Resposta imune às infecções virais ou

Resposta imune às infecções virais
ou
DEFESAS DO HOSPEDEIRO
CONTRA OS VÍRUS
1
MULTIPLICATION
Defesas
Resposta imune frente a infecções
2
Defesas
Defesa e recuperação
• Imunidade inata
– Genética
– Fatores séricos (complemento)
– Células natural killer (NK)
• Imunidade induzida
– Interferons
• Imunidade adquirida (passiva e ativa)
– Anticorpos
– Imunidade mediada por células
3
Defesas
DEFESAS DO HOSPEDEIRO
4
Defesas
Barreiras físicas e químicas
•
•
•
•
•
•
5
Pele
Membranas mucosas
Epitélio ciliado
pH ácido
Lágrimas
Ausência de receptores nas células
Defesas
Respostas inespecíficas
• Febre
• Inflamação
• Interferons (IFN):
– IFN alfa (IFN leucocitário)
– IFN beta (IFN fibroblástico)
• Células NK (natural killer)
• Fagocitose
• Ativação da fixação de Complemento
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Defesas
Interferons
• Interferon Alfa (IFN - α): cerca de 20 polipeptídeos (18 kDa),
codificados por genes ≠. Produzidas principalmente por
monócitos. Também chamado IFN de leucócitos.
• Interferon Beta (IFN - β): Também chamado IFN de fibroblastos,
é fruto de um único gene (gp20 kDa). Produzido por fibroblastos
em cultivo in vitro.
• Ambos são completamente diferentes do Interferon gama (IFN γ), ou “interferon tipo 2”, ou “interferon imune”, produzido por
células T efetoras após uma resposta imune adaptativa.
•
7
Ambos são estimulados pela presença de RNA de dupla fita
dentro da célula.
Defesas
Interferon-gama (IFN-γ)
• Interferon Gama (IFN-γ) é uma citocina
solúvel dimerizada.
• É o IFN tipo 2;
•
Era originalmente chamada “fator ativador
dos macrófagos” (Maf).
Interferon-gama (IFN-γ)
• É chamado IFN imune, sendo produzido
por células T efetoras, surgindo após
uma resposta imune adaptativa.
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Defesas
Interferons
•
Os IFN tipo 1 exercem seus efeitos sobre células ainda não infectadas, com quatro
atividades principais:
•
Inibição da replicação viral: síntese de 2’-5’oligoadenilato sintetase.
•
Inibição da proliferação celular: enzimas impedem a síntese de AA, particularmente
os essenciais ex. triptofano;
ou:
síntese de proteina-quinase, a qual inativa por fosforilação o fator de iniciação eIF2 e com isso inibe a síntese de proteínas.
•
•
•
Aumento do potencial lítico das células NK ( veremos adiante)
•
Modulação da expressão de moléculas do MHC :
- IFN - 1 ↑ MHC classe I, e ↓ MHC classe II. Como a maioria dos (CTLs) reconhece
antígenos ligados a MHC I, o IFN tipo I aumenta a eficiência da citotoxicidade
mediada por linfócitos T citotóxicos CTLs.
- Ao mesmo tempo, inibe a fase cognitiva da resposta imune impedindo a ativação
de linfócitos T auxiliares (Th), que dependem de MHC classe II.
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Defesas
Complemento (C’)
10
•
Sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas que podem ser
ativadas pela presença de complexos imunes pelos seguintes caminhos:
•
•
•
Via clássica: ligação de imunoglobulinas com antígenos;
Via alternativa: depósito de C3b na superfície de microrganismos
Via da lecitina: ligação com proteínas que se ligam à manose (via da lecitina).
•
A ativação do complemento => cascata de ativação seqüencial, formação de
moléculas ligadas à ativação do processo inflamatório.
•
Funções do sistema ativado:
- opsonização;
- quimiotaxia e ativação de neutrófilos e outras células inflamatórias;
- degranulação de mastócitos => vasodilatação
=>aumento da permeabilidade capilar
=> formação do complexo de
ataque à
membrana (membrane attack complex, MAC; formado pela associação dos componentes
C5-9 e que se inserem na membrana de células infectadas ou no envelope de vírions,
resultando na sua destruição.
Defesas
Complemento (C’)
• O componente mais importante da cascata do C’ é C3, => clivado
de forma contínua e espontânea, gerando os produtos C3a e C3b.
• Uma vez produzido, o C3b se deposita em superfícies que não
possuam ácido siálico, como o envelope de diversos vírus =>
desencadeia a cascata de ativação do C’, que culmina com a
formação do MAC e com a destruição do vírion.
• A presença de ácido siálico na superfície das células animais (e
eventualmente em algumas bactérias e fungos) torna-as
resistentes ao complemento, pois inibe a ligação de alguns
componentes que dão continuidade à cascata e posterior
formação do MAC.
11
Defesas
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Defesas
Membrane attack complex (MAC)
De: wikipedia
13
Defesas
Outra versão do MAC...
•From: www.blobs.org/science/article.php?article=13
14
Defesas
Leitura adicional recomendada:
• http://en.wikipedia.org/wiki/Complement_
membrane_attack_complex
• www.blobs.org/science/article.php?article
=13
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Defesas
Células Natural killer
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Defesas
Indução de células Natural killer (NK):
• Células Natural killer (NK) são linfócitos com habilidade de
matar células infectadas por vírus, que quando ativadas
produzem citocinas.
• O principal mecanismo de reconhecimento de células infectadas
é a diminuição dos níveis de MHC classe I na superfície celular
(importante na inibição de NK).
• As células NK podem ser um dos principais mecanismos de
imunidade contra vírus no início da infecção, antes do
surgimento da resposta imune específica.
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Defesas
Células “natural killer” (NK)
• São um subset de linfócitos encontrados em tecidos
(especialmente no baço) e no sangue.
• Derivadas da medula óssea e aparecem como grandes linfócitos
com muitos grânulos em seu interior, pelo que muitas vezes elas
são chamadas de “grandes linfócitos granulares”.
• Podem ser encarados como LTCs filogeneticamente primitivos,
que não apresentam o receptor específico de células T (TCR)
para o reconhecimento de antígeno.
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Defesas
As células NK
• NKs destroem células tumorais ou infectadas por vírus.
• As NK destroem células liberando grânulos citoplásmicos de
perforinas e granzima, induzindo a morte por apoptose.
A morte induzida pelas células NK não é específica para nenhum
vírus em particular, nem restrita por moléculas do MHC.
• Esta morte é ‘natural’, em que não é induzida por nenhum
antígeno especificamente, sendo parte da imunidade inata.
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Defesas
Ação das células NK
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Defesas
As células NK
• Embora mais ampla em sua atividade do que os LTCs, sua atividade
não é aleatória.
• Células NK podem infectar células infectadas com determinados vírus,
mas não todos os vírus, e jamais atacam células não infectadas.
• Células NK não são nem células T nem B, não sofrem maturação no
Timo e podem se encontrar aumentadas em animais sem Timo.
• Não sofrem rearranjos de genes de Ig ou de TCR, e não expressam
moléculas CD3 (marcador pan-T).
• Sabe-se presentemente que as NK devem ser ativadas e são
fortemente reguladas
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Defesas
Células NK
• Como são altamente citolíticas e tem potencial para auto-reatividade, a
atividade das NK é muito controlada. As NK devem receber um sinal
ativador como os que seguem:
• Citocinas
– Importantes na ativação. Como estas são moléculas de estresse,
liberadas por células infectadas por vírus, elas sinalizam ás células NK
a presença da infecção.
• ‘Receptor FcR'
– As NK, macrófagos e outras células expressam a molécula receptora de
Fc (FcR), a qual se liga à porção Fc dos anticorpos. Assim, as NK
podem identificar células contra as quais anticorpos tenham sido
dirigidos, e lisar através da citotoxicidade mediada por anticorpos
(ADCC).
• ‘Receptores ativadores e inibidores'
– Além do receptor Fc receptor, as NK expressam uma variedade de
receptores que servem para ativar ou suprimir sua atividade citolítica.
Estes se ligam a vários ligantes, tanto endógenos como exógenos, nas
células alvo, e tem um importante papel na regulação da resposta das
células NK.
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Defesas
As células NK
• As células NK expressam CD2 e um receptor de
baixa afinidade pela região Fc da IgG, chamado
FcγRIII ou CD16.
• As céls NK podem ser induzidas a proliferar e
secretar citocinas
• A estrutura molecular reconhecida nas células
infectadas por células NK ainda não é conhecida.
• Parte dessa dificuldade talvez venha de que as
células NK sejam heterogêneas, de forma que
diferentes populações de células NK poderiam
reconhecer diferentes estruturas
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Defesas
Ler: Genetic analysis of resistance to viral infection
Bruce Beutler, Celine Eidenschenk, Karine Crozat, Jean-Luc Imler, Osamu Takeuchi, Jules A. Hoffmann & Shizuo Akira
Nature Reviews Immunology 7, 753-766 (October 2007)
doi:10.1038/nri2174
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Defesas
Resposta imune específica frente a vírus
• Resposta imune humoral:
• Envolve a síntese de anticorpos específicos contra antígenos
virais pelos plasmócitos, que são linfócitos B estimulados a
multiplicar-se pelo contato com o antígeno específico.
• A produção de anticorpos é o mecanismo primário envolvido na
recuperação de infecções virais, em particular as citolíticas
acompanhadas de viremia e infecções que afetam epitélios.
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Defesas
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Defesas
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Defesas
Imunidade passivamente adquirida
Proteção do recém nascido
• Anticorpos no colostro
– Imunidade materna
– Transferência de anticorpos via colostro
– Implicações na imunização de jovens
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Defesas
anticorpos passivos
Interferência dos anticorpos maternos
*
“janela” de
suscetibilidade
*
*
Nível mínimo para
proteção
*
*
2
29
4
*
interfere com
vacinação
6
8
10
12
semanas após o nascimento
Defesas
Resposta imune humoral
• Anticorpos são importantes na defesa, especialmente no início do
curso da infecção.
• O sucesso das vacinações está essencialmente relacionado à
habilidade destas vacinas de induzirem anticorpos específicos
• Por isso, e por sua relativa facilidade de quantificação e identificação,
os anticorpos são usados como instrumento para avaliar imunidade e,
indiretamente, como indicadores da potência de vacinas
• Anticorpos neutralizantes se ligam a proteínas do envelope ou do
capsídeo viral e evitam a adsorção e penetração do vírion à célula.
• Outros tipos de anticorpos não são capazes de neutralizar as partículas
infecciosas, mas são igualmente importantes na defesa.
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Defesas
Resposta imune humoral
• Imunoglobulinas secretórias do tipo IgA podem ser
importantes para a neutralização de vírus nas
mucosas. Ex: imunização contra pólio via oral.
• A Ativação do sistema Complemento também pode
participar na defesa contra vírus mediada por
anticorpos, por estimulo à fagocitose e
possivelmente por lise direta de vírus envelopados.
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Defesas
Resposta imune humoral
• Imunidade humoral -> sua importância é sugerida
pelo fato de que a resistência a um determinado
vírus é freqüentemente:
- sorotipo-específica;
- logo, parece estar correlacionada com a especificidade dos
anticorpos gerados.
• (Ex. Influenza: anticorpos contra determinado tipo de vírus
podem não proteger contra outro tipo).
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Defesas
Resposta imune humoral
• Entretanto: anticorpos não são ativos contra vírus
dentro de células;
• Imunização passiva com anticorpos não confere
proteção integral;
• A capacidade neutralizante in vitro seguidamente
não mostra muita correlação com a capacidade in
vivo.
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Defesas
Classes de anticorpos
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Defesas
Vacinação
1ª dose
35
2ª dose
Defesas
A pressão seletiva da resposta imune (ou terapia) dá origem a
distintos grupos, tipos, sorotipos e amostras
Tipo A
antígeno específico
do tipo A
Tipo B
Antígeno grupo- específico
Tipo C
isolado
Grupo
(ex: adenovírus, papilomavírus)
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Antígeno específico
grupo C
Defesas
Resposta imune específica
• Resposta imune mediada por células ou imunidade celular
• Envolve a ação dos linfócitos T citotóxicos (LT CD8+)
• Os LT CD8 + são o principal mecanismo específico de defesa contra
infecções já estabelecidas.
• Envolve também a imunidade celular mediada por anticorpos (ADCC),
ação das células Natural killer (NK) e macrófagos ativados.
• É o mecanismo de defesa mais importante em infecções nãocitolíticas, nas quais as membranas das células infectadas são
alteradas pelo vírus.
• .
37
Defesas
Imunidade mediada por células
• Linfócitos T (LT) citotóxicos: São LT específicos que reconhecem
antígenos virais associados com moléculas do complexo de
histocompatibilidade principal (MHC-I) na superfície da maioria das
células infectadas. Esses LT possuem um antígeno de superfície
chamado de CD8 (LT CD8+).
• A interação das células infectadas com os LT CD8+ resulta na liberação
de perforinas pelo linfócito T, produz poros na membrana da célula
infectada. Também liberadas pelos linfócitos T citotóxicos são as
granzimas, um grupo de serina proteases.
• A ação conjunta das granzimas e perforinas resulta na destruição das
células infectadas.
• Além disso, os linfócitos citotóxicos ativam a proteína FAS, que induz
apoptose nas células infectadas com vírus.
FAS
38
Defesas
Memória imunológica
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Defesas
Linfócitos T
A apresentação ao antígeno estimula os linfócitos T a tornarem-se ou
células "citotóxicas" CD8+ , ou auxiliares "helper" CD4+.
Célula apresentadora
de antígeno
“Linfócito T Auxiliar ou helper”
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Linf. T Citotóxico
Defesas
Linfócitos T – imunidade celular adquirida
perforinas, granzimas
LT CD8
LT CD4
(helper)
Gatilho da
Apoptose
necrose
apoptose
citocinas
Vírus eliminado
41
Defesas
Imunidade antiviral adquirida
LT CD4
(helper)
Vírus neutralizado
LB
Célula infectada
com vírus
Anticorpo reconhecido
por LT com receptor Fc
42
LT CD8+
Defesas
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Defesas
Linfócitos T citotóxicos:
• Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC): uma
resposta imune na qual células infectadas por vírus são
recobertas por anticorpos e tornam-se alvos para ataque das
células do sistema imune como células NK, macrófagos e
neutrófilos.
• Linfócitos T auxiliares: Esses linfócitos T possuem o antígeno de
superfície CD4. São capazes de reconhecer antígenos protéicos
associados a moléculas do MHC-II, que são encontrados
apenas em alguns tipos de células, como macrófagos, linfócitos
B e células dendríticas.
• Os linfócitos T auxiliares coordenam a resposta imune
específica aos antígenos através da secreção de citocinas que
estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B ou
estimulam produção de resposta imune mediada por células.
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Defesas
ADCC
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Defesas
Fim
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Defesas