Artigo Original Níveis de depressão em portadores de câncer de cabeça e pescoço Depression level in patients with head and neck cancer RESUMO Letícia Willeman Bastos1 Ricardo de Souza Tesch2 Odilon Victor Porto Denardin3 Fernando Luís Dias4 ABSTRACT Objetivos: avaliar os níveis de sintomas depressivos em pacientes com dor orofacial crônica por câncer de cabeça e pescoço e verificar a associação destes com a gravidade da dor crônica. Método: o protocolo seguido foi observacional e transversal. A casuística foi composta de sessenta pacientes com diagnóstico de câncer na região de cabeça e pescoço, divididos igualmente em portadores ou não de dor orofacial crônica relacionada ao processo de câncer. Os níveis de sintomas depressivos e a intensidade e severidade da dor foram avaliados pelo eixo II do RDC/TMD. Resultados: não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre os níveis de sintomas depressivos presentes nos dois grupos de pacientes com câncer de cabeça e pescoço, havendo uma moderada correlação estatisticamente significante entre os níveis de sintomas depressivos e a severidade da dor crônica sentida nos pacientes com dor. Conclusões: podemos concluir que existe uma correlação positiva moderada entre os níveis de severidade da dor e de sintomas depressivos. Objective: to assess the levels of depression symptoms in head and neck cancer patients with chronic orofacial pain and to verify the association between them and the chronic pain severity. Methods: it was an observational and sectional protocol. The sample consisted of sixty patients, uniformly divided in having chronic orofacial pain related to cancer process or not. Depression levels, pain intensity and severity were assessed with RDC/TMD axis II. Results: the study did not demonstrate statistically significant difference in depression levels in both head and neck cancer pain groups, with the occurrence of moderate statistically significant correlation between depression levels and chronic pain intensity felt in pain patients. The study demonstrated a moderate statistically significant correlation between chronic pain severity and depression levels presented by pain patients. Conclusions: there is a positive moderate correlation between chronic pain severity graduation and depression levels. Key words: depression; head and neck cancer; pain Unitermos: depressão; câncer de cabeça e pescoço; dor. INTRODUÇÃO O câncer é uma doença genética complexa derivada do acúmulo de várias modificações no genoma celular, associadas ou desencadeadas por fatores ambientais1. Por ser potencialmente gerador de risco de vida, seu impacto psicológico nos pacientes representa um importante aspecto da clínica oncológica2. A análise criteriosa dos pacientes com câncer levou à descrição de uma série de síndromes dolorosas comuns e únicas a esse processo patológico3, 4. A dor por câncer pode ser definida como a dor que é atribuída ao câncer ou a sua terapia5, podendo ser crônica, severa e persistente a despeito do tratamento oncológico empregado6. Cerca de 40% a 80% dos pacientes que sofrem de câncer na região de cabeça e pescoço enfrentam dores de diferentes intensidades7. A avaliação dos sintomas depressivos nos pacientes com dor crônica é de particular interesse, pois essas condições estão comumente correlacionadas8-11, podendo tal correlação sofrer influências de gênero e idade12-14. Foram avaliados 121 pacientes hospitalizados com câncer, incluindo o diagnóstico de câncer de cabeça e pescoço, categorizados como deprimidos (n=30) e não deprimidos (n=91)15. Foi verificado que a dor ocorreu de maneira significantemente mais freqüente nos pacientes deprimidos. Os autores concluíram que pacientes que experimentam simultaneamente insônia, dor, anorexia e fadiga demonstram maior risco de desenvolver depressão (OR=5,03). Relatou-se a prevalência de desordens psiquiátricas em pacientes que sofriam de câncer, sendo que cerca da metade dos pacientes apresentava desordens psiquiátricas, entre elas, a depressão (13%)16. Nesse estudo, 215 pacientes com câncer selecionados aleatoriamente e recém-admitidos foram submetidos a entrevista psiquiátrica e testes psicológicos padronizados e, então, classificados como portadores ou não de transtornos psiquiátricos, a partir de critérios específicos (DMS-III). Aproximadamente 85% dos pacientes positivos para transtornos psiquiátricos experimentavam como sintoma central depressão ou ansiedade. A grande maioria dessas condições foi considerada altamente tratável. (1) Pós-Graduanda do Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis – HOSPHEL (2) Mestre pelo Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis – HOSPHEL; Coordenador do Curso de Especialização em Distúrbios Têmporo-Mandibulares e Dor Facial da Faculdade de Medicina de Petrópolis (3) Doutor em Medicina pelo Curso de Pós-Graduação em Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina; Professor do Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis – HOSPHEL (4) Doutor em Medicina pelo Curso de Pós-Graduação em Oncologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Coordenador do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro Instituições: Petrópolis e Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro. Correspondência: Ricardo de Souza Tesch, Rua Nelson de Sá Earp, 85, 1º andar – 25680-111 Petrópolis, RJ Recebido em: 15/10/2006; aceito para publicação em: 18/12/2006. 12 Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 36, nº 1, p. 12 - 15, janeiro / fevereiro / março 2007 A prevalência de sintomas depressivos em pacientes com câncer depende de sua localização, estadiamento e métodos de avaliação16, 17, sendo a prevalência média geral estimada em cerca de 20%18. Por enfrentarem incapacidade funcional e alteração das feições faciais causadas pelo câncer e/ou seu tratamento, elevados níveis de transtornos psicológicos são observados em pacientes com câncer de cabeça e pescoço19- 22. Fatores que afetaram a qualidade de vida em 35 pacientes, em estádio I ou II de câncer de cabeça e pescoço e submetidos à radioterapia, foram determinados em estudo prospectivo realizado por meio de entrevistas psiquiátricas e questionários de auto-relato. Ansiedade, depressão e dor foram mais severos após um mês do que antes do início do tratamento. A ansiedade diminuiu dois meses após o início do tratamento, mas os sintomas depressivos permaneceram notáveis. Análise de regressão revelou que mudanças no estado de humor depressivo e dor contribuíram parcialmente pelas alterações na qualidade de vida relacionada especificamente à doença23. Os inúmeros aspectos abordados pelos pacientes para descreverem a gravidade de suas dores crônicas podem ser agrupados em duas amplas categorias, a sensorial e a reacional. A aquisição de informação quantitativa de ambas as categorias acima citadas permite uma satisfatória representação da dor pelo paciente24, 25. O componente quantitativo sensorial pode ser descrito como a intensidade da dor, podendo ser mensurada por meio de escalas ordinais ou visuais contínuas, que visam avaliar o quanto intensa uma determinada dor apresenta-se ao paciente em um determinado período ou intervalo de tempo. O componente quantitativo reacional pode ser descrito como o grau com que a dor interfere nas funções do paciente e em sua qualidade de vida26. O reconhecimento dos níveis de sintomas depressivos presentes em pacientes acometidos por câncer na região de cabeça e pescoço e sua possível correlação com a gravidade da dor crônica apresentada justifica-se pelos benefícios aos pacientes advindos do redirecionamento da atenção dos clínicos para a identificação precoce e controle das alterações do estado de humor e da dor desses pacientes. Os objetivos do presente trabalho foram avaliar os níveis de sintomas depressivos presentes em pacientes com câncer na região de cabeça e pescoço, com e sem dor crônica associada e verificar a existência de correlação entre os níveis de sintomas depressivos e a gravidade da dor crônica. CASUÍSTICA E MÉTODO A pesquisa foi realizada no setor de triagem do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro, Brasil, no período de junho a setembro de 2006, seguindo protocolo observacional e transversal, com a aferição da presença de dor e dos níveis de sintomas depressivos em um único momento. O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê Científico e de Ética na Pesquisa do Instituto Nacional do Câncer – INCA. A amostra foi composta por 30 indivíduos portadores de dores crônicas associadas ao câncer de cabeça e pescoço (Grupo DCCP) e o grupo controle incluiu 30 indivíduos portadores de câncer de cabeça e pescoço sem a presença de dor aguda ou crônica (Grupo CCCP). Esses pacientes foram avaliados no momento do diagnóstico, imediatamente após a confirmação histológica, não tendo, portanto, sido submetidos a qualquer tipo de tratamento. Estudos prévios demonstraram que distúrbios da fala, disfagia, dor e depressão foram os efeitos colaterais pós-terapia que mais comumente afetaram a qualidade de vida dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço, a despeito de modalidade terapêutica empregada27. Dessa forma, o emprego de qualquer modalidade terapêutica foi considerado fator de confusão e, portanto, critério de exclusão. Foram considerados critérios de inclusão, para o grupo portador de dores crônicas associadas ao câncer de cabeça e pescoço (DCCP), a presença de sintomatologia dolorosa por pelo menos três meses, classificada por escala numérica de dor. Os critérios de exclusão foram: (1) diagnóstico de desordens têmporo-mandibulares (DTM) dolorosas; e (2) presença de outras condições dolorosas crônicas envolvendo a região orofacial. A presença de depressão crônica no grupo de pacientes estudados, assim como no grupo de pacientes controles, não foi considerada critério de exclusão, uma vez que a ferramenta diagnóstica escolhida para avaliação transversal desses pacientes (Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders – RDC/TMD) não é válida para esse fim, tendo sido validada apenas para a avaliação dos níveis de sintomas depressivos presentes em um determinado momento. Assim, a possibilidade do diagnóstico de depressão crônica prévia foi considerada com igual probabilidade de ocorrência ao acaso em ambos os grupos, assim como se procedeu para outras variáveis de confusão, como a ingestão crônica de bebidas alcoólicas. Além disso, a demora na busca por atendimento primário foi evidenciada entre pacientes com câncer de cabeça e pescoço. A decisão de procurar tratamento demonstrou ser freqüentemente influenciada por sintomas como dor e alterações percebidas no tamanho do tumor, não tendo a depressão demonstrado ser um fator capaz de influenciar essa escolha28. Os critérios de inclusão e exclusão de pacientes do grupocontrole com câncer de cabeça e pescoço sem dor (CCCP) foram semelhantes ao grupo DCCP, exceto pela ausência de sintomas dolorosos. Os dados clínicos, a intensidade e gravidade da dor e os níveis de sintomas depressivos foram obtidos pela aplicação do questionário Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders (RDC/TMD). O formulário de exame clínico e o questionário que compõe o RDC/TMD foram traduzidos para o português e re-traduzidos para o inglês, tendo sido a re-tradução aprovada pelo autor original. A versão para a língua portuguesa está disponível no website do consórcio internacional, cujo endereço eletrônico é www.rdcinternacional.org. Essa versão já foi aplicada na avaliação dos níveis de sintomas depressivos presentes em pacientes brasileiros com dor orofacial crônica, relacionada ao câncer de cabeça e pescoço e DTM29. Essa ferramenta foi escolhida por conter, simultaneamente, métodos para a classificação diagnóstica das DTM, presentes em seu eixo I e métodos para a avaliação da intensidade e gravidade da dor crônica e dos níveis de sintomas depressivos presentes em seu eixo II. A classificação do eixo I do RDC/TMD foi utilizada para aplicação dos critérios de exclusão do protocolo. A intensidade da dor crônica sentida foi registrada de acordo com a classificação da intensidade característica da dor descrita no eixo II do RDC/TMD30 como a média da dor no momento da coleta de dados, da pior dor sentida e da dor usual sentida pelos pacientes. A graduação ordinal da gravidade da dor crônica (I, II, III, IV) foi realizada de acordo com a descrição presente no eixo II do RDC/TMD (Quadro 1)30. Os níveis de sintomas depressivos presentes foram registrados pela escala SCL90-r, também presente no eixo II do RDC/ TMD30 e ajustados para gênero e idade. Todos os dados obtidos para cada paciente, a partir dos questionários e formulários de exame clínico presentes no RDC/TMD, foram inseridos no programa NUS TMD v.1.1 desenvolvido pela Universidade Nacional de Singapura31. Os dados acima relacionados foram automaticamente gerados pelo referido programa e arquivados para análise estatística pelo programa SPSS (SPSS Inc, Chicago). A análise estatística contemplou o teste Qui-quadrado (x2) na comparação da freqüência de níveis de sintomas depressivos superiores a media populacional e o teste T de “student” para 13 amostras independentes para avaliação das diferenças entre os níveis de sintomas depressivos, observados nos dois grupos de estudo. A relação existente entre as variáveis níveis de sintomas depressivos e intensidade da dor crônica foi avaliada pelo coeficiente de correlação de Pearson e a relação existente entre as variáveis níveis de sintomas depressivos e gravidade da dor crônica foi avaliada pelo coeficiente de correlação de Spearman. Foram considerados estatisticamente significantes os resultados que apresentaram uma chance menor do que 5% de ocorrência ao acaso (p<0.05). Quadro 1 – Classificação da gravidade da dor crônica, segundo RDC/DTM. 0 – normalidade ausência de dor nos últimos 6 meses I – baixa incapacidade e baixa intensidade intensidade característica da dor < 50 menos de 3 pontos de incapacidade II – baixa incapacidade e alta intensidade intensidade característica da dor > 50 menos de 3 pontos de incapacidade III – alta incapacidade e moderada limitação 3 a 4 pontos de incapacidade a despeito da intensidade da dor IV – alta incapacidade e severa limitação 5 a 6 pontos de incapacidade a despeito da intensidade da dor RESULTADOS Os pacientes do grupo DCCP apresentaram mediana de idade de 55,5 anos (limites de 24 a 74 anos), sendo 23 indivíduos (76,66%) do gênero masculino e sete (23,33%) do gênero feminino. No grupo CCCP, a mediana de idade foi de 61 anos (limite de 36 a 74 anos), sendo observados 19 pacientes (63,33%) do gênero masculino e 11 (36,66%) do feminino. A distribuição dos pacientes de acordo com os níveis de sintomas depressivos acima da média populacional, corrigida para gênero e idade, não demonstrou diferença estatística significante (p=0.12) entre as freqüências observadas no grupo DCCP (28/30) e CCCP (24/30), conforme apresentado na Tabela 1. Tabela 1 – Distribuição das proporções de pacientes com níveis de depressão superior ou inferior à média, para gênero e idade. Níveis de depressão Grupos Abaixo da média Acima da média Total DCCP 2 28 30 CCCP 6 24 30 Total 8 52 60 A comparação dos níveis de sintomas depressivos presentes evidenciou não haver diferenças estatisticamente significantes (teste T de “student” para amostras independentes) entre os dois grupos (p=0,61), sendo, no entanto, a média encontrada para os pacientes sem dor (1,56 +/- 1,64) menor do que a encontrada para os pacientes que referiam dor (1,92 +/- 1,67). Os pacientes do grupo DCCP (n = 30) apresentaram intensidade média da dor de 54,87, tendo 9 (30%) apresentado grau I, 9 (30%) grau II, 4 (13,33%) grau III e 8 (26,67%) grau IV de gravidade da dor crônica de acordo com a classificação de Von Korff presente no eixo II do RDC/TMD30. O coeficiente de correlação de Pearson demonstrou uma moderada correlação (r=0,491), com significância estatística (p=0,01) entre os níveis de sintomas depressivos e a intensidade da dor crônica referida pelos pacientes. O coeficiente de correlação de Spearman demonstrou haver uma moderada correlação (0,584) estatisticamente significante 14 (p=0,01) entre a severidade da dor crônica e os níveis de sintomas depressivos apresentados nos pacientes estudados. DISCUSSÃO No presente estudo, os dados referentes aos níveis de sintomas depressivos foram distribuídos em uma tabela de contingência tendo como ponto de corte a média populacional ajustada para gênero e idade. Valores positivos foram considerados como acima da média e os negativos, abaixo da média. A freqüência extremamente elevada encontrada para níveis de sintomas depressivos acima da média populacional, de 28/30 e 24/30 nos pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço, com e sem dor, respectivamente, não demonstrou diferença estatística entre os dois grupos estudados. Da mesma forma, os níveis de sintomas depressivos presentes em ambos os grupos não demonstraram diferenças estatísticas. Esses resultados confirmam os elevados níveis de sintomas depressivos observados em outros estudos envolvendo pacientes com câncer de cabeça e pescoço19- 22, justificando a elevada freqüência de sintomas depressivos acima da média populacional encontrada nesses pacientes, a despeito da presença de dor. Embora o valor médio encontrado para os níveis de sintomas depressivos em pacientes com a presença de dor tenha sido maior do que a observada nos pacientes sem dor, essa diferença não demonstrou ser estatisticamente significante. Diferenças pequenas exigem amplas amostras para que possam ser demonstradas estatisticamente, não apresentando, em muitos casos, significância clínica relevante. No presente estudo, para que a diferença nos valores médios encontrados para níveis de sintomas depressivos pudesse ser demonstrada estatisticamente, o número de pacientes envolvidos no estudo, em cada grupo, seria de 356 indivíduos. Os pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço, ao procurarem o setor de triagem do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do INCA, não conheciam as características de suas condições, tais como o diagnóstico do tumor, malignidade e estadiamento. O fato de o diagnóstico de câncer ser potencial gerador de risco de vida representa um profundo impacto psicológico nos pacientes, sendo, portanto, um importante aspecto da clínica oncológica2. Além do desconforto causado pelo processo de dor, a angústia sentida pelo paciente pode ser aumentada por sua crença individual de que um aumento na intensidade da dor pode significar uma piora no quadro da doença33,34. A possibilidade de malignidade de uma condição desperta, nos pacientes, temores acerca da morte e da dor e sofrimento relacionados à evolução do processo tumoral35. É provável que a coleta de dados realizada após o paciente estar completamente informado sobre sua condição proporcionasse uma diminuição dos fatores de confusão envolvidos na dor associada ao câncer de cabeça e pescoço. Assim, a presença de dor poderia demonstrar maior importância na determinação dos achados de sintomas depressivos nesses pacientes. Os resultados do presente estudo estão de acordo com os encontrados em outros10 e demonstram uma moderada correlação entre a intensidade da dor e os níveis de sintomas depressivos avaliados. No presente estudo, a correlação entre dor e níveis de sintomas depressivos foi melhor representada pela avaliação da gravidade da dor, que engloba não somente medidas de intensidade da dor, mas também medidas da incapacidade por esta gerada, resultados esses que confirmam outros achados36. Existe controvérsia na literatura sobre até onde alterações de humor, entre elas a depressão, são causadas pela dor ou se estados depressivos amplificam a percepção da dor37. O desenho transversal do presente estudo não contribui para o esclarecimento dessa questão, uma vez que os dados referentes às duas variáveis em estudo foram coletados em um mesmo momento, o que impossibilita inferências causais. Intervenções terapêuticas que incluem controle psiquiátrico da depressão e físico da dor parecem ser cruciais para preservar a qualidade de vida dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Esses pacientes apresentam muitos dos mesmos fatores de risco para suicídio apresentados por pacientes com outras formas de câncer. A redução desse risco parece depender da avaliação dos pacientes para o diagnóstico da dor, depressão e outros fatores importantes com potencial de eleválo37. Os resultados deste estudo devem ser complementados com pesquisas longitudinais que avaliem o comportamento do binômio dor-depressão ao longo da história natural do câncer de cabeça e pescoço, levando em consideração os aspectos de personalidade prévios ao acometimento da doença. CONCLUSÕES Podemos concluir que pacientes com câncer de cabeça e pescoço apresentam níveis elevados de sintomas depressivos a despeito da presença de dor, havendo correlação positiva moderada entre os níveis de gravidade da dor e sintomas depressivos. REFERÊNCIAS 1. DeVita VT, Hellman S, Rosenberg, SA. Cancer: Principles and practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. 2. Akechi T, Nakano T, Okamura H, Ueda S, Akizuki N, Nakanishi T, Yoshikawa E, Matsuki H, Hirabayashi E, Uchitomi Y. Psychiatric disorders in cancer patients: descriptive analysis of 1721 psychiatric referrals at two Japanese cancer center hospitals. Jpn J Clin Oncol. 2001;31(5):188-94. 3. Twycross R. Cancer pain classification. Acta Anaesthesiol Scand. 1997;41(1 Pt 2):141-5. 4. Fulton C. The prevalence and detection of psychiatric morbidity in patients with metastatic breast cancer. Eur J Cancer Care (Engl). 1998;7(4):232-9. 5. Grond S, Zech D, Lynch J, Diefenbach C, Schug SA, Lehmann KA. Validation of World Health Organization guidelines for pain relief in head and neck cancer. A prospective study. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1993;102(5):342-8. 6. Chua KS, Reddy SK, Lee MC, Patt RB. Pain and loss of function in head and neck cancer survivors. J Pain Symptom Manage. 1999;18(3):193-202. 7. Bonica JJ. Treatment of cancer pain: current status and future needs. Advances in pain research and therapy. New York: Raven Press; 1985.pp. 589-616. 8. Romano JM, Turner JA. Chronic pain and depression: does the evidence support a relationship? Psychol Bull. 1985;97(1):18-34. 9. Dworkin RH, Gitlin MJ. Clinical aspects of depression in chronic pain patients. Clin J Pain. 1991;7(2):79-94. 10. Glover J, Dibble SL, Dodd MJ, Miaskowski C. Mood states of oncology outpatients: does pain make a difference? J Pain Symptom Manage. 1995;10(2):120-8. 11. Von Korff M, Simon G. The relationship between pain and depression. Br J Psychiatry Suppl. 1996;(30):101-8. 12. Haley WE, Turner JA, Romano JM. Depression in chronic pain patients: relation to pain, activity, and sex differences. Pain. 1985;23(4):337-43. 13. Turk DC, Okifuji A. Does sex make a difference in the prescription of treatments and the adaptation to chronic pain by cancer and non-cancer patients? Pain. 1999;82(2):139-48. 14. Cook AJ, Chastain DC. The classification of patients with chronic pain: age and sex differences. Pain Res Manag. 2001;6(3):142-51. 15. Chen ML, Chang HK. Physical symptom profiles of depressed and nondepressed patients with cancer. Palliat Med. 2004;18(8):712-8. 16. Derogatis LR, Morrow GR, Fetting J, Penman D, Piasetsky S, Schmale AM, Henrichs M, Carnicke CL. The prevalence of psychiatric disorders among cancer patients. JAMA. 1983;249(6):751-7. 17. Lynch ME. The assessment and prevalence of affective disorders in advanced cancer. J Palliat Care. 1995;11(1):10-8. 18. Bottomley A. Depression in cancer patients: a literature review. Eur J Cancer Care (Engl). 1998;7(3):181-91. 19. Breitbart W, Holland J. Psychosocial aspects of head and neck cancer. Semin Oncol. 1988;15(1):61-9. 20. Espie CA, Freedlander E, Campsie LM, Soutar DS, Robertson AG. Psychological distress at follow-up after major surgery for intra-oral cancer. J Psychosom Res. 1989;33(4):441-8. 21. Telfer MR, Shepherd JP. Psychological distress in patients attending an oncology clinic after definitive treatment for maxillofacial malignant neoplasia. Int J Oral Maxillofac Surg. 1993;22(6):347-9. 22. de Graeff A, de Leeuw JR, Ros WJ, Hordijk GJ, Blijham GH, Winnubst JA. A prospective study on quality of life of patients with cancer of the oral cavity or oropharynx treated with surgery with or without radiotherapy. Oral Oncol. 1999;35(1):27-32. 23. Kohda R, Otsubo T, Kuwakado Y, Tanaka K, Kitahara T, Yoshimura K, Mimura M. Prospective studies on mental status and quality of life in patients with head and neck cancer treated by radiation. Psychooncology. 2005;14(4):331-6. 24. Clark WC, Yang JC. Applications of sensory decision theory to problems in laboratory and clinical pain. In: Melzak (Ed.) Pain measurement and assessment. New York: Raven Press; 1983;pp.1525. 25. Cleeland CS. Measurement of pain by subjective report. In: Chapman CR, Loeser JD (eds.). Advances in pain research and therapy, Vol 12, Issues in pain measurement. New York: Raven Press; 1989.pp.391-403. 26. Serlin RC, Mendoza TR, Nakamura Y, Edwards KR, Cleeland CS. When is cancer pain mild, moderate or severe? Grading pain severity by its interference with function. Pain. 1995;61(2):277-84. 27. Nguyen NP, Sallah S, Karlsson U, Antoine JE. Combined chemotherapy and radiation therapy for head and neck malignancies: quality of life issues. Cancer. 2002;94(4):1131-41. 28. Rozniatowski O, Reich M, Mallet Y, Penel N, Fournier C, Lefebvre JL. Psychosocial factors involved in delayed consultation by patients with head and neck cancer. Head Neck. 2005;27(4):274-80. 29. Tesch RS, Denardin OV, Baptista CA, Dias FL. Depression levels in chronic orofacial pain patients: a pilot study. J Oral Rehabil. 2004;31(10):926-32. 30. Dworkin SF, LeResche L. Research diagnostic criteria for temporomandibular disorders: review, criteria, examinations and specifications, critique. J Craniomandib Disord. 1992;6(4):301-55. 31. Yap AU, Tan KB, Hoe JK, Yap RH, Jaffar J. On-line computerized diagnosis of pain-related disability and psychological status of TMD patients: a pilot study. J Oral Rehabil. 2001;28(1):78-87. 32. Katz L. Manipulation of modular polyketide synthases. Chem Rev. 1997;97(7):2557-76. 33. Spiegel D, Bloom JR. Pain in metastatic breast cancer. Cancer. 1983;52(2):341-5. 34. Sist T, Wong C. Difficult problems and their solutions in patients with cancer pain of the head and neck areas. Curr Rev Pain. 2000;4(3):20614. 35. Conley J. The meaning of life-threatening disease in the area of the head and neck. Acta Otolaryngol. 1985;99(3-4):201-4. 36. Dickens C, Jayson M, Sutton C, Creed F. The relationship between pain and depression in a trial using paroxetine in sufferers of chronic low back pain. Psychosomatics. 2000;41(6):490-9. 37. Van Houdenhove B, Verstraeten D, Onghena P, De Cuyper H. Chronic idiopathic pain, mianserin and 'masked' depression. Psychother Psychosom. 1992;58(1):46-53. 15