Guia_de_Estudo_Resposta Imune Celular - Projeto TICS

Mecanismos efetores da
resposta imune celular
Tecnologias de Informação e Comunicação na Educação
Professora Ana Paula Peconick
Tutor Karlos Henrique Martins Kalks
Lavras/MG
2011
1|Página
Ficha catalográfica preparada pela Divisão de Processos
Técnicos da Biblioteca Central da UFLA
Espaço a ser preenchido pela biblioteca
[A ser preenchido posteriormente]
Espaço a ser preenchido pelo CEAD
____Mecanismos efetores da resposta imune celular____
Índice
UNIDADE 11 ..................................................................................................... 5
11.1 Introdução................................................................................................ 6
11.2 Propriedade gerais das células T efetoras ............................................ 7
11.3 Células T CD4+ efetoras .......................................................................... 8
11.4 Células T CD8+ efetoras ........................................................................ 10
11.5 Células T de memória ........................................................................... 12
11.6 Células Natural Killers .......................................................................... 13
11. Bibliografia ............................................................................................. 16
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UNIDADE 11
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_____Mecanismos efetores da resposta imune celular_____
11.1 Introdução
Apesar da resposta imunológica ser constituídas de
ações extremamente dinâmicas complexas e conjuntas,
para fins didáticos seus processos foram subdivididos em
resposta imune inata e resposta imune adaptativa, e
também em resposta imune humoral ou celular.
A resposta imune humoral é fundamentada na ação
dos anticorpos através de vários mecanismos protetores
como a neutralização de micróbios e toxinas, opsonização
de
micróbios,
citotoxidade
celular
dependente
de
anticorpos, ativação do sistema complemento e ativação
de mastócitos, basófilos e eosinófilos.
Com o mesmo objetivo que a resposta imune
humoral, ou seja, a proteção do indivíduo, a resposta
imune celular desempenha um importante papel na
proteção contra patógenos intracelulares, ou até mesmo
contra células tumorais, as quais expressão antígenos que
não são típicos de células normais. Além disso, a resposta
imune celular também é relacionada a processos de
rejeição a enxertos e na autoimunidade.
Durante a resposta imune celular ambas células
antígeno específicas como as não específicas contribuem
para a efetivação da resposta. No primeiro caso, os
linfócitos T citotóxicos e linfócitos T auxiliares são os tipos
celulares envolvidos, já para o segundo, várias outras
células como natural killers, macrófagos, neutrófilos e
eosinófilos executam a função protetora.
A atividade de ambas componentes específicos ou
não específicos da resposta imune celular é dependente
do local onde ela está ocorrendo e da ação de várias
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moléculas
regulatórias
ou
estimulatórias
como
as
citocinas.
A reposta imune celular ainda pode ser dividida em
duas
categorias
dependentes
dos
tipos
celulares
envolvidos. Um grupo contendo células que desenvolvem
atividade citotóxica direta em seus alvos através de
mecanismos líticos, e o outro grupo contendo uma
subpopulação de células CD4+ que medeiam um tipo
atrasado de reação de hipersensibilidade.
11.2 Propriedade gerais das células T efetoras
Células T inativas (naïve) precisam ser ativadas
proliferando-se
e
diferenciando-se
para
tornarem-se
células efetoras. Esta ativação requer a interação dos
receptores TCRs com moléculas antigênicas apresentadas
via MHC, além de sinais fornecidos por outras moléculas
acessórias. Fazem parte do grupo das células T efetoras
as células T CD4+TH1 e TH2 e as células T citotóxicas ou
CD8+.
Busque no livro texto, e em outras fontes, informações sobre a
estrutura, função e desenvolvimento das moléculas de
histocompatibilidade das classes I e II (MHC- I, MHC-II).
Outra característica das células T efetoras é a
expressão de moléculas de adesão na sua membrana, as
quais facilitam a interação com as células apresentadoras
de antígenos, como também com as suas células alvos.
Uma variedade de moléculas são expressas pelas células
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ativadas, dentre elas, citotoxinas (granzimas e peforinas),
IFN-γ e TNF-α (linfócitos citotóxicos); IL-2, IL-3, TNF-β,
IFN-γ e GM-CSF (células T CD4+TH1); e IL-3, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-10, IL-13, GM-CSF (células T CD4+TH2). Essas
moléculas
são
importantes
pois
algumas
atuam
diretamente contra a célula alvo e outras modulam a
resposta imunológica desenvolvida.
11.3 Células T CD4+ efetoras
As células T CD4+ efetoras, como demonstrado
acima, produzem uma variedade de citocinas e são estas
moléculas que irão definir o papel destas células durante
a resposta imunológica.
Dois subgrupos das células T CD4+ podem ser
definidos
através
das
citocinas
que
eles
produzem
CD4+TH1 e CD4+TH2. Estas células derivam dos mesmos
precursores e o principal estímulo para sua diferenciação
são citocinas como IFN-γ e IL-12 indutor de células TH1 e
IL-4 indutor de células TH2.
Células TH1 são ativadas pela presença de bactérias
intracelulares e alguns parasitas como a Leishmania, os
quais infectam macrófagos. Essas células ainda possuem
a característica de expressar moléculas de adesão e
receptores
de
quimiocinas
promovem
sua
migração
(CXCR3
aos
sítios
e
CCR5)
que
de
infecção.
A
migração dessas células da circulação sanguínea para os
locais
periféricos
de
infecção
é
um
fenômeno
independente de antígenos.
Estando presentes no sítio de infecção, as células T
CD4+TH1
ativam
macrófagos
pela
interação
entre
moléculas CD40L sobre sua superfície e CD40 sobre a
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superfície dos macrófagos. A expressão de IFN-γ pela
células TH1 efetoras também ativam os macrófagos. Em
resposta a estes estímulos uma série de proteínas nos
macrófagos são produzidas culminando na ativação das
vias metabólicas de produção de substâncias responsáveis
pela função efetora destas células, dentre elas espécies
de oxigênio reativo, óxido nítrico, enzimas lisossômicas,
citocinas estimuladoras da inflamação, fator ativador
plaquetário, prostaglandinas e leucotrienos (figura 1).
Células
T
CD4+TH2
são
responsáveis
pela
estimulação de respostas imunes celulares através da
promoção da produção de IgE. A síntese de IL-4 e IL-13
pelos linfócitos TH2 estimula a opsonização de helmintos e
a ativação de macrófagos na formação de granulomas,
enquanto IL-5 ativa eosinófilos a atuarem contra os
mesmos parasitas (figura 1).
Essas células ainda produzem uma variedade de
receptores que ligam-se a quimiocinas expressas nos
sitos de infecção por helmintos, fazendo com que elas
migrem para esses locais.
Um outro tipo celular designado como TH17 tem
sido descrito na literatura. Células T CD4+TH17 são
produtoras de IL-17, por isso sua definição, TNF-α e IL-6,
sendo
relacionadas
com
a
defesa
à
bactérias
extracelulares, através da estimulação de neutrófilos,
como também na regulação da resposta inflamatória
aguda.
Contudo
estas
células
estão
envolvidas
em
processos patológicos como o câncer e de autoimunidade
na esclerose múltipla e artrite (figura 1). A presença de
IL-23 é um sinal crítico para manutenção destas células,
mas não para ativação.
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Células Treg não são submetem-se a processos de
proliferação e diferenciação induzidos por antígenos.
Permanecem em um estado anérgico. Entretanto elas são
importantes para inibir a atividade de outras células T
autoreativas,e potencialmente engajadas na resposta
imune à um patógeno. A maneira como essas células
executam sua função supressora ainda não está bem
determinada (figura 1).
Figura 1. Linhagens de células T CD4+ efetoras (modificado de
WILLIAM et al., 2008).
11.4 Células T CD8+ efetoras
As células T CD8+ efetoras são os linfócitos T
citotóxicos. Elas possuem a capacidade de lisar e são
importantes na eliminação de células próprias alteradas
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(infectadas por vírus ou tumorais). Essas células são
restritas a classe I do MHC, embora em situações atípicas
células restritas a classe II do MHC terem demonstrado
possuir as mesmas funções.
Para realizar sua função lítica, as células citotóxicas
reconhecem o antígeno sobre a célula alvo, sendo assim
ativadas. A ativação resulta na liberação dos conteúdos
de seus grânulos que acionam mecanismos letais na
célula alvo. Este grânulos contêm várias proteínas que
contribuem para a indução da apoptose, dentre elas,
granzimas A, B e C, serinas proteases, perforinas,
serglicina. Mecanismos de indução da apoptose incluem
aqueles que determinados pelas proteínas caspase 3, Bcl2 e FasL.
O desenvolvimento das células T citotóxicas (CTL)
envolve um mecanismo onde três sinais consecutivos são
necessários para produção dessas células a partir das
CTLs precursoras (figura 2).
Figura
2.
Desenvolvimento
das
células
T
citotóxicas
(modificado de GOLDSBY et al., 2006).
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Esse desenvolvimento é ativado na presença de antígeno
apresentado por uma APC. Primeiramente, ocorre um
sinal antígeno específico transmitido pelo complexo TCR
sob o reconhecimento de um peptídeo exposto em um
MCH-I. Posteriormente, ocorrem sinais co-estimulatórios
transmitidos pela interação entre CD28 e B7 na interação
entre as células precursoras e células apresentadoras de
antígenos. Por último, um sinal transmitido pela ligação
da
IL-2
a
diferenciação
seu
receptor
das
células
resulta
na
proliferação
precursoras
em
e
células
citotóxicas maduras.
11.5 Células T de memória
As células T de memória são responsáveis pela
incrível rapidez como um organismo consegue responder
a uma infecção reincidente. Essas células persistem por
muitos anos e são específicas para um dado antígeno.
Durante a resposta inflamatória as células T migram
para o sítio de infecção e após o controle desta, com a
destruição do patógeno, as células T efetoras entram em
um mecanismo que resultará na eliminação da maioria
destas células. Contudo parte destas células persistem e
sofrem processos metabólicos que as diferenciarão em
células T de memória. Outro mecanismo de geração da
células T de memória também é previsto. Neste, após a
apresentação do antígeno à célula T, durante a expansão
clonal ocorre uma divergência no desenvolvimento de
parte das células efetoras. Esta divergência resultará em
processos metabólicos diferentes que
culminarão na
produção das célula T de memória (figura 3).
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As células T de memória são heterogêneas e podem
ser derivadas tanto das células T CD4+ quanto das T
CD8+. Elas ainda podem ser divididas em subgrupos
designados como células T de memória central, as quais
expressam as moléculas CCR7 e L-selectina, migram para
os
linfonodos
e
são
capazes
de
se
expandirem
vigorosamente sob exposição ao antígeno; e células T de
memória efetora, as quais não expandem muito após
contato com o antígeno, entretanto são células efetoras
na produção de citocinas como o INF-γ.
Figura
3.
Desenvolvimento
das
células
T
de
memória
(modificado de WILLIAM et al., 2008).
11.6 Células Natural Killers
Essas células derivam dos mesmos precursores
linfóides
de
linfócitos
T.
Elas
contêm
importantes
moléculas chamadas perforinas e granzimas, as quais são
liberadas
durante
responsáveis
por
o
contato
matar
células
célula-célula
tumorais
e
e
são
aquelas
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infectadas por vírus. Células NK também podem atuar
através da via Fas/FasL e são a principal fonte de IFN-γ
que ativa os macrófagos para matar patógenos. Já os
macrófagos secretam IL-12 que é essencial para a
atividade citotóxica das células natural killers.
Diferentemente de células T citotóxicas, células NK
não reconhecem especificamente os antígenos, seus
receptores não são codificados por genes que sofrem
recombinação somática que determinam a especificidade,
assim elas diferem das células relacionadas ao sistema
imune adaptativo, representando um braço da resposta
imune inata. Contudo, quando analisadas as bases de
suas relações de linhagem, repertório de receptores e
funções efetoras, células NK parecem ser um tipo células
que interliga os sistemas imune inato e adaptativo.
Através do reconhecimento dos patógenos por seus
receptores elas respondem rapidamente ativando sua
funções efetoras.
Para maiores informações sobre este tipo celular, reveja o guia
de estudo sobre sistema imune inato e utilize o livro texto.
11.7 Conclusão
A
resposta
imune
celular
efetua
importantes
mecanismos que completam a parte humoral da resposta
imunológica
na
defesa
contra
agentes
infecciosos,
principalmente aqueles intracelulares. São os linfócitos T
as principais células executoras da resposta celular. Eles
são divididos em grupos designados como CD4+, CD8+,
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Treg e T de memória. Várias citocinas estão envolvidas no
desenvolvimento da células efetoras como também na
resposta que essas células efetivarão, como pode-se
observar na figura 1. O mecanismos pelos quais os
linfócitos
T
desenpenham
as
funções
efetoras
são
variados, dentre eles, respostas celulares mediadas por
anticorpos IgE, ativação de macrófagos, estimulação da
produção
de
anticorpos
IgE,
liberação
de
grânulos
contendo substâncias ativas no combate aos agentes
infecciosos, regulação da resposta imunológica e geração
de células de memória. Outro tipo celular também
derivados dos precursores das células T, as células
Natural killers executam funções de controle dos agentes
infecciosos.
Essas
células
se
destacam
por
seus
receptores sofrerem recombinação somática e dessa
forma
pertencerem
ao
braço
inato
da
resposta
imunológica.
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11.8 Bibliografia
ABBAS, A. K.; LICHTMANA, A. H.; PILLAI, S. Celular and
Molecular
Immunology.
Philadelphia:
Saunders,
6ed.
2007.
DOAN, T.; MELVOLD, R.; VISELL, S.; WALTENBAUGH, C.
Lippincott's
Illustrated
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Immunology.
Washington, DC: Lippincott Williams & Wilkins, 1ed. 2007.
GOLDSBY, R. T.; KINDT, J.; OSBORNE, B. A.; KUBY, J.
Kuby Immunology. W. H. Freeman & Company, 6 ed.
2006.
KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; ASTER, J. C.
Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Saunders
Elsevier, 8ed. 2010.
ROITT, I. M.; DELVES, P. J. Roitt’s Essential Immunology.
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SHAMS, H. 2005. Recent developments in veterinary
vaccinology. The Veterinary Journal. 170: 289-299p.
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BERKOWER, I. J.; BERZOFSKY, J. A.; BIDÈRE, N.;
BLEACKLEY, R. C.; BUCKLEY, R. H.; et al. Fundamental
Immunology. Washington, DC: Lippincott Williams &
Wilkins, 6 ed. 2008.
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