Tratamento crônico versus agudo no estudo do câncer

Franciele Kipper e Andrew Silva
III Curso de Sinalização Celular no Câncer
Tratamento Crônico x Agudo
3º Curso de Sinalização Celular no Câncer
 É possível que um deles correlacione com a resposta clínica?
 Qual deles mimetiza melhor os efeitos encontrados na
clínica?
 Quanto tempo depois devemos olhar as células para predizer
o que vai acontecer quando a droga for administrada ao
paciente?
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 Cultura primária x Linhagens celulares:
 Principais diferenças
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 IC50 – concentração capaz de
inibir 50% do efeito da
concentração máxima. Utilizada
para agonista/antagonista
 EC50 – concentração na qual
observa-se 50% do efeito da
concentração máxima. Ou onde
50% da população demonstra o
efeito desejado. Utilizado para
drogas.
 DL50 – concentração capaz de
matar 50% dos indivíduos
afetados.
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Tratamento Crônico x Agudo
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 O que os artigos mostram: linhagem mais sensível é aquela na qual o IC50
é menor que algum valor de referência
Mas e o que acontece
com essa porção que
sobreviveu ao
tratamento?
Tratamento Crônico x Agudo
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 E se eu olhar para essas
células resistentes a longo
prazo?
 Elas proliferam tanto quanto as não
tratadas?
 Elas sofrem algum mecanismo de
morte tardio?
 Elas entram em senescência?
 Elas estão paradas no ciclo?
 Ou apenas não apresentavam
expressão satisfatória do alvo da
droga no momento do tratamento
e por isso não foram atingidas?
 Quanto tempo é curto e
quanto tempo é longo prazo?
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7
Cumlative Population Doubling
6
5
4
Controle
3
Droga A
2
Droga B
Droga C
1
0
-1
-2
0
3
6
9
12
15
18
Dias em Cultura
21
24
27
30
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Encontrei um fármaco que mata
50% das células após 24h na
concentração de 1mM
Pesquisador
E como eu uso isso no
meu paciente?
Médico
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 Quem conhece a concentração plasmática da droga que utiliza no
laboratório?
 Alguém utiliza a droga nessas concentrações?
 Como é o fluxo sanguíneo no órgão-alvo?
 A droga é capaz de chegar no órgão-alvo ou ela apenas pode ser utilizada
in vitro?
 A droga precisa passar pela barreira hemato-encefálica?
 Como são os mecanismos de resistência a droga no tumor?
BCRP1
Tratamento Crônico x Agudo
 Encontrei a dose administrada
da minha droga em ratos, uso
a mesma para tratar células
humanas in vitro?
Body Surface Area (BSA)
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Logo:
 Considerando um rato com 200 g e um adulto
normal com 70 kg
 Considerando a dose administrada ao rato de 10
mg/kg = 2 mg (total)
 Pela lógica anterior um adulto consumiria 700 mg,
mas pela correção utilizando o BSA ele deve
consumir 113mg do medicamento
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http://www.halls.md/body-surface-area/bsa.htm
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 Como é a estabilidade da droga in vitro e in vivo?
 Como é a biodisponibilidade, absorção, excreção?
 Se eu quiser fazer um co-tratamento, qual a melhor
combinação tempo x concentração?
 Isso é plausível de ser aplicado no paciente?
 AUC (Area Under the Curve): reflete a quantidade total do
fármaco absorvida pelo organismo.
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 [ ] utilizadas in vitro são impossíveis
de atingir no paciente:
 Ensaios mostrando modulação da
expressão gênica em [ ] que são inviáveis
in vivo
 Ensaios demonstrando efeitos de
inibição de crescimento a
curtíssimos prazos
Tratamento Crônico x Agudo
 Gráfico do Andrew de PD
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 Cada tumor possui diferentes calendários de administração do fármaco.
 Baseado na estabilidade da droga in vitro e in vivo deve-se pensar em
maneiras de re-tratamento das células.
 Importante considerar que o que se deseja ver as vezes é o efeito crônico
de um tratamento agudo, e não a manutenção do tratamento
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Controle
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Droga A
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Droga B
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 O que se espera que aconteça com o paciente?
 Reversão total do tumor ou terapia paliativa?
Droga A
Droga B
Droga C
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 PFS (Progression Free Survival)= Tempo de Vida
Livre de Progressão
 OS (Overal Survival)= Sobrevida Total
 DSF (Disease Free Survival) = Tempo de Vida Livre
de Doença
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 Depende do efeito que se deseja observar
 Para avaliar efeito de um fármaco novo e elucidar mecanismo de ação (se ele é capaz de
induzir apoptose/necrose, autofagia, catástrofe mitótica, parada no ciclo) experimentos
agudos são indicados
 Para comparar tratamentos (novo tratamento para determinado tumor x tratamento
antigo) ou tentar aplicabilidade para pacientes experimentos crônicos devem ser
pensados
Tratamento Crônico x Agudo
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3º Curso de Sinalização Celular no Câncer
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18515856
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23867286
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Tratamento Crônico x Agudo
3º Curso de Sinalização Celular no Câncer
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+glioma
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 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8806100
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2152944
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3388569/
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172881/
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=cancer+stem+marker+drug+sensitiv
ity
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23294501
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