Infecções por vírus respiratórios Complicações associadas
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Infecções por vírus respiratórios Complicações associadas Patrocinado por: Patrocinado por: Teste de avaliação Para a obtenção da acreditação outorgada pela Ordem dos Farmacêuticos a este módulo, é necessário efetuar um teste de avaliação online, que consiste em 20 perguntas de resposta múltipla. Para aceder ao enunciado do teste de avaliação, deverá aceder ao site www.cursorespiratorio.com, onde encontrará a respetiva ligação e poderá responder online ao teste de avaliação correspondente, de forma rápida e simples. No site, também poderá encontrar o conteúdo completo do curso em formato pdf. Para poder receber o respetivo certificado de aptidão, terá de responder corretamente a 80% das perguntas do teste de avaliação. A palavra chave para efetuar o seu registo e poder realizar o teste é: fluimucil Infecções por vírus respiratórios Complicações associadas Directora do Curso M.a José Alonso Osorio Farmacêutica Comunitária Especialista em Farmácia Galénica e Industrial Vogal de Plantas Medicinais do Colégio Oficial de Farmacêuticos de Barcelona Patrocinado por: Direcção editorial Avda. República Argentina, 165, pral. 1a 08023 Barcelona D.L.: B-34.847-2011 Impressão: Vanguard Gràfic, S.A. Índice Introdução............................................................................................................................................ 5 1 Infecções víricas das vias respiratórias superiores. Vírus responsáveis mais frequentes e doenças que provocam. Doenças mais frequentes e respectivo tratamento .................................................................................................... 7 1.1. Rhinovírus (+RNA) e ecovírus (+RNA) ......................................................... 7 1.2. Coxsackievírus A (+RNA) ........................................................................................... 7 1.3. Influenza A, B, C (-RNA, segmentado) ......................................................... 8 1.4. Vírus Parainfluenza (PIV) (-RNA) ....................................................................... 8 1.5. Vírus sincicial respiratório (RSV) (-RNA) ................................................... 8 1.6. Coronavírus (+RNA) ........................................................................................................ 9 1.7. Adenovírus (dsDNA) ....................................................................................................... 9 1.8. Doenças por infecções virais das vias respiratórias superiores mais frequentes e respectivo tratamento . ................. 9 1.8.1. Constipação ou catarro comum ......................................................... 9 1.8.2. Gripe comum ....................................................................................................... 11 1.8.3. Faringoamigdalite aguda .......................................................................... 12 2 Complicações associadas às infecções virais das vias superiores.................................................................................................................. 14 2.1. O muco nas perturbações respiratórias . ................................................. 15 2.1.1. O que é o muco . ............................................................................................... 15 2.1.2. O muco como defesa e protecção ................................................ 15 2.2. Complicações da mucosidade excessiva e densa . ......................... 15 2.3. Mucolíticos: mecanismo de acção ................................................................. 16 2.3.1. Enzimas ...................................................................................................................... 16 2.3.2. Derivados tiólicos ........................................................................................... 17 2.3.3. Derivados da vasicina .................................................................................. 17 3 Mecanismos de acção da N-acetilcisteína................................................ 18 3.1. Acção mucolítica . ............................................................................................................ 18 3.2. Acção antioxidante . ...................................................................................................... 18 3.3. Acção anti-infecciosa .................................................................................................. 19 3.4. Acção anti-inflamatória ............................................................................................ 19 3.5. Melhoria clínica em patologias agudas e crónicas. Alguns estudos clínicos ............................................................................................. 19 3.5.1. Estudo BROCARD............................................................................................ 20 3.5.2. Estudo LEMY-DEBOIS. ............................................................................... 20 3.5.3. Estudo BISCATTI............................................................................................... 20 3.5.4. Estudo BRONCUS. .......................................................................................... 21 3.6. Efeito coadjuvante em tratamentos com antibiótico .............. 21 3.7. Resumo das acções da N-acetilcisteína ................................................... 21 3.8. Resumo das indicações da N-acetilcisteína ......................................... 21 Bibliografia recomendada ............................................................................................ 24 Introdução As infecções das vias respiratórias constituem um dos problemas mais frequentes no ser humano de qualquer idade, com um impacto económico e social dos mais elevados. Geralmente, as doenças das vias respiratórias (superiores e inferiores) representam o principal motivo de consulta nos Cuidados Primários, tendo uma maior prevalência as infecções das vias superiores. Da mesma forma, este tipo de problemas costuma ser motivo frequente de consulta nas farmácias, quer seja à procura de tratamento e conselho nos casos de infecções respiratórias agudas ligadas à sazonalidade ou às mudanças de temperatura, como a constipação comum ou as gripes, ou à procura de esclarecimentos sobre os tratamentos prescritos pelos médicos nestes casos. A maioria das infecções respiratórias são causadas por vírus, apesar de não nos devermos esquecer que as bactérias como Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, estreptococos beta-hemolíticos do grupo A ou Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis ou Branhamella, Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae, podem estar implicados nestes processos como causa ou como complicação dos mesmos. Um dado a destacar é que uma alta percentagem (cerca de 65% em Espanha) dos doentes que recorrem à consulta de cuidados primários com infecções respiratórias são tratados com antibióticos1, o que é paradoxal quando se constata que a maior parte das infecções respiratórias são causadas por vírus e estes não são sensíveis a este tipo de tratamento, o que incide num aumento da prevalência no que diz respeito às resistências bacterianas. Por tudo isto, tem especial interesse fazer uma revisão dos principais agentes causadores das infecções respiratórias produzidas por vírus, tanto comuns como emergentes, e os seus tratamentos. Uma melhor compreensão da doença e da sua manipulação permitirá um atendimento farmacêutico ao doente de alta qualidade, eficiente e seguro. Neste primeiro módulo abordar-se-ão as infecções respiratórias das vias superiores causadas por vírus. Um segundo módulo abordará as infecções respiratórias de origem vírica provocadas por vírus emergentes. 1. As infecções das vias O Médico interactivo. Curso de Farmacologia médica aplicada. Tema 15. Utilização de antimicrobianos no tratamento das infecções respiratórias. http://www.elmedicointeractivo.com/ farmacia/temas/tema15-16/util1.htm 5 1 Infecções víricas das vias respiratórias superiores. Vírus responsáveis mais frequentes e doenças que provocam. Doenças mais frequentes e respectivo tratamento O ar que respiramos está carregado de vírus, bactérias e outros agentes patogénicos. Contudo, as infecções agudas da árvore respiratória costumam ser predominantemente de etiologia vírica. Um elemento a ter em conta é que, face a um mesmo agente predominante, os factores individuais e ambientais moldam de forma importante os quadros clínicos. Os principais factores que influenciam a morbilidade são, para além da sensibilidade individual, a idade do grupo envolvido, o ano, a localização geográfica, os factores ambientais gerais e o tipo de população. Não obstante as doenças respiratórias de origem vírica mais frequentes serem as que afectam as vias respiratórias superiores, não devemos esquecer que também algumas infecções das vias respiratórias inferiores podem ser causadas por vírus. Assim, por exemplo, a pneumonia pode ser causada por uma infecção primária vírica que pode sofrer uma sobreinfecção bacteriana secundária, apesar de as infecções bacterianas poderem ser primárias em indivíduos imunodeficientes, nas crianças e nos idosos. As doenças de origem vírica que afectam com maior frequência as vias respiratórias superiores são as constipações e as gripes, e os vírus que causam estas infecções podem afectar a cavidade nasal, faringe e laringe, amígdalas e adenóides, brônquios, etc., e dar lugar a diversas complicações por sobreinfecção bacteriana. De seguida faremos uma revisão dos vírus que, com maior frequência, são causadores de infecções respiratórias das vias aéreas superiores e as doenças que com eles se relacionam. 1.1.Rhinovírus (+RNA) e ecovírus (+RNA) Os rhinovírus fazem parte da família picornaviridae (à qual também pertencem os ecovírus do género enterovírus e os coxsackievírus). Contêm um genoma ARN monocatenário positivo. O nome da família “picornavírus” literalmente “vírus RNA pequenos”. Existem mais de 100 tipos diferentes de rhinovírus. Os rhinovírus têm um âmbito de colonização que se restringe às vias respiratórias superiores porque estes vírus são estáveis a 33º, mas não a 37º. São os principais causadores de constipações, infectando principalmente o nariz e a garganta. Os ecovírus (enterovírus), da mesma família, reproduzem-se a 37º, são estáveis em condições ácidas e, portanto, são capazes de sobreviver no aparelho gastrointestinal, sendo responsáveis por várias infecções gastrointestinais que podem concorrer ou não com processos respiratórios das vias superiores. Os serótipos 11 e 20 também podem causar constipações. 1.2.Coxsackievírus A (+RNA) Os coxsackievírus são enterovírus que reconhecem receptores expressos em vários tipos de células e tecidos, sendo por isso agentes causais de um amplo conjunto de doenças, entre as quais meningite, miocardite, hepatite, conjuntivite hemorrágica e outras doenças febris não específicas. O serótipo A21 é responsável por algumas constipações. Como se transmite pelas mãos e superfícies 1 Infecções víricas das vias respiratórias superiores ou objectos contaminados, pode estar envolvido em surtos, especialmente na população infantil de escolas e infantários. O serótipo A16 é o responsável pela chamada “doença mão, pé, boca” (febre aftosa), que provoca o aparecimento de pequenas erupções na palma das mãos e/ ou na planta dos pés, e erupções semelhantes a aftas, igualmente pequenas, na boca, mas que podem ser acompanhadas de febre baixa e dor de cabeça. 1.3. Influenza A, B, C (-RNA, segmentado) Estes vírus pertencem à família ortomixoviridae. Existem três tipos: A, B e C; apenas o A e o B provocam infecção no humano. O seu material genético é ARN de polaridade negativa e está segmentado (os influenza A e B têm oito segmentos, enquanto que o C só tem sete). O facto de o seu genoma ser segmentado favorece a recombinação genética e, portanto, que possa dar lugar a vírus com características diferentes do original. São vírus encapsulados; o invólucro do vírus contém glicoproteínas, a hemaglutinina (HA) e a neuraminidase (NA). A proteína HA une-se ao receptor celular e favorece a fusão do invólucro do vírus com a membrana celular, favorecendo a penetração do vírus na célula que vai ser infectada. No ser humano, hemaglutina os eritrócitos e induz uma resposta de anticorpos protectores. As mutações na proteína HA provocam variações antigénicas. A neuraminidase (NA) corta o ácido siálico das células do hospedeiro, o que ajuda a libertação do vírus, degrada o muco e facilita o acesso do vírus aos tecidos infectados. A neuraminidase do influenza A também sofre alterações antigénicas. São os principais causadores da gripe, mas também são importantes agentes patogénicos das vias respiratórias inferiores. Os vírus influenza causam necrose do epitélio respiratório, fenómeno que predispõe às infecções bacterianas, a partir das quais aparecem as complicações; as que se associam com mais frequência são as pneumocócicas. A pneumonia pode ocorrer por infecção vírica primária provocada por vírus influenza A ou B (-RNA, segmentado), ou por uma infecção bacteriana secundária. Estes fenómenos estão associados à capacidade dos vírus influenza para alterarem o seu perfil antigénico. Existe uma maior susceptibilidade às infecções por este vírus nos idosos e nos doentes de algumas doenças crónicas. 1.4. V írus Parainfluenza (PIV) (-RNA) Pertencem à família dos paramyxoviridae que se caracteriza por possuir um genoma com ARN de cadeia simples de polaridade negativa. Os vírus da família paramyxoviridiae são responsáveis por várias doenças humanas, como o sarampo, a papeira, a bronquite ou a doença sincicial. Os vírus parainfluenza apresentam no invólucro duas glicoproteínas: a HN, com actividade de hemaglutinina e neuraminidase, e a F, com actividade hemolítica e de fusão celular. Reproduzem-se com grande facilidade no epitélio respiratório. Foram descritos quatro serótipos de vírus parainfluenza. Causam infecções respiratórias frequentes e de gravidade variável, que dependem do tipo de vírus, da idade do doente e do facto de ser uma primo-infecção ou uma reinfecção. Nas vias respiratórias superiores, as infecções mais frequentes provocadas por vírus de parainfluenza de qualquer serótipo, tanto em adultos como em crianças, são sinusites, rinites, faringites, bronquites e o típico catarro comum. Costumam ser infecções leves, que se curam espontaneamente ao fim de oito a dez dias. Os quatro serótipos de parainfluenza são responsáveis pela maior parte das laringotraqueobronquites (crup). Os serótipos 1 e 2 de parainfluenza parecem ser os responsáveis por 50% dos casos; não obstante, ainda que em menor medida, deve ter-se em conta que esta doença também pode ser causada por vírus sincicial respiratório, pelos vírus que provocam a gripe e o sarampo e certas bactérias. O crup representa entre 15 a 20% das doenças respiratórias das crianças entre os 3 meses e os 5 anos. A infecção provoca inflamação da laringe à volta das cordas vocais e nas vias aéreas superiores, o que leva a um estreitamento das mesmas. Os principais sintomas da laringotraqueobronquite são: tosse seca que faz lembrar o latido de uma foca, estridor, dificuldade para inspirar e afonia. As epidemias por vírus de parainfluenza tipos 1 e 2 são anuais (no Outono), a infecção pelo tipo 3 mantém-se ao longo do ano. 1.5. V írus sincicial respiratório (RSV) (-RNA) Também pertence à família dos paramyxoviridae. É um vírus com ARN de cadeia simples com polaridade negativa, membro da subfamília dos pneumovirus. 7 Infecções por vírus respiratórios. Complicações associadas Apesar de poder causar infecções das vias respiratórias em qualquer idade, é um importante agente patogénico das vias respiratórias nas crianças com menos de 6 anos. Na maioria dos casos, os sintomas causados pelo VSR não se distinguem dos de uma constipação normal. Mas em algumas crianças, sobretudo em bebés prematuros ou crianças com problemas imunitários, pode infectar as vias respiratórias inferiores e provocar bronquiolites, que podem chegar a produzir quadros respiratórios graves que requerem hospitalização. O RSV infecta os bebés apesar dos anticorpos adquiridos da mãe de forma passiva, e a infecção não produz uma imunidade total, o que facilita a possibilidade de reinfecção. Em países de climas temperados ocorrem epidemias sazonais durante os meses de Inverno. Também foram descritos casos de bronquiolite e pneumonite com certa frequência em doentes de idade avançada. 1.6. Coronavírus (+RNA) Os coronavírus são um género de vírus com um genoma ARN de cadeia simples e polaridade positiva da família coronaviridae. O seu invólucro visto ao microscópio electrónico dá-lhes o aspecto de estarem coroados com um anel de estruturas arredondadas. As proteínas dos coronavírus que contribuem para a estrutura do vírus são a proteína S, a E1 e E2 (invólucro), a M (membrana), e a proteína N (nucleocápside). Entre estes vírus encontra-se o causador do SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome). A reprodução dos coronavírus começa quando penetram na célula; nesse momento perdem o seu invólucro e o genoma de ARN deposita-se no citoplasma da mesma. O genoma do coronavírus é muito semelhante ao ARN mensageiro do hospedeiro. Isto permite que o ARN adira aos ribossomas para serem traduzidos e que, através de uma proteína codificada (replicase), o ARN vírico seja traduzido graças aos mecanismos próprios da própria célula infectada. Até à pandemia de SARS de 2003, os coronavírus eram considerados fundamentalmente causadores de constipações ou outras doenças das vias respiratórias superiores. Também se tinham associado com patologias das vias respiratórias inferiores em doentes com o sistema imunitário debilitado. O surto de SARS, que começou na China no início de 2003, mostrou o seu vínculo com um novo coronavírus, o SARS-CoV, e a sua capacidade para provocar infecções potencialmente letais para o ser humano. 8 1.7. Adenovírus (dsDNA) Os adenovírus são uma família de vírus (adenoviridae) que foram isolados pela primeira vez nas adenóides (amígdalas) dos humanos, e por isso receberam este nome. São os maiores vírus sem invólucro, apesar de terem o tamanho máximo possível para serem transportados através do endossoma da célula, o que faz com que não precisem da fusão do invólucro com a membrana celular. São conhecidos 51 serótipos de adenovírus imunitariamente diferentes, que podem causar diferentes tipos de infecções nos humanos. Infectam as células mucoepiteliais do aparelho respiratório, aparelho gastrointestinal e conjuntiva ou córnea, podendo por isso provocar doenças respiratórias (em especial as espécies HAdV-B e C): constipação, faringite, amigdalite, bronquite; conjuntivite (HAdV-B e D) ou gastroenterite (HAdV-F serótipos 40 e 41). O vírus persiste no tecido linfóide (amígdalas, placas de Peyer). As infecções das adenóides em doentes com o sistema imunitário comprometido são especialmente susceptíveis a complicações graves. Os adenovírus são resistentes a vários agentes químicos ou físicos e a condições adversas de pH, o que lhes permite sobreviver um tempo prolongado fora do corpo e da água. Dispersam-se no ar através das gotículas de saliva, mas também podem propagarse por via oral ou fecal. Podem ser responsáveis por pneumonias atípicas em populações agrupadas. A informação precedente sobre vírus respiratórios e as doenças que causam encontram-se resumidas na TABELA 1-1 . 1.8.Doenças por infecções virais das vias respiratórias superiores mais frequentes e respectivo tratamento As doenças mais frequentes causadas por infecções virais das vias respiratórias superiores são principalmente a constipação ou catarro comum, a gripe, e a faringoamigdalite. 1.8.1. Constipação ou catarro comum Vírus causadores. Como se pode deduzir da revisão dos vírus implicados em infecções das vias respiratórias superiores, calcula-se que o principal agente 1 Infecções víricas das vias respiratórias superiores TABELA 1-1 Vírus, doenças que provocam e outras características importantes Vírus Doenças Características importantes Rhinovírus (+RNA) Principais causadores de constipações. Âmbito de colonização restrito às vias respiratórias superiores porque são estáveis a 33º, mas não a 37º. Família: picornaviridae Ecovírus (+RNA) Família: picornaviridae Coxsackievírus A (+RNA) Família: picornaviridae Influenza A, B, C (-RNA, segmentado) Família: ortomixoviridae Vírus Parainfluenza (PIV) (-RNA) Família: paramyxoviridae Vírus sincicial respiratório (RSV) (-RNA) Família: paramyxoviridae Infectam principalmente o nariz e a garganta. Os serótipos 11 e 20 podem causar constipações. Reproduzem-se a 37º, são estáveis em condições ácidas e são capazes de sobreviver no aparelho gastrointestinal, provocando infecções. O serótipo A21 é responsável por algumas constipações. Agentes causadores de um amplo conjunto de doenças infecciosas. O serótipo A16 é o responsável pela “doença mão, pé, boca” (febre aftosa), própria das crianças. São os principais causadores da gripe. A pneumonia pode ser causada por vírus influenza A ou B (-RNA, segmentado). Maior susceptibilidade a este vírus em pessoas idosas e doentes crónicos. Infecções mais frequentes nas vias respiratórias superiores: sinusite, rinite, faringite, bronquite e catarro comum. São responsáveis pela maior parte das laringotraqueobronquites (crup) Infecções do aparelho respiratório em qualquer idade. Em bebés sobretudo prematuros ou crianças com problemas imunitários, pode infectar as vias respiratórias inferiores e provocar bronquiolites, que podem chegar a produzir quadros respiratórios graves que requerem hospitalização. Importante agente patogénico do aparelho respiratório em crianças com menos de 6 anos. Costuma desenvolver-se como catarro comum. Coronavírus (+RNA) São também importantes agentes patogénicos das vias respiratórias inferiores. Predispõem a infecções bacterianas secundárias que causam pneumonias (pneumocócicas). Família: coronaviridae Constipações ou outras doenças das vias respiratórias superiores Entre estes vírus encontra-se o causador do SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) Adenovírus (dsDNA) Constipação, faringite, amigdalite. Família: adenoviridae As adenóides (amígdalas) e as placas de Peyer constituem o seu reservatório. Também causam bronquite, conjuntivite (HAdV-B e D) ou gastroenterite (HAdV-F serótipos 40 e 41). As infecções por adenóides em doentes com o sistema imunitário comprometido são especialmente susceptíveis a complicações graves. Podem ser responsáveis por pneumonias atípicas em populações agrupadas. causador é o rhinovírus (parece estar envolvido em 50% dos casos), mas também podem ocorrer sintomas catarrais por: adenovírus (35 serótipos), parainfluenza A, B e C, vírus sincicial respiratório (VRS) e enterovírus. Clínica. Passa principalmente por três fases. a fase inicial podem apresentar-se sintomas de N mal-estar geral, sensação de frio e calor alternados, cefaleia, cansaço e perda de apetite, comichão ou secura nasal, ardor faríngeo e/ou espirros. Em alguns casos, principalmente nas crianças, pode ocorrer febre baixa ou febrícula. a segunda fase ou fase catarral, que aparece ao fim N de algumas horas, ocorre congestão e/ou obstrução nasal, que pode afectar o olfacto, aumento dos sintomas gerais e, por vezes, lacrimejo. A mucosa do nariz (e também a da garganta) fica avermelhada e tumefacta e produz-se secreção nasal abundante. 9 Infecções por vírus respiratórios. Complicações associadas FIGURA 1-1 Patogénese geral da constipação comum Vírus Vírus e resíduos Bactérias Epitélio nasal Reprodução de vírus Líquido claro expansão dos danos celulares a terceira fase ou fase mucosa, melhoram os sinN tomas gerais mas aumenta a viscosidade do muco. Nas duas últimas fases, frequentemente a mucosidade não ocorre apenas no nariz, mas também afecta o resto das vias respiratórias superiores (até à traqueia) e zona de condução (traqueia e brônquios), o que provoca tosse. Os sintomas vão diminuindo, chegando-se à cura após aproximadamente oito a dez dias. Patogénese das constipações ( FIGURA 1-1 ). Nas primeiras fases da constipação ocorre a destruição do epitélio respiratório pelos vírus, com produção inicial de líquido claro. Activam-se então as defesas imunitárias do hospedeiro, como parte da resposta imunitária ocorre uma maior destruição do epitélio respiratório; nesta fase pode dar-se o crescimento de bactérias oportunistas presentes no aparelho respiratório e é o momento em que podem ocorrer complicações bacterianas. Na última fase ocorre o aumento de viscosidade do muco, a regeneração do epitélio e a depuração da infecção vírica. Tratamento. Ao tratar-se de uma infecção vírica que se resolve sozinha, não tem tratamento específico, pelo que se deve encaminhar para a resolução dos sintomas e a prevenção das complicações. As recomendações básicas são a ingestão abundante de líquidos e a dieta leve; tratamento analgésico/antipirético para reduzir a febre, caso exista, o mal-estar geral e a inflamação; limpeza nasal para desobstruir e limpar as mucosas - os descongestionantes nasais só devem utilizar-se em caso de congestão nasal grave e por pouco tempo; mucolíticos em caso de tosse produtiva e/ou dificuldade para eliminar a mucosidade. Também devem tomar-se medidas preventivas de contágio, como ter atenção à higiene pessoal, lavar frequentemente as mãos, ventilar os quartos e evitar, na medida do possível, o contacto directo com as pessoas que tenham contraído a infecção. 10 Ataque do sistema inmunitário Fagocitose Possível sobreinfecção bacteriana. Líquido purulento Regeneração do epitélio Não é necessário utilizar antibióticos salvo se existir uma sobreinfecção bacteriana. 1.8.2. Gripe comum (a gripe causada por vírus respiratórios emergentes tratar-se-á no módulo 2 deste curso) Vírus causadores. Os vírus causadores da gripe são os vírus influenza A, B, C (família ortomyxoviridae). São, como já se viu, vírus encapsulados com genoma formado por uma cadeia segmentada de ARN de polaridade negativa. Os subtipos A, B e C classificam-se em função das características antigénicas de dois dos componentes da nucleocápside: a hemaglutinina (H) e a neuraminidase ou sialidase (N). Os surtos mais graves e extensos costumam estar associados a infecções pelo vírus A, devidos à grande variedade antigénica do seu N e H. A gripe B costuma causar surtos menos extensos e menos virulentos, e o vírus C poucas vezes é acompanhado de doenças nos humanos. Clínica. O período de incubação costuma durar de 1 a 3 dias. Os sintomas ocorrem de forma brusca. Podem classificar-se em: intomas gerais: febre alta, cefaleia, mal-estar geral, S artromialgia generalizada, astenia. Sintomas catarrais: espirros, rinorreia e tosse. intomas digestivos: também podem apresentar-se S sintomas digestivos como náuseas e/ou vómitos. A febre pode durar mais de 5 dias; os restantes sintomas costumam desaparecer numa semana ou dez dias, apesar de a tosse poder persistir por mais tempo. Em doentes com doença respiratória crónica (DPOC ou asma), podem ocorrer exacerbações, favorecerse complicações como pneumonia (vírica ou bacteriana), otite média, crup (laringotraqueobronquite), bronquiolite e convulsões febris, e até mesmo desencadear-se uma insuficiência cardíaca. 1 Infecções víricas das vias respiratórias superiores Tratamento. Se não houver complicações, o tratamento da gripe é sintomático. Tal como para a constipação, utilizam-se antipiréticos/analgésicos, mucolíticos, lavagem nasal e medidas de repouso e hidratação. Os antivirais só se utilizam, sob prescrição médica, quando se prevêem complicações ou em pessoas de risco. Dos estudos realizados deduz-se que, para que este tratamento seja eficaz, deve iniciar-se o mais cedo possível (no máximo, antes de 48 horas do início dos sintomas). Por se tratar de uma doença epidémica sazonal, são imprescindíveis as medidas preventivas, como a vacinação nos grupos de risco e as medidas higiénicas, principalmente: lavagem frequente das mãos, tapar a boca e o nariz ao espirrar e permanência das pessoas afectadas em casa enquanto durar a doença. 1.8.3. Faringoamigdalite aguda A faringoamigdalite aguda representa cerca de um terço dos quadros infecciosos das vias aéreas. A infecção costuma ocorrer a partir do nariz infectado, e da mucosidade produzida na garganta, apesar de também se poder adquirir através do ar ou por contacto directo. Factores que podem contribuir para a inflamação da mucosa faríngea e, portanto, favorecer que se produza a infecção são: o frio, os irritantes (tabaco, pó, substâncias químicas, alergénios, etc.), o sobresforço Tabela 1-2 Tabela comparativa de doenças por infecções virais das vias respiratórias superiores mais frequentes e respectivo tratamento Vírus causadores Constipação Gripe comum Faringoamigdalite Rhinovírus (50% dos casos), adenovírus (35 serótipos), parainfluenza A, B e C, vírus respiratório sincicial (VRS) e enterovírus. Vírus influenza A, B, C. Vírus (50%): adenovírus, parainfluenza, rhinovírus, VRS, coxsackievírus A, vírus influenza A e B. Vírus de Epstein-Barr e herpes simples 1 e 2. Os surtos mais graves e extensos costumam ser os associados a vírus A. Também bactérias. Clínica: principais sintomas Fase inicial: mal-estar geral, cefaleia, fadiga, comichão ou secura nasal, ardor faríngeo, espirros. Por vezes febrícula. Período de incubação de 1 a 3 dias (assintomático). Os sintomas aparecem bruscamente. Sintomas: orofaringe hiperémica, com ou sem exsudação nas amígdalas: úvula inflamada e avermelhada. Segunda fase (catarral): congestão e/ou obstrução nasal, aumento dos sintomas gerais e por vezes lacrimejo. Sintomas gerais: febre alta (pode durar 5 dias), cefaleia, mal-estar geral, artromialgia generalizada, astenia. Terceira fase (mucosa): melhoram os sintomas gerais, mas aumenta a viscosidade do muco. Sintomas catarrais: espirros, rinorreia e tosse (pode perdurar). Outros sintomas: Febre. Dor de garganta (pode ser aguda e intensa ao engolir líquidos ou deglutir). Cefaleia. Nas crianças, náuseas, vómitos e dor abdominal. Linfadenopatias. Digestivos: náuseas e/ou vómitos (nem sempre). Os sintomas de constipação, conjuntivite, aftas ou diarreia apontam para infecção vírica. Em doentes com doença respiratória crónica (DPOC ou asma) podem ocorrer exacerbações e complicações. Tratamento Ingestão abundante de líquidos e dieta leve; tratamento analgésico / Medidas de repouso e hidratação; antitérmico; limpeza nasal e mucolíticos. antitérmico; limpeza nasal; mucolíticos e/ou antitússicos. tratamento analgésico / Os antivirais só se utilizam, sob prescrição médica, quando se prevêem complicações ou em pessoas de risco. Medidas de hidratação à base de líquidos frios e açucarados; tratamento analgésico e/ou anti-inflamatório para melhorar a dor e permitir a hidratação por via oral. Se a causa for bacteriana: tratamento antibiótico. Medidas de prevenção e vacinação sazonal em grupos de risco. 11 Infecções por vírus respiratórios. Complicações associadas dos órgãos de fonação (oradores, professores, cantores), alterações anatómicas ou estados de deficiência imunitária. Vírus causadores. Cerca de metade das faringoamigdalites agudas são provocadas por vírus respiratórios: adenovírus, parainfluenza, rhinovírus, vírus respiratório sincicial, coxsackievírus A, vírus influenza A e B. Outros vírus implicados são o vírus de Epstein-Barr, e os herpes simples 1 e 2. A outra metade das faringoamigdalites agudas é provocada por bactérias, principalmente: estreptococo beta-hemolítico grupo A, Staphylococcus pyogenes (20%), Corynebactierium diptheriae, Neisseria gonorrhoeae, Yersinia enterocolítica ou, menos frequentemente, Chlamydia psittaci e Mycoplasma pneumoniae. exsudação nas amígdalas; a úvula apresenta-se inflamada e avermelhada (eritematosa). Pode apresentarse com febre e dor de garganta aguda e intensa ao engolir líquidos ou deglutir. Também pode existir cefaleia, e nas crianças costuma haver náuseas, vómitos e dor abdominal. Em alguns casos podem ocorrer linfadenopatias dolorosas. Tratamento. Seja qual for a etiologia, deve estabelecer-se um tratamento sintomático, favorecendo a hidratação à base de líquidos frios e açucarados, e administrando analgésicos e/ou anti-inflamatórios para melhorar a dor e permitir a hidratação por via oral. Clínica. A presença de constipação, conjuntivite, tosse, diarreia e/ou aftas orais, indica que a infecção é de origem vírica. Não há sintomas específicos que possam diferenciar a faringoamigdalite provocada por Staphylococcus pyogenes ou outras bactérias, por isso caso necessário deve fazer-se uma cultura. No entanto, se a causa for bacteriana, deve estabelecer-se um tratamento antibiótico, sendo que no caso de os sintomas serem intensos ou o doente não evolua favoravelmente nas primeiras horas de tratamento sintomático, deve remeter-se sempre o doente para o médico para lhe fazer o diagnóstico (que por vezes passará por uma cultura das exsudações) e tratamento antibiótico, se for o caso. As crianças pequenas devem ser sempre encaminhadas para a pediatria. A sintomatologia habitual costuma ser orofaringe hiperémica, que pode ser acompanhada ou não de Pode encontrar-se um resumo da informação precedente na TABELA COMPARATIVA 1-2 . 12 2 Complicações associadas às infecções virais das vias superiores Como visto anteriormente, as infecções respiratórias virais mais frequentes que afectam as vias superiores são as contipações e as gripes. Embora sejam infecções leves e auto-limitadas, não estão isentas de complicações, quer seja por inadequação dos cuidados ou por um estado debilitado do indivíduo devido a vários factores. Os principais grupos de risco de terem complicações são os indivíduos com mais de 65 anos de idade (especialmente os que estão em lares, centros de dia ou centros de assistência a doentes crónicos); as crianças e adultos com doenças crónicas cardiovasculares ou pulmonares (DPOC e outras); as crianças e adultos com asma; e as crianças e adultos que tenham precisado de acompanhamento ou hospitalização no ano anterior por doenças metabólicas crónicas, insuficiência renal, hemoglobinopatias ou imunodeficiências. As complicações gerais mais frequentes são as que afectam a esfera ORL e as pneumológicas. As principais complicações pneumológicas são as bronquites, com uma incidência variável, dependendo dos factores ambientais e da virulência dos processos gripais e catarrais, e as pneumonias, com uma incidência bastante elevada e que constituem a complicação respiratória mais grave. As complicações ORL mais frequentes, são as otites, sinusites, rinites, faringites e amigdalites. Na área pneumológica, as bronquites (inflamações dos brônquios) que se seguem a uma infecção respiratória viral, são frequentemente secundárias e devidas à sobreinfecção bacteriana. Nas bronquites, o excesso de muco pode constituir uma agravante chegando a obstruir os alvéolos. Os principais sintomas de alerta são a tosse com expectoração (por vezes com sangue), a dificuldade respiratória e os assobios ou sibilos. Se o muco for esverdeado e estiver acompanhado de febre, o mais provável é que seja uma infecção bacteriana. A observação ou relato destes sintomas implica uma ida urgente ao médico. da febre e o aparecimento da expectoração, assim como o aumento da dificuldade em respirar. Perante o relato destes sintomas, deve ir rapidamente ao médico, já que pode chegar a ser uma situação muito grave. pneumonia bacteriana secundária é pouco freA quente, mas corresponde a uma pneumonia típica da gripe. Esta complicação é de início tardio, e apresenta-se aproximadamente uma semana depois do início da doença e, por vezes, após um período de melhoria. Também é obrigatório ir ao médico. A acumulação de muco nos brônquios pode complicar o processo. Na área ORL destacam-se as otites médias e as sinusites. As otites médias afectam sobretudo as crianças. Quando as trompas de Eustáquio, no seu percurso desde o ouvido médio até à parte posterior da garganta, se encontram bloqueadas por qualquer razão, não conseguem drenar os líquidos que se produzem no ouvido médio, produzindo-se uma acumulação. Quando tal acontece, os vírus e bactérias encontram o terreno fértil para a sua multiplicação e, por isso, dão origem a infecções. Assim, qualquer elemento que produza uma inflamação, irritação ou obstrução das trompas pode desencadear uma otite média. Entre estas causas encontram-se as alergias, as infecções das adenóides, contacto com substâncias irritantes, as contipações e infecções sinusais e a excessiva produção de muco por qualquer causa, incluindo o excesso de muco e a saliva que se produz durante a dentição nos lactantes. No caso das pneumonias, podem produzir-se pneumonias primárias ou pneumonias bacterianas secundárias. A sinusite aguda é geralmente produzida como uma complicação de uma infecção do tracto respiratório superior, usualmente de origem viral. Se a infecção for de origem bacteriana, os três agentes causais mais comuns são: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis; também, embora menos frequente, podem ser de origem micótica. As sinusites virais normalmente duram entre 7 e 10 dias, enquanto que as bacterianas são mais persistentes. Quando uma sinusite viral se complica, progride para uma sinusite bacteriana por sobreinfecção. pneumonia gripal primária aparece nas primeiras A 24 horas da gripe e manifesta-se com um aumento Os seios paranasais encontram-se no crânio, por detrás da parte da frente, bochechas e olhos, e são espaços 13 ocos revestidos por uma membrana mucosa. No seu estado normal não têm bactérias nem outros germes. Quando as aberturas paranasais são bloqueadas por inflamação ou porque se acumula demasiado muco fica facilitada a colonização por vírus e bactérias. As causas principais de aparecimento de sinusites são deficiências funcionais (os cílios que ajudam a eliminar o muco não funcionam correctamente ou o septo nasal está desviado, esporão ósseo nasal ou pólipos nasais que bloqueiam a abertura dos seios), ou constipações e alergias que causam a produção excessiva de muco ou bloqueio da abertura dos seios. Quanto às rinites, faringites e amigdalites, mais do que complicações, devem considerar-se como doenças associadas. Como vimos anteriormente, os principais desencadeadores ou agravantes destas complicações são as sobreinfecções bacterianas e o excesso de produção de muco. O muco tem um papel muito importante nas doenças respiratórias, já que no início constitui um sistema de protecção e defesa, mas quando se produz em excesso e fica espesso, converte-se em muco patológico e pode desencadear ou agravar os processos respiratórios e causar complicações. Por isso, é importante ter em conta o seu papel e o papel que os mucolíticos desempenham no controlo do muco patológico e, assim sendo, no tratamento das perturbações respiratórias. 2.1. O muco nas perturbações respiratórias 2.1.1. O que é o muco O muco é uma mistura complexa de glicoproteínas, proteoglicanos, água e electrólitos cuja função principal é manter a humidade do epitélio das vias respiratórias. No sistema respiratório é produzido pelas células caliciformes e pelas células serosas. A elastase e os neutrófilos induzem a diferenciação das células mucosas e a secreção de muco das glândulas das vias respiratórias. A secreção de muco obedece ao estímulo de vários mediadores. A mucina constitui o ingrediente principal do muco. A mucina do muco das vias respiratórias é uma proteína associada a um polissacarídeo (mucoproteína) e exerce uma acção lubrificante que protege a superfície da fricção ou erosão. 14 2.1.2. O muco como defesa e protecção No sistema respiratório, o muco, além de lubrificar e manter a humidade das vias respiratórias, protegeas dos agentes externos. No nariz, mas também na mucosa de toda a árvore respiratória superior, atrai as pequenas partículas que inspiramos (germes, pó, pólenes, corpos estranhos), ajudando a proteger os pulmões. Muitas doenças respiratórias ocorrem com o aumento da produção de muco. O excesso de muco no nariz e garganta ocorre durante os processos catarrais, mas também pode ocorrer excesso de muco nos brônquios, tanto no decorrer de doenças respiratórias agudas (bronquite), como no caso de doenças crónicas como asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) ou fibrose quística. É característica dos processos respiratórios agudos a hipersecreção de muco que actua como sistema defensivo do organismo, para eliminar os germes (vírus, bactérias) e restos celulares, radicais livres que surgem como consequência dos mecanismos imunológicos de defesa. Perante uma infecção respiratória o nosso organismo responde com um processo inflamatório que leva à acumulação de restos celulares, resultantes da actuação das defesas imunológicas (acção dos fagocitos). Ao mesmo tempo, o processo inflamatório altera a quantidade e qualidade do muco produzido, libertando mais sulfomucinas. Tanto pela presença de mais sulfomucinas como pelos detritos celulares, há maior presença de grupos sulfidrilo que formam pontes dissulfureto entre si, responsáveis pela maior viscosidade do muco. Muco espesso: produz-se devido ao aumento de detritos celulares, e sulfomucinas ricas em grupos sulfidrilos que formam pontes dissulfureto entre si. Para a recuperação, é imprescindível facilitar a eliminação do muco patológico viscoso, de difícil eliminação. 2.2. C omplicações da mucosidade excessiva e densa Nos processos catarrais e gripais, o excesso de muco pode descer pela parte posterior da garganta (corrimento retronasal) e causar irritação, que provoca uma tosse que geralmente piora durante a noite. 2 Complicações associadas às infecções virais das vias superiores O uso inadequado de descongestionantes nasais pode provocar espessamento do muco e problemas de drenagem, situações que facilitam a sobreinfecção. A drenagem de muco excessivo e espesso pode obstruir também a trompa de Eustáquio entre a faringe e o ouvido e os canais sinusais, causando complicações como infecções sinusais e auditivas. Quando as paredes dos brônquios se irritam e inflamam, produz-se uma quantidade excessiva de muco (expectoração); se este muco for muito espesso dificulta-se a sua drenagem e expulsão através do mecanismo da tosse, o que favorece o aparecimento de sobreinfecções por vírus e bactérias ( FIGURA 2-1 ). Os mucolíticos podem actuar mediante vários mecanismos: diminuindo a tensão superficial, alterando as forças de associação intermolecular e rompendo as forças de coesão intramolecular. Conforme o seu mecanismo de acção, classificam-se em quatro grupos principais: enzimas, produtos sulfurados, derivados da vasicina e agentes tensioactivos ( TABELA 2-1 ). 2.3.1. Enzimas A tripsina hidrolisa as ligações peptídicas das mucoproteínas. Administra-se em aerossol, com base de soro fisiológico. Sob prescrição e supervisão médica. 2.3. Mucolíticos: mecanismo de acção A dornase alfa obtém-se por engenharia genética, e utiliza-se exclusivamente no tratamento da Um mucolítico é uma substância capaz de diminuir fibrose quística, em que o muco é muito rico em a viscosidade do muco, para facilitar a sua expulsão, DNA devido à infiltração massiva de neutrófilos. A reduzindo a estase mucociliar e aumentando a acção dornase hidrolisa as cadeias de DNA que dão visdo sistema de limpeza mucociliar. cosidade à secreção mucosa. Administra-se em aerossol. Além disso, a purificação da expectoração facilita a acção bacteFIGURA 2-1 O muco nas perturbações respiratórias ricida dos antibióticos aminoglucósidos que normalmente se utilizam Fibras de ADN R eacção para tratar as infecções da fibrose Hidratos de carbono inflamatória quística (mucoviscidose) que se fiGlicoproteínas e associada INFECÇÃO xam aos glicopéptidos da mucina sulfomicinas muito RESPIRATÓRIA A cumulação ricas em grupos e às fracções da expectoração que de detritos sulfidrilo que formam celulares contêm DNA. pontes dissulfureto entre si PRODUÇÃO DE SECREÇÕES Muco patológico AUMENTO da CONSISTÊNCIA das SECREÇÕES Muco purulento O tratamento com enzimas utilizase apenas em casos muito especiais e durante poucos dias, sendo a sua eficácia muito variável. Como efeitos indesejáveis podem ocorrer broncoespasmo e reacções de hipersensibilidade de gravidade variada. Tabela 2-1 Tipos de mucolíticos e mecanismo de acção Mucolítico Mecanismo de acção Enzimas: A tripsina hidrolisa as ligações peptídicas das mucoproteínas. A dornase hidrolisa as cadeias de DNA que dão viscosidade à secreção mucosa, a sua única indicação é a fibrose quística. tripsina, dornase Derivados tiólicos: acetilcisteína, carbocisteína MESNA (mercaptoetanossulfonato de sódio) Derivados da vasicina: bromexina, ambroxol, brovanexina Contêm na molécula grupos tiólicos (-SH). São capazes de reagir com as pontes dissulfureto da cistina estrutural das proteínas do muco, rompem-nas e provocam a fluidificação do mesmo. A vasicina é um alcalóide da Adhatoda vasica Nees (noz de Malabar), uma acantácea utilizada na medicina aiurvédica como antiasmático. A bromexina é um derivado da vasicina, e o ambroxol e a brovanexina são metabolitos da bromexina. 15 Infecções por vírus respiratórios. Complicações associadas 2.3.2. Derivados tiólicos São derivados da cisteína que actuam cedendo os grupos –SH para quebrar as pontes dissulfureto das mucoproteínas das secreções. O grupo tiol pode estar livre (N-acetilcisteína), ou bloqueado (S-carboximetilcisteína). mecanismo de acção da N-acetilcisteína (NAC) O baseia-se na redução das pontes dissulfureto das mucoproteínas das secreções, que são as responsáveis pela manutenção da estrutura das glicoproteínas que constituem o muco. Não aumenta o volume de muco. Nos numerosos estudos realizados com N-acetilcisteína observaram-se, além disso, outras actividades a diferentes níveis, que complementam a actividade mucolítica e que justificam que seja um dos mucolíticos mais largamente utilizados para o alívio das afecções do sistema respiratório que ocorrem com a produção excessiva de muco e explicam o seu papel no tratamento de processos agudos respiratórios virais e bacterianos. Este tiólico e as suas actividades descrevem-se de forma mais alargada no capítulo 3. Mecanismos de acção da N-acetilcisteína. carbocisteína também causa a ruptura de ponA tes dissulfureto e substitui as fucomucinas (que são neutras e ricas em grupos metilo) por sialomucinas (que são ácidas e ricas em grupos carboxilo). Vários estudos demonstraram que não aumenta a depuração mucociliar ou o transporte do muco traqueal. Indica-se geralmente quando é necessário fluidificar e facilitar a expectoração (bronquites agudas e crónicas; bronquiectasias). Na bronquite crónica mostrou-se que a sua utilidade é maior nas fases iniciais, não se mostrando tão eficaz nas fases tardias. Também se utiliza para favorecer a expectoração em todos aqueles processos em que o aumento e viscosidade das secreções (discrinia) é a causa da irritação brônquica: asma alérgica, bronquite do fumador, enfisema pulmonar, pneumonia, traqueobronquite, tuberculose, fibrose quística ou atelectasia por obstrução mucosa. Como efeito indesejável principal descreveram-se problemas gastrointestinais. MESNA (mercaptoetanossulfonato de sódio) é O um mucomodificador que se utiliza in situ, ao nível 16 hospitalar, por instilação endotraqueal, com prévia fibroscopia em casos de grandes atelectasias por tampões de muco. A sua utilização é muito limitada. 2.3.3. Derivados da vasicina bromexina tem propriedades mucocinéticas, ou A seja, altera o tecido fibrilar dos mucopolissacarídeos ácidos. Também lhe são atribuídas propriedades antitússicas e a capacidade estimulante do centro respiratório, mas estes efeitos não foram claramente demonstrados. É indicada como mucolítico expectorante em bronquites e traqueobronquites agudas, crónicas e asmatiformes; bronquite enfisematosa e bronquiectasias. Também em pneumoconioses e neuropatias crónicas inflamatórias, asma brônquica e suas complicações broncopulmonares, apesar de a sua utilização nestas situações ser muito controversa. Pode provocar problemas gastrointestinais. ambroxol é um dos metabolitos activos da broO mexina e possui maior actividade do que esta. A sua actividade também é mucocinética e actua sobre a secreção e o seu transporte pelas vias respiratórias. Indica-se em afecções respiratórias agudas e crónicas que precisam de tratamento secretolítico: bronquites agudas e crónicas, asma brônquica, bronquiectasias, traqueobronquites, laringites, sinusite e rinite seca. Como efeitos secundários, descreveram-se transtornos gastrointestinais (náuseas, vómitos, diarreias) e algumas cefaleias em ocasiões raras. brovanexina também é um metabolito da broA mexina. O seu mecanismo de acção não está bem esclarecido, apesar de parecer activar a enzima sialyl III transferase que intervém na síntese de sialomucinas, o que estabeleceria o equilíbrio na produção do muco brônquico. Além disso, especula-se com a possibilidade de que possa estimular as glândulas mucosas do epitélio brônquico e aumentar os níveis de lisozima, o que provocaria a ruptura dos mucopolissacarídeos e estimularia a actividade mucociliar. Indica-se em processos que ocorrem com hiperviscosidade brônquica e como tratamento sintomático de afecções respiratórias das vias respiratórias superiores associadas à secreção mucosa excessiva ou espessa. Como efeitos secundários, descreveram-se transtornos gastrointestinais (náuseas, vómitos, diarreias) ocasionais. 3 Mecanismos de acção da N-acetilcisteína A N-acetilcisteína (NAC) é o derivado N-acetilado da cisteína, aminoácido natural que na década de sessenta do século xx se comprovou ter propriedades mucolíticas. Desde o início da sua utilização realizaram-se inúmeros estudos, encaminhados sobretudo para demonstrar a melhoria que comporta no tratamento de doentes com bronquite crónica. Nos primeiros estudos, os resultados positivos de NAC foram atribuídos às suas propriedades mucolíticas. Não obstante, estudos posteriores demonstraram que esses resultados poderiam ser a consequência não só da sua actividade mucolítica, mas também da sua demonstrada actividade antioxidante e neutralizadora de radicais livres. Da mesma forma, realizaram-se estudos pelos quais foi possível comprovar que a N-acetilcisteína também tem propriedades anti-infecciosas, propriedades anti-inflamatórias e um efeito coadjuvante com os antibióticos quando a sua prescrição se torna necessária. Para uma melhor compreensão da manipulação da Nacetilcisteína nos processos respiratórios, revêem-se a seguir os mecanismos pelos quais exerce as referidas acções. 3.1. Acção mucolítica Como todos compostos tiólicos derivados da cisteína, actua cedendo o grupo –SH para quebrar as pontes dissulfureto das mucoproteínas das secreções. No caso da N-acetilcisteína, parece que o seu grupo tiólico livre é capaz de reduzir as pontes dissulfureto que mantêm a estrutura tridimensional das mucoproteínas. Produz-se assim a fragmentação das cadeias de mucinas, imunoglobulinas A e albumina sérica desta secreção. Tudo isto dá lugar à fluidifica- ção da secreção, diminuindo a viscosidade do muco. A acetilcisteína não despolimeriza as proteínas nem tem efeitos sobre a fibrina ou as células vivas. o contrário de outros mucolíticos, “quebra” o A muco sem aumentar o volume do mesmo, facilitando a sua expulsão ao estimular a depuração mucociliar. Isto é especialmente importante no tratamento de crianças e idosos em que um excesso de volume de muco dificulta a sua expulsão. elhoria clínica devida à acção mucolítica. A NM acetilcisteína é activa, por todas as vias de administração, nos processos respiratórios que ocorrem com excesso de produção de muco ou espessamento do mesmo. A melhoria clínica demonstra-se pela diminuição na relação expectoração / mucosidade, diminuição da secura das mucosas, diminuição da tosse e dispneia. 3.2. Acção antioxidante Diversos estudos in vitro demonstraram que a NAC aumenta o glutatião tecidular e a resistência ao peróxido de hidrogénio. Aumenta a síntese de glutatião ao aumentar a cisteína, o que representa uma maior defesa antioxidante do organismo. Além disso, cede um H+ ao glutatião oxidado. Portanto, a NAC normaliza os níveis de glutatião quando estes se reduzem devido a uma agressão oxidante contínua sobre o aparelho respiratório. Poderia dizer-se, portanto, que tem um duplo mecanismo de acção: cção “scavenger”. Transforma ou neutraliza subsA tâncias oxidantes umenta a síntese de glutatião, o que se traduz A num aumento da defesa antioxidante. 17 Infecções por vírus respiratórios. Complicações associadas A N-acetilcisteína tem capacidade para manter o equilíbrio entre oxidantes e antioxidantes a favor dos últimos, melhorando aspectos da fisiopatogenia que acompanha a bronquite crónica. rotecção contra os vírus. Descreveu-se uma reduP ção do número de episódios de gripe, e atenuação dos sintomas clínicos, em indivíduos infectados com a estirpe A/H.N. Singapore. Comprovou-se que na bronquite crónica a NAC reduz a lesão celular epitelial mediada por neutrófilos e inibe a produção de radicais livres pelos mesmos, e observou-se que os doentes têm um menor número de reagudizações quando são tratados com NAC. umento das defesas do organismo, aumentando A a actividade de macrófagos e linfócitos. Um estudo realizado em 1997 (De Flora) aponta para o facto de que o uso de NAC pode ajudar a prevenir a gripe, devido a um possível estímulo do sistema imunitário. A N-acetilcisteína é o único mucolítico que, de momento, demonstrou através de estudos a sua acção antioxidante. Melhoria clínica devida à acção antioxidante: a gripe, constipações e processos catarrais: diN minuição da intensidade dos sintomas de gripe e constipações e maior rapidez de recuperação do doente (menor número de dias de duração da doença, redução da incapacidade). Na DPOC (doença pulmonar obstrutiva crónica) e bronquites crónicas: diminuição da intensidade das reinfecções e do número de complicações. Reduz a progressão da doença (DPOC). A NAC considera-se, além disso, um antídoto da hepatotoxicidade por paracetamol. A hepatotoxicidade do paracetamol está relacionada com a sua capacidade de produzir uma perda do glutatião hepático. A actividade da NAC como antídoto deve-se a que os seus grupos sulfidrilo servem como substrato para o metabolito tóxico do paracetamol. Para que seja eficaz deve ser administrado poucas horas após a ingestão do paracetamol. 3.3. Acção anti-infecciosa O efeito anti-infeccioso da N-acetilcisteína comprovou-se em diversos estudos in vitro e in vivo. Efeito antibacteriano. Em estudos in vitro demonstrou-se a sua acção inibidora sobre a aderência bacteriana. Em estudos in vivo demonstrouse o seu efeito protector sobre a colonização bacteriana, e uma melhor eliminação das bactérias das vias respiratórias. Estas acções explicam, em parte, o efeito benéfico que demonstrou em estudos clínicos sobre a redução do número de exacerbações de doentes com DPOC, já que a colonização bacteriana representa um elevado risco para os doentes, quer sejam estáveis ou sofram exacerbações. 18 Melhoria clínica devida à acção anti-infecciosa: a gripe, constipações e processos catarrais: diN minuição da intensidade dos sintomas de gripe e constipação e menor número de episódios (De Flora, 1997). m doença respiratória crónica: menor número de E reinfecções, menor necessidade de antibióticos e menor número de complicações (como pneumonias). Melhor recuperação dos epitélios. Maior rapidez de recuperação do doente. 3.4. Acção anti-inflamatória A N-acetilcisteína exerce uma acção anti-inflamatória e selectiva sobre os diferentes mecanismos da inflamação, que favorece uma melhor e mais rápida recuperação. Mostrou-se capaz de reduzir os mediadores da inflamação pulmonar e a aderência dos neutrófilos, impedindo um passo essencial na inflamação. Também se mostrou capaz de reduzir ou reverter a hiperplasia e hipertrofia epitelial (aumento da espessura da parede) do brônquio. Melhoria clínica devida à acção anti-inflamatória: nível pulmonar, a acção anti-inflamatória traA duz-se em aumento da ventilação, reduzindo a dispneia. nível sistémico, aumenta a difusão de oxigénio e A diminui a fadiga. 3.5.Melhoria clínica em patologias agudas e crónicas. Alguns estudos clínicos Vários estudos clínicos demonstram a eficácia da Nacetilcisteína, tanto em patologias agudas como crónicas. 3 Mecanismos de acção da N-acetilcisteína 3.51. . Estudo BROCARD. Brocard H, Charpin J, Germouty J. Multicenter, double-blind study of oral acetylcysteine vs. placebo. Eur J Respir Dis Suppl. 1980; 111: 65-9. FIGURA 3-1 Eficácia da administração oral de N-acetilcisteína (NAC) no tratamento de doentes com bronquite aguda Estudo multicêntrico, duplo cego, contra placebo, realizado em três centros de pneumologia. Resultados: a análise estatística comparou o volume de expectoração e a viscosidade, a sedação da tosse e a melhoria da taxa de fluxo expiratório. Os resultados mostraram que o tratamento com NAC foi significativamente mais eficaz do que o placebo. O efeito da NAC não foi significativo nos 36 doentes com bronquite complicada, mas foi evidente e notável nos doentes com bronquite aguda e crónica. A eficácia mostrou-se desde o primeiro dia de tratamento. Os resultados traduziram-se num menor quantidade de muco retido, menor viscosidade do muco, maior facilidade de expectoração, menos tosse, melhor função pulmonar e boa tolerabilidade ( FIGURA 3-1 ). 3.5.2. Estudo LEMY-DEBOIS. Lemy-Debois N, Frigerio G, Lualdi P. Oral acetylcysteine in bronchopulmonary disease. Comparative clinical trial with bromhexine. European Journal of Respiratory Diseases 1980; 61: 78. Acta Ther. 1978: 3: 125-32. Estudo comparativo de eficácia de N-acetilcisteína face a bromexina. Objectivo: avaliar a melhoria obtida em doentes tratados com N-acetilcisteína vs. bromexina durante 15 dias. Participantes: maiores de 65 anos com infecções respiratórias agudas e crónicas. Resultados: comparou-se a melhoria de: tosse, dispneia, dificuldade em expectorar e viscosidade da expectoração. A NAC foi superior em eficácia à bro- Change from baseline (score) Tratamento: a um dos grupos (de 108 doentes) administrou-se uma saqueta de 200 mg de NAC três vezes ao dia durante 10 dias. Durante 7 dias administrou-se simultaneamente a terapia standard com antibiótico (amoxicilina 1,5 g/dia). O grupo de controlo (108 doentes) recebeu a mesma terapia standard com antibiótico durante 7 dias e uma saqueta de placebo em vez de NAC durante 10 dias. Change from baseline (L/min) Participantes: um total de 215 doentes com os seguintes diagnósticos: 84 bronquites agudas, 95 sobreinfecções da bronquite crónica, 36 bronquites complicadas em doentes com insuficiência respiratória crónica. 0 –0,2 –0,4 –0,6 –0,8 –1 –1,2 –1,4 –1,6 –1,8 –2 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 6 Change from baseline (mL/day) Objectivo: avaliar a actividade mucolítica de uma preparação em saquetas contendo 200 mg de N-acetilcisteína (NAC) por saqueta. NAC Sputum viscosity Placebo Cough severity Peak expiratory flow rate Sputum volume 4 2 0 –2 –4 –6 –8 –10 Média das alterações desde o início até ao dia 10, para vários parâmetros clínicos em doentes com bronquite aguda que receberam uma dose oral de 200 mg, 3 vezes por dia, ou placebo, durante 10 dias. mexina e demonstrou ser eficaz tanto em patologia aguda como crónica ( FIGURA 3-2 ). 3.5.3. Estudo VERSTRAETEN. Verstraeten JM. Mucolytic treatment in chronic obstructive pulmonary disease: double-blind comparative clinical trial with 19 Infecções por vírus respiratórios. Complicações associadas FIGURA 3-2 Resultados do estudo Lemy- FIGURA 3-3 Eficácia da administração oral de Debois NAC no tratamento de doentes com bronquite Bromexina Fluimucil® 100 NAC 80 dias 0 2 7 15 Face à bromexina, a NAC mostrou uma maior redução da intensidade do conjunto dos sintomas respiratórios (sintomas iniciais = 100). N-acetylcysteine, bromhexine and placebo. Acta Tuberc Pneumol Belg 1979: 70 (1): 71-80). Estudo realizado em 54 doentes com bronquite por infecção aguda ou por complicação da DPOC. Tratamento: os doentes foram tratados com 200 mg de NAC três vezes por dia, 8 mg de bromexina três vezes por dia ou placebo três vezes por dia. A duração do estudo foi de 10 dias. Resultados: a NAC, usada em conjunto com antibióticos, mostrou-se mais eficaz do que a bromexina ou o placebo, melhorando significativamente os parâmetros clínicos contemplados, tanto os relativos à consistência da mucosidade, como à gravidade da tosse e à dificuldade de expectoração. A alteração nos diferentes parâmetros apresenta-se na FIGURA 3-3 . 3.5.4. Estudo BISCATTI. Biscatti G, Bruschelli M, Damonte G, Capozzi F. Controlled studies of the clinical effects of acetylcysteine in oral administration in respiratory infections in pediatrics. Minerva Pediatrica 1972; 24: 1075-84. Sputum viscosity Cough severity Placebo Dificulty in expectoration –0,2 –0,4 –0,6 –0,8 –1 –1,2 –1,4 0 Change from baseline (mL/day) 20 Sputum volume –5 –10 –15 –20 –25 400 Change from baseline (mL) 40 Change from baseline (score) 0 60 Bromhexine 350 300 250 200 150 100 50 0 Forced expiratory volume in un sec. Forced vital capacity Objectivo: avaliar a eficácia de um tratamento com Nacetilcisteína em infecção aguda respiratória em crianças. Média das alterações desde o início até ao dia 10 de tratamento, para vários parâmetros clínicos em doentes que receberam 200 mg de NAC três vezes por dia, placebo ou 8 mg de bromexina três vezes por dia. Tratamento: dividiram-se as crianças em dois grupos de tratamento. Um grupo recebeu tratamento standard com antibiótico mais 100-300 mg/dia de Nacetilcisteína durante 6 dias, e o outro grupo recebeu apenas o antibiótico. Resultados: obteve-se uma clara melhoria no grupo tratado com NAC na redução dos sintomas (semiologia torácica, febre), encurtando-se o tempo de infecção ( FIGURA 3-4 ). Estudo clínico controlado duplo cego. 20 3 Mecanismos de acção da N-acetilcisteína FIGURA 3-4 Resultados do estudo Biscatti FIGURA 3-5 Evolução da capacidade vital e da capacidade de difusão aos 6 e 12 meses relativamente à situação basal Tratamiento antibiótico Antibiótico + Fluimucil® 100 80 0 dias 0 1 2 3 4 5 6 Observa-se o encurtamento do tempo de infecção (de 5 para 4 dias) nos doentes tratados com antibiótico e NAC. 3.5.5. Estudo BRONCUS. (Bronchitis randomized on NAC cost utility study) em DPOC. Decramer M, Dekhuijzen P.N.R, Troosters T, van Herwaarden C, Rutten-van Mölken M, van Schayckz CPO, Olivieri D, Lankhorst I, Ardia A., and the BRONCUS-trial Committee. The Bronchitis Randomized On NAC CostUtility Study. Eur Respir J 2001; 17: 329–36. Estudo europeu em que participaram 10 países e 52 centros para avaliar o benefício a longo prazo da Nacetilcisteína na DPOC. Neste estudo, apesar de não se ter demonstrado um efeito preventivo da N-acetilcisteína sobre a deterioração pulmonar de doentes com DPOC, observou-se uma redução significativa na frequência de agudizações em doentes tratados com NAC, comparada com placebo, no subgrupo de doentes que não recebia tratamento concomitante com corticóides inalados, apesar de não ter havido diferenças significativas na queda da função pulmonar, medida pelo FEV1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo) entre os doentes tratados com NAC ou com placebo. Placebo 0,0 –0,1 –0,2 –0,3 No. of patients Placebo Vital capacity (% of predicted value) 20 2 0 –2 –4 –6 –8 –1,0 No. of patients Acetylcisteine Placebo Baseline 80 75 6 months 12 months 63 55 60 51 Baseline 80 75 6 months 12 months 63 55 60 51 Baseline 79 74 6 months 12 months 58 48 59 47 Baseline 79 74 6 months 12 months 58 48 59 47 0,5 DLCO (mmol/min/kPa) 40 0,0 –0,5 –1,0 No. of patients Acetylcisteine Placebo DLCO (% of predicted value) 60 Vital capacity (liters) Acetylcisteine 0,1 2 0 –2 –4 –5 –8 –10 Uma posterior revisão COCHRANE2 (2006), que incluiu este estudo entre outros 26, inclui os mesmos dados nas suas conclusões. No. of patients Acetylcisteine Placebo Os resultados obtidos em vários estudos realizados com NAC em doenças respiratórias crónicas subli- Média das alterações desde o início até ao dia 10, para vários parâmetros clínicos em doentes com bronquite aguda que receberam uma dose oral de 200 mg, 3 vezes por dia, ou placebo, durante 10 dias 2. Poole PJ, Black PN. Agentes mucolíticos para a bronquite crónica ou a doença pulmonar obstructiva crónica (Revisão Cochrane traduzida). Em: A Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponível em: http://www.updatesoftware.com. (Traduzida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). nham também a importância de manter o equilíbrio que existe entre oxidantes e antioxidantes na DPOC e, em especial, nas reagudizações, assim como prevenir a deterioração progressiva pulmonar. Neste caso tem especial relevância o estudo Ifigenia 21 Infecções por vírus respiratórios. Complicações associadas mento, observou-se que a N-acetilcisteína tinha travado a progressão da doença melhorando, relativamente ao tratamento standard utilizado, a função respiratória avaliada mediante a capacidade vital e a capacidade de difusão pulmonar ( FIGURA 3-5 ). A acção antioxidante da N-acetilcisteína foi postulada como o mecanismo de acção a partir do qual se conseguiam estes excelentes resultados clínicos. Uma recente análise adicional do estudo no ano 2011 confirmou estes resultados. 3.5.6. Estudo IFIGENIA em Fibrose Pulmonar Idiopática. Demedts M y cols for the IFIGENIA Study Group. The New England Journal of Medicine 353;21 November 24, 2005. Estudo multicêntrico no qual participaram 6 países e 36 centros com o objectivo de conhecer o efeito da Nacetilcisteína ao ser adicionada ao tratamento standard de prednisona e azatioprina em doentes com fibrose pulmonar idiopática para travar a evolução da doença. Incluiram-se um total de 182 doentes que foram seguidos ao longo de um ano. Ao terminar o ano de trata- Na TABELA 3-1 resumem-se as características principais dos estudos descritos anteriormente. Tabela 3-1 Resumo dos estudos clínicos descritos Estudo: autor principal, data e tipo BROCARD (1980) Multicêntrico, duplo cego, contra placebo. Objectivo Tratamento Resultados Avaliar a actividade mucolítica de um medicamento contendo NAC. Grupo 1: NAC 600 mg/ dia (10 dias) + amoxicilina 1,5 g/dia (7 dias). O grupo tratado com NAC foi significativamente mais eficaz do que o placebo em doentes com bronquite aguda e crónica desde o 1.º dia de tratamento. Grupo 2: placebo (10 dias) + amoxicilina 1,5 g/ dia (7 dias). Não significativo em doentes com bronquite complicada (36 de 108). LEMY-DEBOIS (1980) Comparação de eficácia. Avaliar a melhoria obtida em doentes tratados com N-acetilcisteína vs. bromexina. Trataram-se dois grupos de pessoas com mais de 65 anos com infecções respiratórias agudas e crónicas com N-acetilcisteína ou com bromexina Comparou-se a melhoria de: tosse, dispneia, dificuldade em expectorar e viscosidade da expectoração. A NAC foi superior em eficácia à bromexina e demonstrou ser eficaz tanto em patologia aguda como crónica VERSTRAETEN (1979) Comparação da eficacia na utilização conjunta com antibiótico. Avaliar a melhoria em doentes com bronquite tratados com tratamento conjunto de antibiótico com N-acetilcisteína versus bromexina e placebo. Trataram-se 54 doentes com bronquite por infecção aguda ou por complicação da DPOC, com NAC, bromexina ou placebo. Comparou-se a melhoria na consistência da mucosidade, a gravidade da tosse e a dificuldade de expectoração. A NAC mostrou-se superior em termos de eficácia relativamente à bromexina, tanto em patologia aguda como na exacerbação da DPOC. BISCATTI (1972) Controlado duplo cego. Avaliar a eficácia de um tratamento com N-acetilcisteína em infecção aguda respiratória em crianças. Um grupo de crianças: antibiótico + 100 – 300 mg/dia de N-acetilcisteína durante 6 dias. Melhoria significativa no grupo tratado com NAC na redução dos sintomas (semiologia torácica, febre), encurtando-se o tempo de infecção. ESTUDO BRONCUS (Decramer et al. 2001) Estudo europeu multicêntrico, 10 países, 52 centros. Avaliar o benefício a longo prazo da Nacetilcisteína numa doença pulmonar de alta prevalência como é a DPOC 600 mg/dia de NAC Diminuição de 22% das agudizações em DPOC ligeira a moderada; melhoria da dificuldade na expectoração e na intensidade da tosse; diminuição do número de descompensações nos doentes mais jovens, nos fumadores activos e nos doentes com DPOC ligeira. ESTUDIO IFIGENIA (Demedts et al. 2005) Estudo europeu multicêntrico em 6 países, 36 centros. Comparação em doentes com fibrose pulmonar idiopática. Avaliar a eficacia da N-acetilcisteína na travagem da progressão da doença. 182 doentes com fibrose pulmonar idiopática que receberam NAC 1.800 mg/dia ou placebo e tratamento standard. Travagem da progressão da doença avaliada mediante parâmetros de função respiratória como capacidade vital e capacidade de difusão. Todos os estudos foram realizados com Fluimucil®. 22 O outro grupo recebeu apenas antibiótico. 3 Mecanismos de acção da N-acetilcisteína FIGURA 3-6 Resumo das acções da N-acetilcisteína ACÇÃO MUCOLÍTICA ACÇÃO ANTIOXIDANTE O doente recupera mais cedo de um processo viral. A N-acetilcisteína pode ser útil em problemas respiratórios das vias superiores e suas possíveis complicações por infecções secundárias bacterianas. ACÇÃO ANTI-INFECCIOSA ACÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA Ajuda a prevenir a infecção das vias respiratórias superioresajuda a encurtar a infecção das vias respiratórias superiores e inferiores 3.6. Efeito coadjuvante em tratamentos com antibióticos FIGURA 3-7 Algoritmo de decisão face a uma consulta por patologia respiratória aguda com mucosidade Doente com sintomas de patologia AGUDA das vias respiratórias, com MUCOSIDADE Tem algum sintoma de: febre, cefaleia grave, dor de ouvidos, dificuldade respiratória, conjuntivite purulenta ou sinusite? NÃO Sofre de cardiopatia, broncopatia, asma, DPOC ou outra patologia respiratória crónica grave? SIM SIM Médico NÃO Este efeito ficou demonstrado pelos ensaios clínicos já referidos de Brocard e de Biscatti, tanto em adultos como em crianças afectados por patologia respiratória aguda ou crónica que precisam de tratamento antibiótico. 3.7.Resumo das acções da N-acetilcisteína As diferentes acções da N-acetilcisteína, observadas nos estudos anteriores, podem resumir-se da forma apresentada na FIGURA 3-6 . 3.8.Utilização da N-acetilcisteína N-ACETILCISTEÍNA MUCOLÍTICO de acção integral que permite uma recuperação mais rápida, aumentando as defesas, encurtando o período de infecção, recuperando a mucosa respiratória e prevenindo as complicações. rocessos respiratórios das vias respiratórias infeP riores que ocorrem com hipersecreção mucosa excessiva ou espessa, tais como bronquite aguda e crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), enfisema, atelectasia devida à obstrução mucosa, complicações pulmonares da fibrose e outras patologias relacionadas. Em Portugal, a N-acetilcisteína apenas tem aprovada oficialmente a indicação como coadjuvante do tratamento antibiótico na presença de hipersecreção mucosa. rofilaxia de complicações obstrutivas e infeccioP sas por traqueotomia; preparação para broncoscopias, broncografias e broncoaspirações. No entanto, dos estudos mostrados anteriormente depreende-se que, pelas suas acções mucolítica, antioxidante, anti-inflamatória e anti-infecciosa, a Nacetilcisteína poderia ser útil também noutro tipo de processos, como: A N-acetilcisteína pode ser, portanto, uma excelente ferramenta de conselho farmacêutico em caso de consulta por patologia respiratória aguda das vias respiratórias superiores que ocorrem com excesso de muco ou espessamento do mesmo, como os processos catarrais e gripais, rinofaringites ou laringotraqueítes, ligeiros. No entanto, na actuação farmacêutica devem ter-se sempre presentes aquelas circunstâncias em que se deve remeter o doente para o médico, seguindo o correspondente algoritmo de decisão ( FIGURA 3-7 ). rocessos respiratórios das vias respiratórias suP periores que ocorrem com excesso de muco ou espessamento do mesmo: processos catarrais e gripais, otites catarrais, catarros tubáricos, sinusites, rinofaringites, laringotraqueítes. Para reduzir a viscosidade das secreções mucosas e facilitar a sua expulsão. 23 Bibliografia recomendada iscatti G, Bruschelli M, Damonte G, Capozzi B F. Controlled studies of the clinical effects of acetylcysteine in oral administration in respiratory infections in pediatrics. Minerva Pediatrica 1972; 24: 1075-84. rocard H, Charpin J, Germouty J. Multicenter, doubleB blind study of oral acetylcysteine vs. placebo. Eur J Respir Dis Suppl. 1980; 111: 65-9. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Madrid: CGCOF, 2010. Decramer M, Dekhuijzen P.N.R, Troosters T, van Herwaarden C, Rutten-van Mölken M, van Schayckz CPO, Olivieri D, Lankhorst I, Ardia A., and the BRONCUS-trial Committee. The Bronchitis Randomized On NAC CostUtility Study. Eur Respir J. 2001; 17: 329–36. De Flora S, Grassi C, Carati L. Attenuation of influenzalike symptomatology and improvement of cell-mediated immunity with long-term N-acetylcysteine treatment. Eur Respir J. 1997; 10: 1535-41. emedts, M y col. High-Dose Acetylcysteine in D Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 353;21 www.njem.org November 24, 2005. ewhurst, Steve. Introducción a la virología. D Los virus respiratorios más frecuentes. http://www.biologia.edu.ar/virologia/virologia4.htm l Médico interactivo. Curso de Farmacología médica E aplicada. Tema 15. Utilización de antimicrobianos en el tratamiento de las infecciones respiratorias. http://www.elmedicointeractivo.com/farmacia/temas/ tema15-16/util1.htm 24 aulkner MA, Hilleman DE. Pharmacologic treatment of F chronic obstructive pulmonary disease: past, present, and future. Pharmacotherapy 2003; 23(10): 1300-15. Flórez J. Farmacología Humana. Barcelona: Masson, 2003. emy-Debois N, Frigerio G, Lualdi P. Oral acetylcysteine L in bronchopulmonary disease. Comparative clinical trial with bromhexine. European Journal of Respiratory Diseases 1980; 61: 78. onsó E, Ruiz J, Rosell A, Manterola J, Fiz J, Morera J et M al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 1316-20. onzález-Mangado N, Morera Prat J. Oxidación G celular y fármacos mucoactivos antioxidantes. Arch Bronconeumol. 2001; 37: 407-9. iise GC, Qvarfordt I, Larsson S, Eliasson V, Andersson R BA. Inhibitory Effect of N-acetylcysteine on adhrence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenciae to human oropharyngeal epithelial cells in vitro. Respiration 2000; 67: 552-8. artín-Aragón S, Vendí J. Farmacoterapia mucolíticoM expectorante. 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Para poder receber o respetivo certificado de aptidão, terá de responder corretamente a 80% das perguntas do teste de avaliação. A palavra chave para efetuar o seu registo e poder realizar o teste é: fluimucil Infecções por vírus respiratórios Complicações associadas Patrocinado por: Patrocinado por:
