Avanços na Imunoterapia do Câncer Martin Bonamino
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Avanços na Imunoterapia do Câncer Martin Bonamino Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu de Pesquisa Clínica – INI – FIOCRUZ 18/03/2015 Biofármacos - câncer VEGF CTLA4 CD20 EGFR Biotecnologia como abordagem para combate ao câncer • Bloqueio de fatores estimuladores • Anticorpos Monoclonais específicos para o tumor • Anticorpos Monoclonais imuno-moduladores • Terapia celular/gênica Microambiente tumoral Scott et al, Nat Rev Cancer 2012 Anticorpos Monoclonais tumor como alvo Rituximab – mAb quimérico anti CD20 - IgG Rituximab – mAb quimérico anti CD20 - IgG Anticorpo anti CD20 – Nova geração www.genmab.com Cetuximab – mAb quimérico anti EGFR – IgG1 Panitumumab – mAb humanizado anti EGFR – IgG2 Scott et al, Nat Rev Cancer 2012 Scott et al, Nat Rev Cancer 2012 Anticorpos Monoclonais sistema imunológico como alvo Microambiente tumoral Bloqueio de CTLA-4 Adapted from ASCO 2008 meeting. Suzanne Louise Topalian, MD Ipilimumab Improves Overall Survival compared to control Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C) 1 2 Years 3 4 Survival Rate Ipi + gp100 N=403 Ipi + pbo N=137 gp100 + pbo N=136 1 year 44% 46% 25% 2 year 22% 24% 14% What mediates anti-CTLA4-induced durable tumor regressions? 2005 Durable response > 5 years Blue: melanoma Brown: CD8+ T cells Treatment with anti-CTLA4 antibodies The great majority of responses last years without relapses: - Longest responder: Ongoing since May 2001 - Response rate: ~10% Metastatic Melanoma Response to Ipilimumab Before Ipilimumab 04/22/11 After Ipilimumab 08/05/11 Immunotherapy vs targeted therapy for melanoma Targeted therapy Percent alive Percent alive Immunotherapy 0 1 Years 2 3 0 1 Years 2 3 Bloqueio de PD1 Células tumorais são capazes de matar linfócitos efetores infiltrantes http://www.bmsimmunooncology.com/tumor-immunosuppression.aspx Expressão de PD-1L por células tumorais Marcação periférica Marcação difusa HPV-Associated Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Lyford-Pike et al. CanRes 2013 Enhancing Immune Responsiveness PD1 Ab (MDX1106) Phase I, single dose, Tolerable, responses in Colon, Lung, MM, RCC Brahmer, ASCO 2008 PDL1 Ab Phase I trial ongoing PD1 Ab Phase 1, multi dose, tolerable, PRs in RCC, MM and Lung, Sznol, ASCO 2010 Durable partial regression of metastatic kidney cancer following 3 doses of anti-PD-1 (10 mg/kg) 01/15/08, pre-Rx 04/22/08 07/22/08 72 year old male with RCC metastatic to lung, LN, muscle, bone, pancreas. Prior therapies included HDAC inhibitor, sunitinib, and sorafenib. Brahmer et al., JCO 2010 Percent Change in Tumor Burden in RCC Patients *Patients treated with the 10 mg/kg dose †Upper horizontal line denotes no change; lower horizontal line denotes 30% decrease (RECIST threshold for PR). Abbreviations: PR = partial response; RCC = renal cell carcinoma; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 29 Outros alvos de intervenção Kwek et al, Nat Rev Cancer 2012 Combinação de Imunoterapias e Terapias alvo-específicas para Melanoma Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine IL-2 IFN IL-15 IL-21 CTLA4 PD1 CD40 CD137 OX40 T cell cloning TCR or CAR genetic engineering Terapia celular Tumor Infiltrating Lymphocytes 34 Immunotherapy Rosenberg and Dudley, Curr Opin Immunol 2009 Rosenberg and Dudley, Curr Opin Immunol 2009 ACT: Transferência adotiva de células NMA: Não Mieloablativo Rosenberg and Dudley, Curr Opin Immunol 2009 Terapia gênica Transferência gênica de TCR Terapia Genica na Imunoterapia Immunotherapy Obstacles for cellular Immunotherapy Limited availability of T lymphocytes infiltrating tumors Limited capacity of in vitro expansion Mechanisms of tumor-mediated immune evasion Leen et al, 2007 Receptores Quiméricos de Antígenos (CARs) Redirecting lymphocyte specificity for tumor elimination Chimeric Antigen Receptor (CAR) MHC-independent antigen recognition; High affinity for the antigen; Independent of patient- derived TILs Adapted from Pule et al, 2003 Terapia Genica na Imunoterapia T lymphocyte activation Multiple signals required Chimeric Antigen Receptor (CAR) 1st generation 2nd generation 3rd generation Clinical trials – 1st generation CAR Nature Medicine, 2008 Clinical trials - 2nd generation CAR NHL – B cells CAR 19-28z Kochenderfer et al, Blood 2010 Clinical trials - 2nd generation CAR CLL-B CAR 19-BBz 10e7 cels Kalos M, et al. Sci Transl Med 2011 Porter DL, et al. N Engl J Med 2011 Ensaios publicados com CARs anti CD19 Ensaios em andamento com CARs anti CD19 Ensaios em andamento com CARs Sadelain et al, Cancer Disc 2013 Terapia Gênica na Imunoterapia Front. Oncol. 30 January 2012 Terapia Gênica na Imunoterapia Chicaybam et al, 2014 Strategies to circumvent adverse effects or increase antitumor function a) c) e) Transient CAR expression f) CAR + modulating molecules (miRNAs) b) d) b) Kloss et al, Nat Med, 2012 / Wilkie et al, J Clin Immunol 2012 c) Fedorov et al, Sci Transl Med 2013 g) CAR + gene editing Chicaybam et al, 2011 Sleeping Beauty Transposon Chicaybam et al, 2013 Sleeping Beauty Transposon Chicaybam et al, 2013 CTL generation protocol CARa CARi PT3 PT3 SB 1x107 PBMC 2SM Buffer L388 (EBV+/19+/20+) or aAPC-K562 24h nucleofector 20PD1 + 19BBz Chicaybam et al, 2013 Estudos com células NK Non T cell based studies – CAR loading NK cells CAR transfer to NK cells - Trogocytosis HLA-G transfer by Trogocytosis Alegre et al, 2010 CCR7 transfer by Trogocytosis Somanchi et al, 2012 Imunoterapia em oncologia: potenciais desdobramentos Paradigma atual 1 paciente = 1 terapia (terapia celular/serviço) 1 paciente = 1 terapia 1 paciente = 1 terapia (terapia celular/serviço) Acordo com transferência de tecnologia e planta GMP dedicada CAR anti CD19 (investimento de US$ 40 bilhões) US$500.000.000 captados CAR anti CD19 67 1 paciente = 1 terapia? 1 doador = diversos pacientes (Biofármaco/Produto) Linfócitos para Imunoterapia 1 doador para todos os pacientes Biofármaco TCR HLA PD1 Algumas características dos linfócitos que os tornam específicos Zinc Finger Nucleases – Edição sítio-dirigida Edição sítio-dirigida TALENs CRISPRs Linfócitos para Imunoterapia 1 doador para todos os pacientes Biofármaco TCR HLA PD1 Algumas características dos linfócitos que os tornam específicos Linfócitos para Imunoterapia Engenharia Celular HLA PD1 Algumas características dos linfócitos que os tornam específicos Linfócitos para Imunoterapia Engenharia Celular PD1 Algumas características dos linfócitos que os tornam específicos Linfócitos para Imunoterapia Engenharia Celular CAR Algumas características dos linfócitos que os tornam específicos Sleeping Beauty Transposon Chicaybam et al, 2013 Leonardo Chicaybam Andressa Sodré Aline Ribeiro Barbara Peixoto Mayra Carneiro Paula Silva Bárbara Monte-Mor Bianca Curzio Diego Coutinho Douglas R Moura Jackline Ayres Dr. Bruno Paredes (UFRJ) Dr. Dario Campana (St. Jude) Dr. Sang Won Han (UNIFESP) Dr. Alexandre Nowill (Unicamp) Dr. Pedro Campos (Boldrini) Dr. Richard Morgan (NIH) Dr. Laurence Cooper (MDACC) Dr. Dean Lee (MDACC) Funding: CAPES CNPq Instituto do Milênio–Terapia Gênica FAPERJ INCA Fundação do Câncer Programa de Oncobiologia - UFRJ Dr. Adriana Bonomo (INCA) Dr. João Viola (INCA) Dra. Hilda Diamond (INCA) [email protected]
