A mitocôndria, um catalisador do envelhecimento cerebral e
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A mitocôndria, um catalisador do envelhecimento cerebral e da demência Paula I. Moreira Centro de Neurociências e Biologia Celular A mitocôndria Balaban RS et al. Cell 2005; 120:483. Low levels of ROS → Signalling molecules A mitocôndria e o envelhecimento Envelhecimento: declínio da adaptação ao stresse contínuo Factores Genéticos Processos de Reparação e Manutenção Jovem Idoso Processos de Degradação Factores Ambientais Factores Energéticos Energéticos Os neurónios são células pós-mitóticas Vantagens: Preservar memória / aprendizagem Desvantagens: Não se renovam Agressão do Neurónio Lesão dos componentes intracelulares ↑ ATP ↓ ATP Reparação da lesão Neurónio SOBREVIVE VIDA Acumulação de lesões Neurónio MORRE MITOCÔNDRIA Juíz e Carrasco MORTE A mitocôndria e as doenças neurodegenerativas Alzheimer’s disease Parkinson’s disease Amyotrophic lateral sclerosis Huntington’s disease Lin MT & Beal MF. Nature 2006;443:787. Estudos do nosso laboratório mostram que… Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ Aumento da degradação por autofagia Estudos do nosso laboratório mostram que… - Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato - Controlo 50 µM Aβ25-35 ICR (% do controlo) O ** *** *** $$ *** 50 0 Diminuição dos níveis de ATP 2 µM Aβ1-40 100 1.5 12 idade (meses) Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Alteração da cadeia respiratória Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ Aumento da degradação por autofagia +++ $$$ && *** +++ $$$ && *** 24 Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449. Estudos do nosso laboratório mostram que… - Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato - Controlo Alteração da cadeia respiratória ATP/ADP (% do controlo) 50 µM Aβ25-35 Diminuição dos níveis de ATP 2 µM Aβ1-40 100 Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ Aumento da degradação por autofagia * * 50 *** *** *** $ *** 0 1.5 12 idade (meses) 24 Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449. Estudos do nosso laboratório mostram que… - Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato - Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ 185 100 µM Ca2+ ∆Ψ ∆Ψm (-mV) Aumento da degradação por autofagia 50 µM Ca2+ 50 µM Aβ β 25-35 50 µM Ca2+ 10 µM Ca2+ 175 150 120 Succinato Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449. 1.5 meses Succinato Succinato 12 meses Succinato 24 meses Estudos do nosso laboratório mostram que… Alzheimer Controlo da mesma idade Alteração da cadeia respiratória Diminuição dos níveis de ATP Aumento da produção de espécies reactivas de Diminuição da oxigénio ## *** (% do controlo jovem) Densidade Controlo jovem # *** ### *** HNE capacidade para acumular Ca2+ *** *** HO-1 CML Aumento da degradação por autofagia Controlo Controlo + NMP Moreira PI et al., J Alzheimers Dis 2007;12:195. Densidade - Estudos em fibroblastos de pele humana - (% do controlo) Alzheimer *** ### * HNE ** HO-1 ** Estudos do nosso laboratório mostram que… - Estudos em tecido cerebral humano M.L. A Escala B = 10 µm Alzheimer (80 anos) Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ Neurónio piramidal M.E. Aumento da degradação por autofagia Escala A = 0.2 µm B,E = 1 µm Mitocôndria Autofagossoma Moreira PI et al., 2007, J Neuropathol Exp Neurol 66:525. Moreira PI et al., 2007, Autophagy 3:614. Lipofuscina Concluindo… A Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca2+ Aumento da degradação por autofagia A mitocôndria é um alvo na doença de Alzheimer O envelhecimento é um factor de risco para a doença de Alzheimer Colaborações Institute of Pathology Case Western Reserve University, USA - Mark A.Smith, PhD - Peggy Harris, MSc - Sandra Siedlak, MSc College of Sciences University of Texas at San Antonio, USA - George Perry, PhD - Gjumrakch Aliev, PhD
