raiva. Foi feito um recombinante viral vaccinia-proteína G (do vírus da raiva) que mostrou induzir uma
86
resposta imune através de anticorpos, células T auxiliares e citotóxicas. Animais imunizados com esta
vacina estão protegidos contra doses letais do vírus da raiva. A imunidade foi adquirida tanto com a
inoculação sistêmica quanto via oral.
Esta vacina, chamada VRG, possui replicação limitada dentro do organismo, é estável em altas
temperaturas e é de fácil, sendo então muito útil para a imunização de grandes populações de animais
selvagens. Não deve ser usada em humanos, nem em animais que entram em contato com aqueles por
ter uma pequena probabilidade de conversão à virulência.
Também foi feita para esta mesma proteína G uma vacina recombinante usando como vetor um
adenovírus replicação-incompetente. Tem como características vantajosas a alta potência (3 vezes mais
do que a VRG), o longo período de exposição do antígeno e a própria incompetência de replicação que
impede a proliferação indesejada do vírus-vetor. Com estes aspectos, esta vacina substituiria o uso da
VRG mas, como é instável em altas temperaturas e de impossível ministração via oral, a vacina de
vaccina é mais vantajosa para a vacinação de animais selvagens. Devido principalmente ao aspecto de
replicação-incompetência, esta vacina tem sido alvo de estudo para uso em humanos e animais
domésticos.
O uso do vetor de adenovírus está sendo muito visado pois induz imunidade com a aplicação via
membranas mucosas. Isto faz com que este vetor seja muito apropriado na construção de vacinas
contra agentes que infectam o organismo através das vias aéreas (como o influenza A) ou através do
trato genital, como por exemplo o HIV ou Herpes simplex virus II.
Vacinas de DNA em plasmídeos
Possui vários nomes diferentes como "imunização genética", "vacinas polinucleotídeas" e "DNA nu".
Originalmente utilizado nas terapias gênicas, plasmídeos de DNA passaram a ser utilizados em vacinação
a partir dos estudos de S.A.Johnston, que foi o primeiro cientista que descreveu a indução de respostas
imunes na inserção de DNA nu. Diferentemente do que ocorre com as vacinas clássicas, a principal
resposta imune não é contra os genes inseridos e sim contra as proteínas por ele codificadas.
A inoculação da vacina se dá por injeção intramuscular de uma solução aquosa contendo os vetores ou
por bombardeamento de partículas de DNA por meio de um revólver gênico. Este processo causa a
entrada destes plasmídeos dentro das células contíguas ao local de injeção. Este DNA irá ser transcrito e
traduzido dentro das células causando sua expressão. As proteínas produzidas serão processadas
similarmente a um antígeno viral intracelular e expressadas na membrana complexadas com moléculas
de MHC classe I causando a ativação de linfócitos T CD8+. Além disso causa indiretamente a ativação de
linfócitos T CD4+ e a produção de anticorpos.
87
A imunização por este método possui algumas características incomuns, por exemplo, a resposta de
anticorpos é lenta, tendo seu pico somente após 10 semanas e, apesar de fraca, a resposta é muito
duradoura, sendo que em experimentos com cobaias esta resposta se tornou permanente (cabe aqui
maiores estudos, principalmente com animais de maior longevidade). Esta característica de imunização
por um longo período de tempo é uma das principais vantagens deste método e está causando uma
grande expectativa na comunidade científica e médica.
O mecanismo de ação desta vacina é muito pouco conhecido. O que se tem feito até agora é formular
hipóteses do que ocorre através de algumas poucas evidências de resposta do organismo. Não se sabe
como o DNA atravessa a membrana celular já que in vitro, este processo só ocorre em condições
especiais, como precipitado com cálcio ou envolto por um lipossomo. In vivo o DNA pode ser aplicado
tanto em soluções salinas ou hipotônicas ou até mesmo por meio de aplicação tópica (vias aéreas e
trato genital). Células musculares expressam níveis baixos de MHC classe I e não expressam MHC classe
II nem sinais coestimulatórios como B7.1. Isto normalmente causaria um anergia - faltam sinais
coestimulatórios - ou uma não-resposta imune - níveis muito baixos de apresentação, o que vimos que
não acontece. São propostas duas hipóteses que tentam explicar este fato mas nenhuma ainda
conseguiu se firmar como verdadeira. A primeira hipótese é que algumas moléculas de DNA infectariam
algumas células dendríticas que estão presentes em baixos níveis no tecido muscular e ativariam a
resposta imune. Mas estas células estão silenciosas e para começar seu processo de resposta precisaria
de um estímulo. Os sinais de ativação destas células dendríticas são pouco conhecidos. Já se sabe que
um deles é devido ao aviso de infecção ou inflamação mas muito provavelmente os plasmídeos de DNA
não simulam este estímulo. Outro problema é que as células dendríticas têm uma vida limitada, o que
entra em conflito com a apresentação e resposta imune duradoura. A segunda hipótese sugere uma
deposição de complexos de antígenos e anticorpos com baixa afinidade (lembrar que a produção de
anticorpos com alta afinidade só se dá a partir da décima semana). Com isto haveria um liberação
constante de poucos antígenos (que se soltariam destes complexos) provendo uma resposta imune
duradoura.
Apesar desta falta de conhecimento sobre o mecanismo de funcionamento da vacina polinucleotídica,
existem grandes vantagens deste método se comparado com as vacinas clássicas. A vantagem mais clara
é a possibilidade de manipulação destes plasmídeos muito grande. Pode-se por meio das mais variadas
técnicas selecionar genes e modificá-los. Outra vantagem seria a alta estabilidade. Sua resistência ao
calor pode ser altamente explorada em países tropicais e/ou em desenvolvimento onde é mais
complicado o armazenamento a baixas temperaturas. Tem também a ótima característica de não
possuir riscos de conversão para virulência. Sua única desvantagem é a pequena probabilidade de haver
inserção destes genes no genoma celular e causar uma oncogenia.
Atualmente existem vários estudos e desenvolvimentos de vacinas com esta técnica. Podemos citar
como exemplo o trabalho do Instituto Wyoming DNA Vaccine que utiliza a técnica de imunização
88
genética na busca de um meio de prevenção para a doenças causadas por nemátodas e helmintos em
cães, felinos e humanos.
Sua pesquisa visa basicamente a produção de vacinas ministradas via oral para estimulação do sistema
imune causando a morte do animal e conseqüente expulsão do nemátoda do trato digestivo (ao
contrário da maioria dos remédios que somente causa a expulsão sem morte, possibilitando uma
reinfecção). Isto diminuiria ou até mesmo acabaria com o uso de remédio contra estes organismos.
A vacina já feita (e pronta para consumo) com a técnica de DNA em plasmídeos é específica para
Dirofilaria (parasita causador de doenças em homens, cães e gatos). É composta de múltiplos
plasmídeos de DNA que estimulam a resposta celular e humoral contra todas as diferentes fases do
parasita. Até o momento está disponível somente para uso veterinário.
Outro exemplo do uso desta técnica é o trabalho de Jeffrey,B.Ulmer et al. Publicado na Science (1993)
que tem o seguinte título: "Heterologous Protection against influenza by injection of DNA encoding a
Viral Protein". Como sugere o título há uma injeção de plasmídeos de DNA codificante de uma proteína
do envelope viral. Uma grande vantagem deste método é a facilidade do plasmídeo in vivo penetrar na
célula e codificar a proteína aí dentro, sem precisar de um vetor ou ter que ser endocitado pela célula,
como ocorre quando usado peptídeos. Outra grande vantagem é que a apresentação dos antígenos
produzidos para linfócitos T citotóxicos causa a expansão clonal do antígeno-específico mas este é capaz
de reconhecer linhagens heterólogas àquela imunizada, protegendo assim a pessoa imunizada contra
várias linhagens de uma só vez. Isto não ocorre com os anticorpos, que são "exclusivos" de uma só
linhagem.
Podemos citar ainda o artigo "Dna vaccination against virus infection and enhancement of antiviral
immunity following consecutive immunization with DNA and viral vectors", de Ramsay, Leong &
Ramshaw que faz uma ótima revisõ desta técnica, seus problemas e algumas soluções já disponíveis
para eles. Um exemplo é que a resposta humoral da vacinação com plasmídeos de DNA é muito lenta,
podendo ser solucionado através da inserção de genes codificantes de citocinas ou de uma segunda
imunização com vetores virais.
Comentários finais
O desenvolvimento dessas novas vacinas apresentadas, baseadas em vírus ou bactérias recombinantes,
peptídeos e plasmídeos vetores está sendo proporcionado por avanços recentes em imunologia,
biologia molecular e bioquímica de peptídeos.
Contudo, esses métodos ainda não estão sendo usados para vacinação em massa sendo que a maioria
deles ainda está passando por experimentação clínica.
89
Nenhuma dessas diferentes vacinas que estão sendo desenvolvidas já são aptas para serem totalmente
efetivas na prevenção de doenças infecciosas ou na imunoterapia contra o câncer. Mas as vantagens e
os benefícios que elas prometem tem trazido grandes expectativas. Vacinas de recombinantes virais,
assim como aqueles baseados no vírus da vaccinia ou adenovírus, induzem potentes respostas imunes.
O vírus da vaccinia tem a vantagem de ser bastante estável e imunogênico quando aplicado via oral, o
que o faz um bom candidato à imunização de animais selvagens. Recombinantes baseados na replicação
defectiva do adenovírus são mais seguros e também mais eficientes comparados com recombinantes do
vírus vaccinia. Além disso, eles induzem excelente imunização quando aplicados em membranas
mucosas, sugerindo seu uso como vacina contra agentes infecciosos que entram no organismo através
das vias respiratórias ou trato genital. Peptídeos trazem benefícios ainda limitados na prevenção de
doenças infecciosas, mas se mostram promissores como vacina na terapia contra o câncer. Vacinas
genéticas ou de DNA, que foram descritas há menos de cinco anos já progrediram para a fase de
experimentos clínicos em humanos saudáveis adultos.
Desde que a seguridade e eficácia dessas vacinas possam ser confirmadas, elas podem trazer imunidade
a inúmeros agentes patológicos, melhorando assim o padrão e a expectativa de vida tanto dos humanos
quanto dos animais vitais para a nossa sobrevivência.
Fonte: www.geocities.com
Resumo:
Imunologia é o ramo da biologia que estuda o sistema imunitário (ou imunológico). Ele lida, entre
outras coisas, com o funcionamento fisiológico do sistema imune de um indivíduo no estado sadio ou
não, malfuncionamento do sistema imune em casos de doenças imunológicas (doenças autoimunes,
hipresensitividade, deficiência imune rejeição pós enxerto); características físicas, químicas e fisiológicas
dos componentes do sistema imune in vitro, in situ e in vivo. O ramo da imunologia que estuda a sua
interação com o comportamento e o sistema neuroendócrino chama-se psiconeuroimunologia.
História
O conceito de Imunologia foi criado por Elie Metchnikoff em 1882. Após espetar uma larva transparente
de estrela-do-mar com o acúleo de uma roseira, Metchnikoff verificou um acumulo de células cercando
a ponta afiada, 24 horas após a injúria. Uma resposta activa (inexistente naquela época - ver Teoria dos
Humores) dos organismos foi então proposta, baseada nas observações da Fagocitose (termo cunhado
pelo próprio Metchnikoff). Esta actividade seria fundamental na manutenção da integridade dos
organismos, sendo que a defesa aparece como um fenômeno secundário.
Conceito
90
As células responsáveis pela imunidade são os linfócitos e os fagócitos. Os linfócitos podem apresentarse como linfócitos T ou linfócitos B (estes são responsáveis pela produção de anticorpos), as células T
citotóxicas (CD8) destroem células infectadas por vírus e os linfócitos T auxiliares (CD4) coordenam as
respostas imunes. Além das defesas internas existem também defesas externas (Ex: pele – barreira
física, ácidos gordos e comensais). As defesas externas são a primeira barreira contra muitos organismos
agressores. No entanto, muitos conseguem penetrar, activando assim as defesas internas do organismo.
O sistema imune pode sofrer um desequilíbrio que se apresenta como imunodeficiência,
hipersensibilidade ou doença auto-imune.
As respostas imunes podem ser adaptativas ou inatas: as respostas adaptativas reagem melhor cada vez
que encontram um determinado patógeno e a resposta inata, ao contrário da adaptativa, sempre dá a
mesma resposta mesmo quando é exposta várias vezes ao patógeno. Os fagócitos coordenam as
respostas inatas e os linfócitos coordenam as respostas imunes adaptativas.
Os principais componentes do sistema imune são as células T, células B, linfócitos grandes granulares
(células NK), fagócitos mononucleares (monócitos), neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastócitos
(denominação dos basófilos infudidos nos tecidos), plaquetas e células teciduais.
Os linfócitos T e B são responsáveis pelo reconhecimento específico dos antigénios. Cada célula B está
geneticamente programada para codificar um receptor de superfície específico para um determinado
antigénio, os linfócitos T constituem várias subpopulações diferentes com uma variedade de funções.
As células cititóxicas reconhecem e destroem outras células que se tornaram infectadas. Essas células
são: Ta¹, Ta², Tc e LGG. As células auxiliares que controlam a inflamação são: basófilos, mastócitos e
plaquetas. Os basófilos e mastócitos possuem granulosidades no seu citoplasma e uma série de
mediadores que provocam inflamação nos tecidos circundantes. As plaquetas também podem liberar
mediadores inflamatórios quando activadas durante a trombogénese ou por complexos antigénioanticorpo.
As moléculas envolvidas no desenvolvimento da resposta imune compreendem os anticorpos e as
citosinas, produzidas pelos linfócitos, e uma ampla variedade de outras moléculas conhecidas como
proteínas de fase aguda, porque as suas concentrações séricas elevam-se rapidamente durante a
infecção. As moléculas que promovem a fagocitose são conhecidas como opsoninas.
O sistema complementar é um conjunto de aproximadamente 20 proteína séricacieínas séricas cuja
principal função é o controlo do processo inflamatório. As proteínas deste sistema promovem a
fagocitose, controlam a inflamação e interagem com os anticorpos na defesa imune.
As citosinas são moléculas diversas que fornecem sinais para os linfócitos, fagócitos e outras células do
organismo. Todas as citosinas são proteínas ou péptidos, algumas contendo glicoproteínas.
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Os principais grupos de citosinas são: Interferons (IFNs) (limitam a propagação de certas infecções
virais), Interleucinas (ILs) (a maioria delas está envolvida na indução de divisão e diferenciação de outras
células), Fatores estimuladores de colónias (CSFs) (divisão e diferenciação das células tronco na medula
óssea e dos precursores dos leucócitos sangüíneos), Quimiocinas (direcciona a movimentação das
células pelo organismo) e outras citosinas (são particularmente importantes nas reacções inflamatórias
e citotóxicas).
Anticorpos
Os anticorpos são um grupo de proteínas séricas produzidas pelos linfócitos B. Eles são a forma solúvel
do receptor de antígenos. Os anticorpos ligam-se especificamente aos antígenos e assim promovem
efeitos secundários. Enquanto uma parte da molécula do anticorpo se liga ao antigénio (chamada
porção Fab do AC), outras regiões interagem com outros elementos do sistema imune (chamada porção
Fc do AC), como os fagócitos ou com uma das moléculas do complemento.
Antigénios
Antigénios são quaisquer moléculas que possam ser reconhecidas pelo sistema imune adaptativo. O
reconhecimento do antigénio é a base principal de todas as respostas imunes adaptativas. O ponto
essencial a ser considerado com relação ao antigénio é que a estrutura é a força iniciadora e condutora
de todas as respostas imunes. O sistema imune evoluiu com a finalidade de reconhecer os antígenos e
destruir e eliminar a sua fonte. Quando o antigénio é eliminado, o sistema imune é desligado.
A selecção clonal envolve a proliferação de células que reconhecem um antigénio específico. Quando
um antigénio se liga às poucas células que podem reconhecê-lo, estas são rapidamente induzidas a
proliferar e em poucos dias existirá uma quantidade suficiente delas para elaborar uma resposta imune
adequada.
Outras Definições
Diferentes sistemas efectores estão disponíveis para controlar a enorme diversidade de patogenes.
Neutralização - os anticorpos podem combater os patogenes simplesmente por se ligarem a eles;
Fagocitose – internalização do material estranho, que sofre uma endocitose no fagossomo;
Reações citotóxicas – são direccionadas contra células muito grandes para sofrerem fagocitose. As
células de defesa direccionam os seus grânulos para a célula-alvo, as células alvo serão lesadas em suas
membranas externas pela perfurina. Algumas células citotóxicas também podem sinalizar para as
células-alvo que então iniciam um processo de autodestruição, conhecido como apoptose.
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A inflamação é a concentração das células do sistema imune no local da infecção e compreende três
eventos: aumento do suprimento sanguíneo para a área afectada, aumento da permeabilidade capilar e
migração dos leucócitos, dos capilares para os tecidos circundantes.
O processo de migração celular é controlado pelas quimiocinas na superfície do endotélio das vénulas
dos tecidos inflamados. As quimiocinas activam as células circulantes promovendo a sua ligação ao
endotélio e iniciando a migração dos leucócitos através deste.
Quando o sistema imune se defronta com um patogene extracelular o seu objectivo é destruí-lo e
neutralizar os seus produtos. Nas respostas intracelulares, os linfócitos T destroem a célula infectada ou
determinam que a própria célula parasitada destrua o parasita por si própria.
O princípio da vacinação está baseado em dois elementos fundamentais da resposta imune adaptativa:
memória e especificidade. O objectivo no desenvolvimento da vacina é alterar o patogene ou as suas
toxinas de tal modo que eles se tornem inócuos sem perderem a antigenicidade.
O sistema imune pode sofrer um desequilíbrio, esta falência do sistema imune pode ocasionar:
Imunodeficiência - resposta imune ineficiente;
Hipersensibilidade - resposta imune exagerada; Doenças auto-imunes – reacção inadequada aos
antigénios autólogos.
Fonte: www.pt.wikipedia.org