exercícios pomadas Ficheiro - Plataforma de e

Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Tecnologia Farmacêutica II
2014-2015
Exercícios
Exercício 1, 2 e 4
Alexandra Sofia Helfrich nº 9511
Daniela Cunha nº 8788
Liliana Ribeiro nº 8889
Raquel Silva nº 8782
Exercício 1
Proponha um protocolo para desenvolver e testar uma formulação
dermatológica.
A colocação de produtos cosméticos no mercado português deve obedecer
aos requisitos estabelecidos pelo Regulamento (CE) N.º 1223/2009 do
Parlamento Europeu e do Conselho de 30 de Novembro de 2009, relativo
aos produtos cosméticos, Deliberação n.º 15/CD/2013, disposições do
Decreto-Lei 189/2008 de 24 de setembro, na atual redação vigentes,
nomeadamente artigos 10.º, 20.º, 22.º, 23.º, 24.º, 25.º, 29.º, 30.º e normas
sancionatórias correspondentes.
- Avaliação Técnico-científica:
- INVESTIGAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
- ENSAIOS CLÍNICOS
- Introdução no Mercado
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
Avaliação Técnico-científica:
INVESTIGAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
Passo 1
Identificar a doença
ou condição a tratar
Passo 2
Definir o local de
acção
Passo 3
Identificar o receptor
na área alvo
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
Avaliação Técnico-científica:
INVESTIGAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
- Espessamento
- Quebrada
- Inflamada
- Unidade pilo-sebácea bloqueada
Passo 4
Verificar o estado da
pele
Passo 5
Seleccionar o melhor
fármaco
Passo 6
Definir a cinética ideal de
libertação da do fármaco
no local de ação
-
Perfil farmacocinético e farmacodinâmico
Toxicidade
Potencial sensibilidade
Estabilidade e susceptibilidade à metabolização
Propriedades físico-químicas (ex. coeficiente de partição)
- Tratamento contínuo ou pulsado
- Dose
- Frequência de aplicação
•Vias de permeação percutânea
Desde a introdução do estudo científico moderno de absorção percutânea, os autores têm discutido a importância
relativa de três potenciais rotas de entrada a partir da superfície da pele no tecido sub-epidérmico(...)
Via apêndices
Rota intercelular
Rota transcelular
•Representam apenas 0,1 % - 1 %
da área total da superfície da
pele.
Promotores comuns da
permeação:
(álcoois, ácidos gordos)
6
Como determinar D e K de um fármaco?
• dm/dt – fluxo de fármaco pela pele
• D – coeficiente de difusão
• C0 – concentração de fármaco
• K – coeficiente de partição
• h – espessura da membrana
• L – lag time
•Outros factores que influenciam a penetração cutânea:
-Tamanho molecular (moléculas mais pequenas <500 Da permeiam mais
facilmente);
-Hidratação do estrato córneo aumenta a permeação (atenção a agentes
humectantes);
-Idade,sexo, patologias cutâneas.
Como estudar a cinética de absorção de um
fármaco na pele?
• O estrato córneo é o limitante da
absorção
• O estrato córneo não é o limitante
da absorção
• Soluções
• Suspensões
• a – actividade termodinâmica do
fármaco
• γ – coeficiente de actividade
efectiva na pele
Como estudar a cinética de absorção de um
fármaco na pele?
Estrato córneo como limitante da absorção
Pressupostos
•
•
•
•
•
•
•
•
•
A pele é homogénea
O fármaco é não iónico e dissolve-se sem
interferir com o fluxo pela membrana, e
independentemente do pH
Só o fármaco atravessa a membrana e as
secreções não diluem o veículo
O coeficiente de difusão é constante com o tempo
e posição do fármaco
O fármaco que atinge o tecido viável é
rapidamente levado para a circulação – condições
SINK
O fármaco que sai do veículo é negligenciável – a
sua concentração no veículo permanece constante
O veículo não altera a permeabilidade da
membrana
O fármaco permanece intacto e inalterado
Considera-se o fluxo aproximado no steady state
•Aplica-se à maior parte dos fármacos
•Enquanto houver fármaco sólido na forma
farmacêutica a absorção é máxima
Avaliação Técnico-científica:
INVESTIGAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
Geles: absorção rápida
Pomadas: grande versatilidade devido à variedade de bases
Cremes: promovem a hidratação
Pastas: úteis em pediatria ou como protectores solares
Passo 7
Escolher o tipo de
formulação
Passo 8
Definir o passo limitante e
aumentar a sua rentabilidade.
Passo 9
Seleccionar os excipientes do
veículo
- Permeação através do estrato córneo
- Clearance dos tecidos viáveis
-
Passo 10
Favorecer a penetração do
fármaco: optimizar a
formulação e obter o
máximo potencial químico
Estáveis
Compatíveis
Cosmeticamente e Terapeuticamente aceitáveis.
Ter em atenção os possíveis efeitos terapêuticos dos excipientes
Uso de skin enhancers (promotores) (com
perfil toxicológico detalhado)
Como estudar a cinética de absorção de um
fármaco na pele?
Estrato córneo não limitante da absorção
Ocorre por quebra da pele ou difusão lenta na
forma farmacêutica
Suspensões
Soluções
• A – quantidade de fármaco suspenso por
• C0: concentração inicial de fármaco
• Dv: coeficiente de difusão do fármaco no
veículo
• T: tempo após aplicação
• Aumentar concentração de fármaco
volume
• Cs – constante de solubilidade do fármaco
no veículo
• Aumentar coeficiente de difusão do
fármaco no veículo
Como optimizar a absorção percutânea de um fármaco?
• Utilização de pró-fármacos
• Ajuste do potencial químico
• Hidratação
• Promotores da penetração (ou absorção)
•
Utilização de pares iónicos/coacervatação
•
Lipossomas/transferossomas
•
Iontoforese
•
Ultrassons
•
Electroporação
•
Remoção do estrato córneo
•
Microinjecções
•
Partículas de alta velocidade
Avaliação Técnico-científica:
INVESTIGAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
Passo 11
Teste in vitro
- Libertação adequada do fármaco pelo veículo.
- Monitorizar a permeação e penetração cutânea.
Célula de difusão de Franz:
1) Ensaios de Cedência do fármaco pelo veículo: Membranas artificiais hidrofilicas (ex.
acetato/ nitrato de celulose; polisulfona…)
2) Ensaios de Permeação: Membranas artificiais hidrofóbicas (silicone) ou pele (inteira
ou estrato córneo)
Mede-se a passagem do fármaco da membrana/ pele para a fase receptora (≃ sangue).
3) Ensaios de Penetração: Tape stripping/ Adesivos da Pele
Mede-se a penetração do fármaco em cada camada de pele após extração
Sistemas sem membrana
-Solvente: etanol-água
- Fase Receptora: clorofórmio e miristato de
isopropilo
Controlo de qualidade
Fase de Pré-formulação
Ensaios de cedência e difusão in vitro
Objectivo:
Avaliar a permeabilidade cutânea da pomada
(formulações tópicas)
- entrada de substâncias na
corrente sanguínea
- toxicidade após exposição
Imagens relativas a células de Franz , Retirado de www.abihpec.org.br/conteudo/.../08ELISABETE-UFR
Controlo de qualidade
Fase de Pré-formulação
Ensaios de cedência e difusão in vitro
1.Retirada da pele da célula
2. Pele após limpeza da formulação
3.Separação das camadas Epiderme e Derme com
bisturi
4.Recorte da derme para extracção das substâncias
activas
Quantificação por HPLC
Retirado de www.abihpec.org.br/conteudo/.../08ELISABETE-UFRJ
Controlo de qualidade
Fase de Pré-formulação
Ensaios de cedência e difusão in vivo
Tape stripping
É um método em que se usa um adesivo transparente (Scotch brand tape), que
permite a recolha de amostras da superfície da pele, em intervalos de tempo
específicos. Assim, possibilita o estudo da penetração de substâncias aplicadas
na pele.
Inclui as seguintes fases:
-Preparação do adesivo
-Stripping da pele
-Staining the tape
-Montagem do adesivo numa lâmina
Avaliação Técnico-científica:
INVESTIGAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
Passo 11
Teste in vivo
(ratinhos)
-
- Perfil farmacocinético (permeação e penetração cutânea).
- Biodisponibilidade tópica.
- Segurança e Eficácia.
Técnicas histológicas
Microdiálise
Uso de marcadores (corantes, fluorescência, radioactividade)
Analise de tecidos e fluidos corporais
Desenvolvimento de uma resposta biológica
Controlo de qualidade
Fase de Pré-formulação
Ensaios de tolerância local (ensaio da acantose)
• Aplicação de um determinado excipiente durante 10 dias num dos flancos de um cobaio. Após o
tempo previsto, faz-se a comparação dos cortes histológicos (tamanho das células, mitoses,
volume das glândulas sebáceas) do flanco tratado e do não tratado –(ensaio em branco)
• É feito em animais (ratos, cobaios)
• Fases:
Preparação do equipamento
Preparação da pele
Raspagem e montagem para observação
Avaliação Técnico-científica:
ENSAIOS CLÍNICOS
Fases
Descrição
Especificações
I
Avaliação da segurança e tolerabilidade, perfil
farmacocinético e farmacodinâmico.
Seres humanos, normalmente
voluntários saudáveis
(20-80)
II
Avaliar a eficácia terapêutica e segurança.
Confirmação da existência de um efeito terapêutico.
Avaliar a toxicidade e seleção do regime terapêutico
(a dose e a frequência de administração do novo
medicamento)
Doentes selecionados com a
doença em estudo, sujeitos a
monotorização cuidada
(25-100)
Avaliação Técnico-científica:
ENSAIOS CLÍNICOS
Fases
Descrição
Especificações
III
Estudos comparativos, demonstrar a segurança, eficácia e
benefício terapêutico por comparação com um medicamento
padrão e/ou placebo.
Centenas a milhares de doentes
Essencial para submissão às
Autoridades Regulamentares do
pedido de Autorização de Introdução
no Mercado (AIM)
IV
Optimização do uso do medicamento(avaliação de interacções
medicamentosas adicionais, avaliação de dose-resposta,
detecção de reacções adversas previamente desconhecidas ou
inadequadamente quantificadas, entre outros)
Riscos e benefícios
Após obtenção da AIM.
Ao longo de um maior período de
tempo e num maior número de
doentes.
Farmacovigilância
Exercícios - formulações
para aplicação tópica
ENSAIOS CLÍNICOS
Exercício 1
Identificação SA
Ensaios
préclínicos
Estudos toxicidade
Ensaios pré-formulação
Ensaios
de fase I
Ensaios de
fase II
Risco
Ensaios de
fase III
AIM
…
Ensaios de
fase IV
Ensaios analíticos
Ensaios pré-clínicos
Submissão do AIM/NDA
Ensaios de estabilidade
Exercício 2
Forma farmacêutica
Produção
Objetivos gerais dos Ensaios Clínicos:
•
Determinar a eficácia do medicamento para o tratamento (ou
profilaxia= da doença
•
Determinar os riscos e o perfil de segurança do medicamento
•
Estabelecer a relação benefício-risco para os doentes que
serão tratados com o medicamento
Fluxograma
Equipamento
CQ
Exercício 4
22
Introdução no Mercado
O sistema Europeu compreende 4 procedimentos para concessão de autorização de introdução no
mercado (AIM) de um medicamento em mais do que um Estado-membro. São eles:
- Procedimento Centralizado
- Procedimento de Reconhecimento Mútuo
- Procedimento Descentralizado
Procedimento Nacional
No caso de se pretender que o medicamento seja aprovado apenas para colocação no mercado de um Estadomembro será utilizado um procedimento puramente nacional.
Introdução no Mercado
Procedimento Centralizado
Pedido de AIM
INFARMED
Comité científico
de peritos
(CHMP)
EMA
Comissão
Europeia
AIM é válida em
todos os Estadosmembros da
União Europeia.
Procedimento de Reconhecimento Mútuo
INFARMED
Primeira avaliação e
aprova o
medicamento a nível
nacional
Estado-membro de
Referência
Obtenção de AIM
Base do pedido a
submeter noutros
Estado-membros
Procedimento Descentralizado
Pedido de AIM
INFARMED
Vários Estadomembros
simultaneamente
Estado-membro
de Referência
Restantes
membros
envolvidos
Actualização
quando relevante
Exercícios - formulações
para aplicação tópica
REGISTO – Submissão de AIM/NDA
Exercício 1
Identificação SA
Estudos toxicidade
Ensaios pré-formulação
Ensaios analíticos
Ensaios pré-clínicos
Submissão do AIM/NDA
Ensaios de estabilidade
Exercício 2
Forma farmacêutica
Produção
Fluxograma
Equipamento
CQ
Exercício 4
AIM
(dossier do
medicamento)
(NDA)
…Comercialização
Exercícios - formulações
para aplicação tópica
Exercício 1
Identificação SA
Estudos toxicidade
Ensaios pré-formulação
Ensaios analíticos
Ensaios pré-clínicos
•
•
•
•
Preço
Reembolso
Comparticipações
etc
Submissão do AIM/NDA
Ensaios de estabilidade
Ensaios de Fase 4
Exercício 2
Forma farmacêutica
Produção
Fluxograma
Equipamento
CQ
Exercício 4
Ensaios de Estabilidade
Fármaco ideal
a) 3 anos de validade;
b) Potência superior a 95%
c) Aspecto e função igual à que tinha na altura da produção
26
Exercício 2
2-Tendo presente a seguinte fórmula
• Óxido de zinco 25% (SA)
Antisséptico e
Antipruriginoso
• Amido 25% (diluente)
• Calamina 5% (SA)
• Vaselina branca q.b.p 100% (excipiente hidrófobo e
agente levigante)
a) Diga a que forma farmacêutica nos referimos.
PASTA DÉRMICA – preparação semi-sólida cutânea com grandes
quantidades de pó finamente dispersas no excipiente.
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
28
• b) Proponha um processo de fabrico e CQ.
Pulverização
Vaselina
Óxido de zinco
Moinho Coloidal
Fundir
Amido
Calamina
Mistura & Homogeneização
Levigação
Misturar e
Homogeneizar
Refinador
Enchimento
Pasta
Acondicionamento
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
Produto Final
Comadis
C735
(35/min.)
29
Ensaio (Pré-formulação)
Metodologia
Equipamento
Especificações
Fita adesiva
In vivo: Após a aplicação tópica e
penetração da formulação são
retiradas com fita adesiva, da
mesma zona, camadas de células do
estrato córneo. A quantidade de
formulação que penetrou nos
corneócitos é determinada por
métodos analíticos.
In vitro: Células de difusão de
Franz
In vitro: Determinação da
velocidade de libertação através da
membrana.
In vivo: tape stripping
(ratos e cobaios)
Cedência/ Permeação/
Penetração
Aplicação na pele barbeada ou não,
seguida de cortes histológicos para
comparar com o controlo
In vitro: Células de difusão de
Franz
Coloca-se a formulação no
compartimento doador e são
retiradas amostras ao longo do
ensaio.
Tolerância local
(acantose)
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
Aplicação de um dado excipiente
num dos flancos do cobaio, durante
10 dias após o qual se compara com
os cortes histológicos do flanco
tratado com excipiente e outro
flanco (branco).
30
Ensaio
Metodologia
Equipamento
Especificações
Características Organolépticas
Análise Sensorial
-
Cor, odor, textura ao tacto,
homogeneidade
Potenciómetro
Compatível com a formulação e
a região do corpo a que se
destina:
• mucosa nasal: 6-7.6
• mucosa ocular: 7.4 -8
• mucosa vaginal: 3.5 -5
De acordo com os ensaios de
estabilidade.
Viscosímetro Ferranti (cone e
prato)
Dilatante
Determinação do pH da fase
aquosa
(F.P. 2.2.3)
Viscosidade
(F.P. 2.2.10)
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
Fundir 510g + 30ml água neutra
a 70ºC e agitar ; separação de
fases (fase aquosa é filtrada e
arrefecida), determinação do pH
Determinar a viscosidade da
pasta
31
Ensaio
Metodologia
Equipamento
Especificações
Penetrometria
(F.P.2.99)
Medir a penetração de um móvel no produto a
examinar, contido num recipiente de dimensões e
forma definidas.
Penetrómetro de cone
(Mahler; ASTM)
A penetrabilidade dos
fármacos que transportam deve
ser diminuta.
Extensibilidade
Mede a resistência ao movimento entre dois planos
paralelos.
Aparelho Mutimer
Avalia a facilidade de saída da pasta da bisnaga
Aparelho Mutimer
extrusador
Plasticidade
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
32
Ensaio
Metodologia
Controlo
microbiológico
(Categoria 2)
• Contagem dos microorganismos
aeróbios viáveis totais (F.P.2.6.12);
• Enterobactérias e outras bactérias
Gram(-) (F.P.2.6.13);
• Pseudomonas aeruginosa e
Staphylococcus aureus (F.P.2.6.13)
Doseamento da
S.A.
Fracionamento por vários
dissolventes (separação de
componentes)
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
Equipamento
Especificações
• Nº bactérias aeróbias totais +
fungos e leveduras: <10² ufc/g/ml
Meios de cultura
seletivos +
Estufa
Cromatógrafo gasoso
(F.P. 2.2.28)
ou
Espectrofotómetro de
I.V.
(F.P. 2.2.40)
HPLC
• Nº entreobactérias: <10
ufc/g/ml
• Pseudomonas aeruginosa +
staphylococcus aureus: ausentes
De acordo com os ensaios de
estabilidade e a fórmula
33
Ensaio
Material de Acondicionamento
primário (plástico opaco /âmbar /
bisnaga inox)
Metodologia
Observação
visual
Equipamento
Especificações
-
Ausência de resíduos
Impermeabilidade
Hermeticamnte fechados
De acordo com as normas ICH da EMA
Material de Acondicionamento
secundário (embalagem de
cartão)
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
Observação
visual
-
Gravações corretas
Folheto informativo corretamente impresso
Ausência de rutura da cartonagem
34
Exercício 4
Identifique e Corrija os erros na Composição
Quantitativa da Seguinte Forma Farmacêutica
Componentes
Quantidade (g)
Quantidade Corrigida (g)
Hidroquinona
2,0
2,0
Etanol
1,0
?
p-hidroxibenzoato de metilo
2,0
?
p-hidroxibenzoato de propilo
2,0
?
Bissulfito de Sódio
2,0
?
Carbopol 940
10,0
?
Água Destilada
10,0
?
Propilenoglicol
Qbp 100
?
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
36
Indicações Terapêuticas
• Clareamento gradual de manchas
(melasmas, sardas, melanoses solares)
• Hiperpigmentação por produção excessiva
de melanina.
Identificação da
Substância Activa
Características
• Aparência: Cristais brancos que se tornam
escuros com a exposição ao ar.
• Solubilidade: Solúvel em água, facilmente
solúvel em etanol e éter etílico, praticamente
insolúvel em benzeno.
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
37
Identificação da Forma Farmacêutica
Geles Hidrófilos – Excipientes (Prista)
Líquidos Gelificados:
Água
• Glicerina
• Propilenoglicol…
•
Água Destilada
Agentes Gelificantes
Carbopol 940:
Carbómero
Propilenoglicol
• Goma adragante
• Goma de caraia
• Amido
• Derivados da celulose
Hidrogele
• Silicatos de alumínio e magnésio (argilas, bentonites,
•
•
•
•
veegum)
Pectinas
Alginatos
Carbómeros
Álcool Polivinílico…
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
38
Identifique e Corrija os erros na Composição
Quantitativa da Seguinte Forma Farmacêutica
Componentes
Quantidade (g)
Quantidade Corrigida (g)
Funcionalidade
Hidroquinona
2,0
2,0
Substância Activa
Etanol
1,0
?
Solvente
p-hidroxibenzoato de metilo
2,0
(0,02 – 0,3) 0,2
Conservante
p-hidroxibenzoato de propilo
2,0
(0,01 – 0,6) 0,02
Conservante
Bissulfito de Sódio
2,0
0,1
Antioxidante
Carbopol 940
10,0
(0,5 – 2) 1,25
Agente Gelificante
Água Purificada
10,0
Qbp 100
Veículo
Propilenoglicol
Qbp 100
15
Humectante
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
39
Cálculo da Quantidade de Etanol
Compostos que necessitam de
dissolução em Etanol
Compostos
Solubilidade %(m/m)
a 25ºC
Hidroquinona
57
3,51 g de Etanol necessários
• 57g Hidroquinona  100g Etanol
2g Hidroquinona  x
x = 3,51g Etanol
Não se justifica fazer este cálculo porque
a Hidroquinona é solúvel em água e os
Parabenos podem ser dissolvidos em
água quente.
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
40
Identifique e Corrija os erros na Composição
Quantitativa da Seguinte Forma Farmacêutica
Componentes
Quantidade (g)
Quantidade Corrigida (g)
Funcionalidade
Hidroquinona
2,0
2,0
Substância Activa
Etanol
1,0
3,51
Solvente
p-hidroxibenzoato de metilo
2,0
0,2
Conservante
p-hidroxibenzoato de propilo
2,0
0,02
Conservante
Bissulfito de Sódio
2,0
0,1
Antioxidante
Carbopol 940
10,0
1,25
Agente Gelificante
NaOH
qb pH 7
qb pH 7 ou qbp
entumescer o polimero
Água Purificada
10,0
Qbp 100
Veículo
Propilenoglicol
qbp 100
15
Humectante
Tecnologia Farmacêutica II - Exercícios 1,2 e 4
Base para gelificar o
carbopol
41
Bibliografia
• Farmacopeia Portuguesa IX, Infarmed, Lisboa, 2008
•
•
•
Kumar L., Verma R., In vitro evaluation of topical gel prepared using natural polymer, International Journal of Drug Delivery
2, 2010, 58-63
Lloyd A., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott Williams and Wilkins; 9th Ed, 2010
Prista
• Rowe, C. R., Sheskey J. P., Quinn E. M., Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, RPS Publishing, 2009
• The United States Pharmacopoeia: National Formulary, U.S. Pharmacopoeia, 2012
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Williams and Wilkins, 2009
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http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MEDICAMENTOS_USO_HUMANO/AUTORIZACAO_D
E_INTRODUCAO_NO_MERCADO/PROCEDIMENTOS_DE_AIM