Passagem secreta para o cérebro - Torrent on-line

N E U R O C I Ê N C I A
Passagem secreta
para o cérebro
// por Felix Bernhard, Lusine Danielyan e Christoph Gleiter
Tratamentos com
células-tronco
prometem cura
de várias doenças
neurológicas.
Mas como
essas estruturas
podem atravessar
a barreira
hematoencefálica?
Pesquisadores
apostam em um
novo caminho:
através do nariz
OS AUTORES
FELIX BERNHARD é neurocientista,
pesquisador do Departamento de
Farmacologia Clínica do Hospital Universitário
de Tübingen, na Alemanha, e doutorando no
grupo de trabalho coordenado por LUSINE
DANIELYAN. CHRISTOPH GLEITER é
neurocientista, professor de farmacologia
clínica da Universidade de Tübingen.
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l mentecérebro
A
barreira hematoencefálica é
um dos mais importantes
mecanismos de defesa do
corpo humano. Ela impede
que substâncias nocivas,
bactérias ou vírus presentes no sangue
penetrem no cérebro. No entanto, muitas
vezes ela é um empecilho para tratamentos médicos, já que vários medicamentos
administrados no sangue na forma de
comprimidos ou injeções não conseguem atravessar esse escudo protetor. A
consequência: substâncias que poderiam
ajudar no caso de doenças neurológicas
como Parkinson, Alzheimer ou derrames
não atingem seu alvo. Por isso, cientistas já procuram há tempos caminhos
pelos quais consigam levar as substâncias terapêuticas diretamente para
o cérebro. Um método já estabelecido,
mas muito invasivo, consiste em fazer
um orifício no topo do crânio para assim
administrar os medicamentos por ele de
forma dirigida. O farmacêutico William
Frey II, diretor do Centro de Pesquisas
em Alzheimer em St. Paul, Minnesota,
porém, já pesquisa há cerca de duas
décadas outro caminho: pelo nariz.
Frey já mostrou que algumas substâncias da cavidade nasal penetram
no cérebro pelo nervo olfativo. Esse
caminho “secreto” ofereceria várias
vantagens para o tratamento de doenças
neurológicas: spray nasal em casos de
Parkinson seria não apenas mais cuidadoso e barato, mas certamente bem
menos arriscado do que cirurgia. Além
disso, esse recurso pode ser utilizado,
se necessário, várias vezes sem grandes
desgastes físicos e emocionais.
Junto com William Frey, nós estudamos
no ano passado no Hospital Universitário
de Tübingen se não apenas substâncias
químicas e partículas mas também células
do próprio corpo conseguem atingir o
cérebro dessa maneira. Pois para muitas
doenças neurodegenerativas – entre elas,
Alzheimer e Parkinson – um tratamento
com células-tronco adultas MSCs ou
mesenquimais (do inglês mesenchymal
stem cells) pode ser bastante promissor.
Elas são capazes de se transformar em
diferentes células e conseguem assim
interromper pelo menos parcialmente
a redução de neurônios. Como essas
estruturas precursoras são originárias da
própria medula dos pacientes, seu sistema imunológico não as rejeita e elas não
envolvem questões éticas, como no caso
das células-tronco embrionárias.
GEHIRN&GEIST/ART FOR SCIENCE
Em 2008 demonstramos que, pelo menos
em roedores, as MSCs adultas realmente
chegam ao cérebro através do nariz. Para
tanto, tingimos as células que o laboratório de
células-tronco do banco de sangue de Tübingen
havia isolado a partir da medula de ratazanas.
Na sequência, pingamos nas narinas de camundongos uma solução com essas células.
Com a ajuda de um microscópio sofisticado,
acompanhamos a migração das células-tronco
marcadas. Depois de uma hora, várias centenas
delas já haviam chegado ao córtex cerebral!
Com base nas imagens, pudemos reconstruir o caminho das células: primeiro elas se
reuniram na mucosa olfatória, na região mais
alta da cavidade nasal. Ali, a camada mais alta
do osso etmoide, que separa a cavidade nasal
da craniana, a lâmina cribriforme, impede o
acesso ao cérebro. No entanto, na lâmina há
vários pequeninos buracos através dos quais os
botões terminais do nervo olfatório entram na
cavidade nasal. As células atravessam o osso
etmoide ao longo desses cordões chegando ao
bulbo olfatório, estrutura cerebral profunda que
fica imediatamente acima da cavidade nasal.
Depois que atingem o sistema nervoso central, vem a segunda parte da migração: algumas
células atravessam o cérebro até regiões distantes
como o hipocampo e o estriado. Descobrimos
também uma parte das MSCs fora do cérebro,
no espaço subaracnóideo (onde fica o liquor cerebral). De lá, elas aparentemente penetraram no
córtex cerebral em diversos pontos e migraram
para regiões mais profundas. Dentre as cerca de
300 mil células-tronco contidas nas nossas gotas
Batalha contra
Alzheimer e Parkinson
As mesenquimais (MSC) encontram-se principalmente na medula. Mesmo
em adultos, podem se transformar em vários tipos de células e, em
determinadas condições, até mesmo em células cerebrais. Por isso, são
consideradas uma esperança de cura para várias doenças neurológicas.
Mais importante, porém, é sua capacidade de reprimir processos
biológicos que participam da origem e desenvolvimento de fenômenos
inflamatórios, pois a neuroinflamação (específica do sistema nervoso
central) desempenha um importante papel em várias doenças.
O grupo de trabalho de Lusine Danielyan demonstrou recentemente,
em cooperação com a equipe do pesquisador Richard Schäfer, do Hospital
Universitário de Tübingen, na Alemanha, que MSCs adultas realmente têm
efeito anti-inflamatório. Na presença da beta-amiloide, o componente mais
importante das “placas” no cérebro de pacientes com Alzheimer, as células
neurais de animais de laboratório liberaram menos citocina quando haviam
sido anteriormente tratadas com MSC. A capacidade de as células-tronco
mesenquimais combaterem uma inflamação poderia também explicar por
que o sistema imunológico do receptor normalmente as ataca menos do que
a outras células implantadas.
nasais, centenas – e às vezes até alguns milhares
– delas chegaram ao cérebro em uma hora. Várias,
porém, ainda ficaram na cavidade nasal. Supomos
que também essas células chegaram ao sistema
nervoso central mais tarde.
Como é possível que as células-tronco percorram em apenas uma hora a distância gigantesca
para elas da ponta do nariz até as profundezas
do cérebro? Essa questão ainda não foi esclarecida. Sabe-se, porém, que no mínimo grandes
partículas de proteínas que se encontram no
espaço subaracnóideo alcançam a área cerebral
Córtex cerebral
PORTÕES ABERTOS
Bulbo olfatório
Nervos olfatórios
que atravessam o
osso etmoide
Nervos olfatórios
Liquor
Cerebelo
Por esses caminhos, as célulastronco que foram gotejadas
no nariz conseguiram alcançar
diversos pontos do cérebro,
seguindo, por um lado, pelo
bulbo olfatório (seta branca)
e, por outro, pelo espaço
subaracnóideo (seta azul). No
momento, está sendo estudado
se esses portões de acesso
estão abertos também nos seres
humanos para as células-tronco.
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NEUROCIÊNCIA
As células-tronco não estão completamente maduras e podem
se transformar em diversas espécies de estruturas e tecidos. As
dos embriões são as mais diversificadas, motivo pelo qual são
classificadas como pluripotentes. Já as de adultos quase sempre são
menos capazes de se transformar, mas mesmo entre elas há tipos
que podem ser utilizados de forma flexível, como as células-tronco
mesenquimais da medula.
ESPERANÇA EM FORMA DE SPRAY: durante pesquisa, cultura
celular foi marcada com tinta fluorescente verde
interna em minutos por meio da chamada bomba
perivascular. É nessa região que as partículas – e
provavelmente também as células-tronco – que
se encontram entre os vasos sanguíneos e a meninge são carregadas pela pressão da pulsação
conseguindo, dessa forma, atravessar rapidamente grandes distâncias.
CONTRA INFLAMAÇÕES
Estávamos também interessados em saber se a
recepção das células-tronco através da mucosa
nasal poderia ser melhorada pela administração
de outras substâncias. Para tanto, testamos a
hialuronidase, enzima que “afrouxa” a camada
de células mais alta da mucosa nasal, elevando a permeabilidade do tecido. Sabe-se, por
experimentos anteriores, que um tratamento
assim, por exemplo, facilita a invasão do sistema
nervoso central por bactérias. Realmente, uma
hora depois da administração intranasal das
células-tronco, encontramos maior número
de MSCs no cérebro dos camundongos cuja
mucosa havíamos tratado previamente com
hialuronidase do que no cérebro dos animais
que não receberam a enzima.
Além dos caminhos de migração através dos
bulbos olfatórios e do espaço subaracnóideo, outra trilha seria possível: as células poderiam chegar
também ao tronco encefálico e, por meio dele, até
o cerebelo, pelo nervo trigêmeo, o qual provê amplas partes do rosto com feixes de nervos. William
Frey conseguiu demonstrar em experimentos que
algumas substâncias, como o hormônio interferon
beta, podem se deslocar até o sistema nervoso
central por esse caminho.
Por isso, parece muito promissor continuarmos seguindo esse rastro. Uma das
maiores vantagens do método de administração de células-tronco pelo nariz estaria na
possibilidade de repetirmos o tratamento com
a frequência que quisermos. Por outro lado, não
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l mentecérebro
PARA SABER MAIS
Intranasal delivery of cells
to the brain. L. Danielyan
et al., em European Journal
of Cell Biology 88 (6), págs.
315-324, 2009.
Entrada só com autorização. Grit Vollmer. Mente e
Cérebro no 160, págs. 68-73,
maio de 2006.
Intranasal administration of
interferon beta bypasses the
blood-brain barrier to target
the central nervous system
and cervical lymph nodes: a
non-invasive treatment strategy for multiple sclerosis.
T. M. Ross et al., em Journal
of Neuroimmunology 151(1),
págs. 66-77, 2004.
seria razoável sugerir ao paciente a realização
de vários transplantes cirúrgicos de células no
cérebro, já que essa intervenção, muito invasiva, está associada a vários efeitos colaterais,
como cicatrizes e inflamações.
É preciso considerar possíveis desvantagens
do novo procedimento. Uma delas é o fato de
as células não chegarem diretamente à região
cerebral prejudicada, mas primeiro terem de
passar por todo o cérebro – correndo o risco de
não atingir seu objetivo. Estudos anteriores, porém, levam a supor que as células-tronco têm a
capacidade de migrar objetivamente para regiões
cerebrais inflamadas. Por isso, pode-se imaginar
que, após a administração intranasal, as células
“reconhecem” qual tecido está doente e se deslocam diretamente para lá.
Pesquisas recentes confirmam essa suposição. Em uma delas, de forma proposital, alteramos quimicamente uma região cerebral específica
em ratos e, em seguida, administramos célulastronco pelo focinho dos animais. A maior parte
das células migrou para o hemisfério cerebral
afetado, onde sobreviveram por no mínimo seis
meses. Isso reforça a hipótese sobre o potencial
das células de procurar, por conta própria, o caminho até as regiões necessitadas.
Sem dúvida, nossa iniciativa ainda é muito
nova, e antes de ser utilizada com seres humanos
ainda há uma série de outros experimentos a ser
feitos. Eles devem mostrar com mais detalhes que
efeito terapêutico a administração intranasal repetida de células-tronco tem para diversas doenças.
Além disso, são necessárias observações de longo
prazo para determinar se o novo procedimento
realmente não apresenta contraindicações. Tanto
o potencial terapêutico quanto os possíveis efeitos
colaterais desse tipo de tratamento, no entanto,
dependem principalmente do tipo de células escolhidas, não da forma de administração – nesse
m c
caso pelo nariz.
e
CORTESIA DE L. DANIELYAN
As pequenas faz-tudo
Registro MS nº 1.0525.0027
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Contraindicação: hipersensibilidade à oxcarbazepina. Interação medicamentosa: contraceptivos hormonais.
Oleptal é um medicamento. Durante o seu uso não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas.
OLEPTAL (oxcarbazepina). Registro MS nº 1.0525.0027. Uso Adulto. Composição, Formas farmacêuticas e Apresentações: Oleptal 300 e Oleptal 600: cada comprimido contém respectivamente
300 mg e 600 mg de oxcarbazepina; Embalagens contendo 30 comprimidos. Indicações: Tratamento de crises parciais (envolvendo os subtipos simples, complexos e crises parciais evoluindo para crises
com generalização secundária) e crises tônico-clônicas generalizadas, em adultos e crianças. Como uma droga antiepiléptica de primeira linha para uso como monoterapia ou terapia adjuvante. Pode
substituir outras drogas antiepilépticas quando o tratamento usado não for suficiente para o controle da crise. Contraindicações: pacientes com conhecida hipersensibilidade à oxcarbazepina ou a qualquer
componente da formulação. Precauções e advertências: pacientes com antecedentes de hipersensibilidade à carbamazepina podem apresentar reações de hipersensibilidade com oxcarbazepina. Pode
ocorrer reações dermatológicas sérias, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (S. de Lyell) e eritema multiforme. Em todos estes casos, deve-se considerar a descontinuação da
oxcarbazepina. Pode ocorrer hiponatremia; pacientes com IC e falência cardíaca secundária devem ter avaliações regulares de seu peso para determinar a ocorrência de retenção de líquidos. Pacientes com
distúrbios pré-existentes da condução devem ser cuidadosamente acompanhados. Quando há suspeitas de problema hepático, deve-se avaliar a função hepática e considerar-se a interrupção do tratamento. A
oxcarbazepina pode tornar os contraceptivos orais menos efetivos. O uso de álcool, pois pode ocasionar um efeito sedativo aditivo. Gravidez: o benefício potencial do fármaco deve ser cuidadosamente avaliado
contra seus riscos potenciais de malformações fetais. Particularmente importante durante os 3 primeiros meses de gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Em mulheres em idade fértil, a oxcarbazepina deve ser administrada como monoterapia, sempre que possível. Durante a gravidez, um tratamento antiepiléptico eficaz não deve ser interrompido, uma
vez que o agravamento da doença é prejudicial para a mãe e para o feto. Drogas antiepilépticas podem contribuir para a deficiência de ácido fólico. Recomenda-se que a resposta clínica seja cuidadosamente
monitorada em mulheres em tratamento com OLEPTAL durante a gravidez e a determinação de mudanças na concentração plasmática de MHD, deverá ser considerada para assegurar que o controle das
convulsões seja mantido neste período. Os níveis de MHD pós-parto, também devem ser monitorados, especialmente se a medição tiver sido aumentada durante a gravidez. Distúrbios hematológicos causados
por agentes antiepilépticos têm sido relatados em crianças recém-nascidas. Por precaução, vitamina K1 pode ser administrada durante as últimas semanas de gravidez e para os recém-nascidos. Lactação:
não deve ser administrado durante a amamentação. Pediatria: a oxcarbazepina não foi estudada em estudos clínicos controlados em crianças com menos de 2 anos de idade. Efeitos sobre a habilidade de
dirigir veículos e/ou operar máquinas: os pacientes devem ser avisados de que suas habilidades físicas ou mentais necessárias para dirigir ou operar máquinas podem ser prejudicadas. Os níveis séricos de
sódio devem ser medidos antes do início e durante o tratamento em pacientes com patologias renais pré-existentes. Estas precauções devem ser especialmente aplicadas em pacientes idosos. Interações
medicamentosas: a oxcarbazepina e o MHD podem ter interação com fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, ácido valpróico, viloxazina, antagonistas da diidropiridina cálcica e contraceptivos
orais. Reações adversas: as mais comuns foram: fadiga, astenia, tontura, cefaléia, sonolência, agitação, amnésia, apatia, ataxia, concentração prejudicada, confusão, depressão, instabilidade emocional,
náusea, vômito, constipação, diarréia, dor abdominal, hiponatremia, acne, alopecia, erupção cutânea, diplopia, vertigem e distúrbios de visão. Posologia: a dose diária deve ser dividida em 2 tomadas, com
ou sem alimentação. Adultos: Monoterapia e tratamento adjuvante: dose inicial de 600 mg/dia (8-10 mg/kg/dia), divididos em 2 doses. O efeito terapêutico satisfatório é observado com 600 a 2.400 mg/dia.
A dose pode ser elevada através de aumentos de 600 mg/dia, em intervalos semanais até atingir a resposta clínica desejada. Doses diárias acima de 2.400 mg não foram sistematicamente estudadas em
ensaios clínicos. Pacientes com insuficiência hepática: na insuficiência leve a moderada não é necessário ajuste de dose. Não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave. Pacientes com
insuficiência renal: nestes pacientes (“clearance” de creatinina < 30 mL/min) o tratamento deve ser iniciado com a metade da dose usual, ou seja 300 mg/dia e aumentada lentamente para atingir a resposta
clínica necessária. Pacientes idosos: não é necessária nenhuma recomendação especial de dose porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas. (Fev 12). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA. PRODUTO DE CONTROLE
ESPECIAL C1. “AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.”
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Referências Bibliográficas: 1) UKPMC Funders Group. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentine, lamotrigine, oxcarabazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an
unblended randomized controlled trial.” Lancet 2007;369: 1000-1015. 2) Albani F et al. “Oxcarbazepine long-term treatment retention in patients switched over from carbamazepine.” Neurol Sci2006; 27(3): 173-5.
3) Passarella B et al. “Long-term treatment with oxcarbazepine in clinical practice.” Funct Neurol 2005; 20(3): 131-3. 4) Sachdeo R et al. “Oxcarbazepine (Trileptal) as monotherapy in patients with partial seizures.”
Neurology 2001; 57(5): 864-71. 5) Schmidt D et al. “Recommendations on the clinical use of oxcarbazepine in the treatment of epilepsy: a consensus view.” Acta Neurol Scand 2001; 104(3): 167-70.
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Juntos a favor da vida.