Newsletter

Volume 4
Número 19
09 de julho de 2006
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
o
r
i
e
l
i
s
Uma
o Bra
publicação
semanal do Grup
www.gbeth.org.br
GBETH Newsletter é uma
publicação semanal
distribuída aos sócios
do Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários.
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43 Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
E-mail
[email protected]
[email protected]
Instabilidade de Microsatélite e a Expressão
das Proteínas dos Genes de Reparo em Câncer
de Endométrio Sincrônico ou Metacrônico
com Câncer Colorretal e ou Mama
Francisco R. G. Coelho
Depto. de Ginecologia - Hospital do Câncer
Takano K, Lchikawa Y, Ueno E et al. Microsatellite instability and expression of
mismatch repair genes in sporadic endometrial cancer coexisting with colorectal or
breast cancer.
Oncology Reports 2005;13:11-16.
Editor
Erika Maria M Santos
Ligia P Oliveira
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Gilles Landman
Diretor Científico
André Vettore
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Erika Maria M Santos
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
Em estudos prévios, a freqüência de MSI (Instabilidade de Microssatélite) no
câncer endometrial esporádico tem variado de 17% a 45%. A ausência de expressão
das proteínas MLH1, MSH2 ou MSH6 avaliada através da imunoistoquímica
também está associada com a presença de MSI e são considerados como marcadores
moleculares para alterações nos genes de reparos de DNA (MMR). Já a freqüência
de MSI em câncer de mama esporádico é baixa, embora existam relatos que o
câncer de mama bilateral apresenta alta freqüência de MSI ao se comparar com a
doença unilateral. Da mesma forma, a ocorrência de múltiplos tumores primários
está freqüentemente associada com alta freqüência de MSI. Uma vez que a MSI é
Conselho Científico
Beatriz de Camargo
José Claúdio C Rocha
Maria Aparecida Nagai
Maria Isabel W Achatz
Samuel Aguiar Jr
considerada um marcador de defeitos nos genes MMR, provavelmente, estes genes
Conselho Fiscal
Titulares
André Lopes Carvalho
Gustavo Cardoso Guimarães
Stênio de Cássio Zequi
Suplentes
Fábio José Hadad
Mariana Morais C Tiossi
Milena J S F L Santos
expressão MLH1, MSH2 e MSH6 para verificar se alterações nos genes MMR estão
podem estar envolvidos na ocorrência de alguns tumores primários múltiplos. Não
há relatos sobre a avaliação de MSI em câncer endometrial esporádico e câncer
de mama. Nesta presente análise, foi avaliada a ocorrência de MSI, bem como a
envolvidas no câncer de cólon ou mama esporádicos.
Material
e
Métodos
Foram avaliados tecidos parafinados de 63 pacientes com câncer endometrial
tratadas na Universidade de Tsukuba, Japão. Destas, 16 também apresentaram
MSI e a Expressão das Proteínas dos Genes de Reparo em Câncer de Endométrio Sincrônico ou Metacrônico com Câncer Colorretal e ou Mama
tumores colorretais (CCR), 26 tumores de mama (BC),
e 21 apresentavam apenas tumores de endométrio
observada em tumores colorretais MSI-L (67%).
Dos 12 casos diagnosticados antes dos 50
(EC) (considerados como controle). Para a análise
anos, a freqüência de MSI-H nos tumores colorretais
de MSI nos tumores endometriais foram avaliados
foi de 80%; já nos tumores de mama e nos tumores de
cinco marcadores (BAT26, BAT25, D2S123, D5S346
endométrio (controle) não foi observada a ocorrência
é D17S250). Tumores com dois ou mais marcadores
de MSI-H, esta diferença foi estatisticamente
alterados foram classificados como instabilidade de
significativa. Nos casos diagnosticados após os 50
alta freqüência ou MSI-H, aqueles com alteração em
anos, não houve diferença estatística significativa
um marcador foram classificados como instabilidade
na freqüência de MSI-H. Entretanto, a freqüência
de baixa freqüência ou MSI-L e aqueles sem alterações
de MSI-L foi mais elevada no grupo com câncer
nos marcadores foram classificados como estáveis
colorretal (55%) quando comparado com o grupo
ou MSS. A avaliação da expressão das proteínas
portador de câncer da mama e controle (0% e 11%
MLH1, MSH2 e MSH6 foi realizada através de
respectivamente).
imunoistoquímica. Para verificar a associação entre
as variáveis foram empregados os testes exato de
Fisher e e t de student.
Não
endométrio foi diagnosticado antes do CCR em
quatro casos e sincrônico em quatro pacientes. A
ocorrência do EC antes ou sincronicamente ao CCR
Resultados
No grupo de pacientes com CCR, o câncer do
foi de 50%. Esta freqüência é significativamente mais
foram
observadas
diferenças
alta do que a verificada nos casos de câncer da mama
clinicopatológicas entre as pacientes com câncer
(quatro em 26 pacientes, 15% p < 0,05). Entre casos de
colorretal, câncer de mama e o grupo controle.
câncer de mama nos quais o câncer do endométrio se
Dentre as pacientes com câncer colorretal, três eram
desenvolveu após o câncer de mama, na vigência do
pertencentes à famílias HNPCC, com preenchimento
uso de TMX, foi encontrado MSI-H em dois dos 14
dos critérios de Amsterdam. De 17 casos com câncer
casos (14%); e em três dos quatro casos sem uso de
de mama e usuárias de tamoxifeno (TMX), 14 foram
TMX (75%) (p < 0,05).
diagnosticados durante o seguimento do câncer de
mama. A análise de MSI realizada em todas as 63
pacientes e 26 tumores apresentaram MSI. Na Tabela
a seguir é apresentada a distribuição da MSI dentre
os tumores com alteração.
Tabela 1 - Distribuição da ocorrência de MSI nos
tumores colorretais, de mama e no grupo controle.
Colorretal
Mama
Controle
MSI
MSI – H
N (%)
11 (69) a
5 (31)
N (%)
6 (23) a
5 (19)
N (%)
9 (43)
7 (33)
MSI – L
6 (38) b
1 (4) b
2 (10)
a
: p < 0,01 / b: p < 0,01
Foi também notada uma alta incidência
de alteração nos marcadores BAT26 e BAT25 em
tumores MSI-H (88% e 82%, respectivamente). Já a
A imunoistoquímica foi realizada em 24 casos
de câncer endometrial, em 8 tumores colorretal e
16 casos de mama. Os resultados são mostrados na
Tabela abaixo:
Tabela 2 - Resultados da imunoistoquímica (MLH1,
MSH2 e MSH6) e MSI.
Tipo do
Idade
Tumor
ao
Sincrônico ou
Diag
Metacrônico
Colorretal
35
Colorretal – 5
51
Colorretal – 7 a
41
Colorretal – 9
39
Mama – 3
41
Mama – 18
53
Mama – 19
59
a
: família HNPCC
Imunoistoquímica/MSI
MLH1 MSH2 MSH6
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
MSI
MSI-H
MSI-L
MSI-H
MSI -H
MSI-L
MSI -H
MSI-H
instabilidade de D2S123 foi mais freqüentemente
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MSI e a Expressão das Proteínas dos Genes de Reparo em Câncer de Endométrio Sincrônico ou Metacrônico com Câncer Colorretal e ou Mama
Em três casos de CCR MSI-H foi observada
Foi encontrado uma freqüência de 69% de MSI no
ausência de expressão em uma das proteínas (MLH1,
grupo de pacientes com EC e CCR, uma freqüência
MSH2 e MSH6), todos diagnosticados antes dos 50
mais alta do que aquela observada nos casos
anos. Em contraste, todos os casos de câncer da mama
esporádicos de EC e CCR, embora este resultado
com MSI apresentaram expressão protéica de MLH1,
inclua muitos casos MSI-L. Por se considerar que
MSH2 e MSH6.
MSI-H e MSI-L são provavelmente adquiridas por
Discussão
mecanismos diferentes, as pacientes foram divididas
em dois grupos etários, e não foi verificado tumores
É fato conhecido que o tratamento com
MSI-H entre o grupo com câncer de mama e controle
TMX aumenta o risco para o desenvolvimento de
diagnosticados antes dos 50 anos. Já nos casos
câncer do endométrio. Embora câncer de mama
com câncer colorretal e MSI-H, 50% dos tumores
bilateral tenha uma alta freqüência de MSI quando
do endométrio ocorreram antes do diagnostico de
comparado com o câncer de mama unilateral, ainda é
câncer colorretal. Estes achados sugerem que em
controverso se câncer de mama faz parte da Síndrome
pacientes com câncer do endométrio (cujas famílias
de Lynch. Também não está claro se os genes
não preenchem critérios para HNPCC), a presença
MMR estão envolvidos na ocorrência de tumores
de MSI-H e diagnóstico da doença antes dos 50 anos
primários metacrônicos ou sincrônicos de mama
são fatores de risco para a ocorrência futura de câncer
e endométrio. Neste estudo os casos com câncer
colorretal. Por outro lado, casos de câncer colorretal,
de mama apresentaram menor freqüência de MSI
diagnosticados após os 50 anos com uma significante
quando comparadas ao grupo controle. Porém, esta
freqüência de MSI-L, em especial a instabilidade
freqüência ainda é maior do que aquela verificada
D2S123, sugere a utilização deste marcador como
nos casos esporádicos de câncer da mama.
preditor de câncer colorretal em pacientes nesta faixa
Do total, 18 mulheres apresentaram câncer de
etária (acima dos 50 anos).
endométrio após o diagnóstico de câncer de mama.
Ficou demonstrado uma alta incidência de MSI-H
Destas, 14 foram tratadas com TMX. A incidência de
nos casos de câncer colorretal/controle e uma baixa
MSI-H foi significantemente baixa no grupo tratado
incidência de MSI em doença mamária, sugerindo que
com TMX (14%), ao contrário da freqüência de MSI-H
alterações dos genes MMR parecem serem incomuns
no grupo sem uso de TMX (75%). Isto pode sugerir que
na carcinogênese do câncer da mama.
alterações nos genes MMR podem estar envolvidos
em casos de câncer endometrial associados a câncer
de mama, sem uso de TMX.
A identificação MSI em tumores de endométrio
pode ser um bom marcador de risco para
desenvolvimento de câncer colorretal.
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