ESTUDO SOBRE AS MEDICAMENTO CETUXIMAB

1
UNIVERSIDADE REGIONAL DO NOROESTE DO ESTADO DO RIO GRANDE DO
SUL – UNIJUI
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS DA VIDA
PÓS-GRADUAÇÃO EM ONCOLOGIA
ANDREI FALCÃO POERSCKE
ESTUDO SOBRE AS REAÇÕES ADVERSAS DO MEDICAMENTO CETUXIMAB
IJUÍ
2014
2
ANDREI FALCAO POERSCKE
REAÇÕES ADVERSAS DO MEDICAMENTO CETUXIMAB
Trabalho de conclusão do curso de Pós
Graduação
como
um
elaborado
dos
e
apresentado
pré-requisitos
para
obtenção do titulo de Pós Graduado em
Oncologia na Universidade Regional do
Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul
Orientadora: Marga Andréia Dal Carobo Karlinski
Ijuí
2014
3
Agradecimentos
Agradeço a todas as pessoas, que de alguma
maneira, ajudaram e incentivaram para a realização
deste trabalho.
4
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO.............................................................................................................8
CAPÍTULO 1: REFERENCIAL TEÓRICO...................................................................9
1.1 DIVISÃO DE CÉLULAS TUMORAIS...................................................................10
1.2 CAUSAS DO CÂNCER........................................................................................11
1.3 QUIMIOTERAPIA.................................................................................................12
1.3.1 Ação do Quimioterápicos...............................................................................14
1.3.2 Anticorpo Monoclonal.....................................................................................16
CAPITULO 2: ASPECTOS METODOLÓGICOS.......................................................18
2.1 TEMA...................................................................................................................18
2.1.1 Delimitação do tema........................................................................................18
2.2 OBJETIVOS.........................................................................................................18
2.2.1 Objetivo geral...................................................................................................18
2.2.2 Objetivos específicos......................................................................................18
2.3 JUSTIFICATIVA...................................................................................................19
2.4 METODOLOGIA..................................................................................................20
CAPITULO 3: RESULTADOS E DISCUSSÃO.........................................................21
CONSIDERAÇÕES FINAIS.......................................................................................28
5
REFERÊNCIAS..........................................................................................................29
6
RESUMO
Considerando o aumento do número de pessoas com câncer no mundo,
foram desenvolvidos diversos medicamentos para o tratamento, um destes
medicamentos é o cetuximab, um anticorpo monoclonal utilizado no tratamento
desta doença. O objetivo deste estudo baseia-se em analisar as publicações
selecionadas sobre o medicamento cetuximab, anticorpo monoclonal utilizado no
tratamento do câncer e analisar as reações adversas causadas por esta medicação.
Para realização desta análise foram pesquisados em fontes eletrônicas, artigos e
sites informações sobre as reações adversas do medicamento. Após realizada as
buscas, os artigos foram lidos, analisados de forma minuciosa e descritos neste
trabalho para melhor entendimento dos leitores a respeito do medicamento. Entre as
literaturas analisadas, as reações apresentadas pelos pacientes estão de acordo
entre os autores, porem, percebe-se que ainda são necessários estudos adicionais
para definir o papel real em relação as reações adversas desta droga no tratamento
do câncer.
Palavras chave: Cetuximab, reações adversas
7
Abstract
Considering the increasing number of persons with cancer in the world,
various drugs for the treatment of these drugs is cetuximab, a monoclonal antibody
used in the treatment of this disease have been developed. This study is based on
analyzing selected publications on the drug cetuximab, monoclonal antibody used in
cancer treatment and analyze the adverse reactions caused by this medication. For
this analysis were searched in electronic sources, articles and information on the
adverse reactions of the drug sites. After the searches performed, the articles were
read, analyzed and described in detail in this work to form a better understanding of
the readers about the product. Among the literature reviewed, the reactions
presented by patients are in agreement between the authors, however, one realizes
that additional studies are still needed to define the actual role regarding the adverse
reactions of this drug in cancer treatment .
Keywords: Cetuximab, adverse reactions
8
INTRODUÇÃO
Devido ao grande número de pessoas doentes e a alta incidência de câncer
no mundo, foram desenvolvidas formas de tratamento contra esta doença, dentre
elas podemos citar a radioterapia e a quimioterapia, duas formas de combater e
ajudar no tratamento deste tipo de doença.
A
quimioterapia
pode
ser
realizada
com
diversos
medicamentos
quimioterápicos, e neste estudo vamos falar especificamente de um desses
medicamentos, o cetuximab, um anticorpo monoclonal utilizado no tratamento do
câncer, podendo este, ser aplicado no tratamento dos pacientes junto com outros
quimioterápicos (poliquimioterapia) ou sozinho (monoquimioterapia).
Este estudo baseia-se em uma análise sobre as reações adversas que o
medicamento cetuximab causa em pacientes que fazem uso desta medicação em
seus tratamentos quimioterápicos, desta forma podemos esclarecer quais motivos
levam os pacientes a apresentarem estas reações.
Com a utilização deste medicamento no tratamento do câncer e a falta de
conhecimento a respeito desta medicação decidi buscar mais informações em
relação ao cetuximab e suas reações adversas.
O cetuximab é um medicamento relativamente novo, com a falta de
informações e estudos em relação a esta medicação, em vista desta situação, este
trabalho poderá ajudar a fornecer algumas informações sobre o quimioterápico
complementando os estudos já existes e aprimorando o conhecimento dos
profissionais, pacientes e pessoas em busca de um conhecimento mais específico
sobre o medicamento.
A seguir, teremos um breve relato a respeito do significado do câncer, quais
tipos existentes, o tratamento com quimioterapia, anticorpo monoclonal e as reações
adversas causadas pelo medicamento cetuximab. Este trabalho teve como objetivo
analisar as publicações selecionadas sobre o medicamento cetuximab, anticorpo
monoclonal utilizado no tratamento do câncer e analisar as reações adversas
causadas por esta medicação.
9
CAPITULO 1: REFERENCIAL TEÓRICO
Câncer é um grupo de células anormais que se dividem de forma
desorganizada e descontrolada, essas células perdem a capacidade de limitar e
controlar seu próprio crescimento, ou seja, sua divisão, multiplicando-se muito
rapidamente e sem controle. Este processo de divisão desordenada do crescimento
celular é uma produção em excesso que ocorre em órgãos e tecidos formando o que
conhecemos de tumor. (ONCOGUIA 2013)
A palavra câncer é de origem latina e possui significado de caranguejo, isto se
deve ao modo invasivo do crustáceo, com suas pernas o crustáceo se introduz na
areia ou lama fixando-se e dificultando sua remoção, tornando-se invasivo e de
crescimento infiltrante, da mesma forma que o câncer. (ALMEIDA 2005)
O corpo humano é formado por milhões de células que se reproduzem
através de um processo chamado divisão celular, que em condições normais este
processo é ordenado e controlado, sendo responsável pela formação, crescimento e
regeneração de órgãos e tecidos do nosso organismo. Existem situações em nosso
corpo em que estas células sofrem metamorfose por diversas razões e assumem
formas e características aberrantes quando comparadas com células normais,
tornando-se tecnicamente chamada de carcinogêneas. (ONCOGUIA 2013)
O câncer, ou neoplasia surge através de alterações nos genes das células
chamados protooncogenes, eles quando ativados transformam-se em oncogenes,
responsáveis pela malignização das células denominadas cancerosas, estas células
começam então a se comportar de forma anormal. O processo de formação do
câncer pode levar dias e até anos para se originar um tumor detectável e durante
este processo existem alguns estágios antes de chegar ao tumor. O primeiro estágio
é o da carcinogênese, neste estágio as células sofrem efeito de um agente
oncoiniciador que promove modificações em seus genes, no estágio de promoção a
célula iniciada é transformada em célula maligna de forma lenta e gradual, em um
longo e contínuo contato com um agente cancerígeno promotor chamado de
oncopromotores, e o estágio de progressão, onde o câncer já está instalado,
10
evoluído e caracterizado pela multiplicação descontrolada das células, ocorre o
surgimento das primeiras manifestações clínicas. (ALMEIDA 2005)
Existem diversos mecanismos envolvidos na divisão celular e na evolução de
uma célula normal para uma tumoral ou cancerosa, estes mecanismos promovem
alterações das células normais transformando estas em malignas ou benignas.
(ALMEIDA 2005)
1.1 DIVISÃO DE CELULAS TUMORAIS
A divisão celular forma dois tipos de tumores, o benigno e o maligno, no tumor
benigno as células crescem de forma lenta e expansiva determinando a
compreensão dos tecidos vizinhos, o que leva a formação de uma pseudo cápsula,
estas geralmente podem ser removidas através de cirurgia ou por tratamento com
quimioterapia ou radioterapia e não tornam a crescer novamente, e são células
semelhantes as do tecido normal. No tumor maligno as células se dividem
rapidamente, possuem aspecto indiferenciado, capacidade de invadir estruturas
próximas e se espalham para diversos órgãos e tecidos do organismo. (ONCOGUIA
2013)
O número de mitoses expressa a atividade da divisão celular, nos tumores
benignos as mitoses são raras, tem aspecto típico e aspecto diferenciado maior, já
nos tumores malignos as mitoses são freqüentes, aspecto atípico e aspecto
diferenciado menor. (MINISTERIO DA SAUDE 2013)
O tumor benigno apresenta um grau de células semelhante e reproduzem o
aspecto das células do tecido que lhes deu origem, já as células dos tumores
malignos perdem estas características, tem graus variados de diferenciação,
guardam pouca semelhança com as células que as originaram, quando estudadas,
pode ser visto as alterações de membrana, citoplasma irregular e núcleos com
variações de forma, tamanho e cromatina. (MINISTERIO DA SAUDE 2013)
O tumor maligno também chamado de câncer tem como característica central
o crescimento desordenado das células, tendo assim capacidade de invasão
11
destrutiva de órgãos e tecidos normais, ele possui uma capacidade de se disseminar
através da corrente sanguínea e dos vasos linfáticos, produzindo as chamadas
metástases, da qual cada tipo específico tem características clinicas e biológicas
próprias, dependendo do local onde estão situados. (ONCOGUIA 2013)
Todas as estruturas do corpo apresentam um parênquima, representado
pelas células em atividade metabólica ou duplicação, e um estroma representado
pelo tecido conjuntivo vascularizado cujo objetivo é dar sustentação e nutrição aos
parênquimas, devido a alta vascularização ocorre um processo chamado de
angiogênese que é o crescimento de novos vasos sanguíneos. Os tumores benignos
possuem estroma e uma rede vascular adequada, onde raramente apresentam
necrose ou hemorragia, os tumores malignos apresentam uma desproporção entre o
parênquima tumoral e o estroma vascularizado, isto causa área de necrose ou
hemorragia. (MINISTERIO DA SAÚDE 2013)
Os fatores de risco do câncer ou suas causas podem ser encontrados no
meio ambiente, fatores externos e internos e de origem hereditária, estes fatores que
são os responsáveis pelo surgimento do câncer. Eles vão agir no processo de
divisão celular mudando seu ciclo normal e alterando a célula na sua duplicação,
onde essas células alteradas passam então a se comportar de forma anormal,
multiplicando-se de maneira anormal, transformando uma célula sadia em uma
célula cancerosa. (ALMEIDA 2005)
1.2 CAUSAS DO CÂNCER
O processo de formação do câncer geralmente ocorre lentamente, podendo
levar vários anos para que uma célula se torne cancerosa. O câncer pode surgir
através de um processo altamente complexo do qual diversos fatores de risco
hereditários e fatores de riscos ambientais, como exposição a radiação, alimentação,
tabagismo, hábitos de vida e agentes químicos podem ser motivos para esta
doença. (ONCOGUIA 2013)
12
As causas de câncer também podem ser por meio de fatores externos ou
internos ao organismo, as causas externas podem estar relacionadas ao meio
ambiente e aos hábitos ou costumes próprios de um ambiente social e cultural. As
causas internas geralmente estão relacionadas a capacidade do organismo de se
defender das agressões externas. Cerca de 80 a 90% dos cânceres estão
relacionados a fatores ambientais, alguns deles são cigarro, exposição excessiva ao
sol, alimentos ingeridos entre outros. (INCA 2013)
Podemos citar ainda como fatores que influenciam no surgimento do câncer
os fatores ambientais que se dividem em meio geral, água, terra e ar, meio ambiente
de consumo, alimento e medicamento, no ambiente social, estilo de vida, ambiente
cultural, hábitos de vida e meio ocupacional, e o meio hereditário onde segue de
geração para geração ao longo da vida, de forma que cada uma destas situações
determinará os diferentes tipos de câncer em cada pessoa. (ALMEIDA 2005)
As transformações celulares também estão relacionadas ao envelhecimento,
riscos ambientais, intensidade e duração da exposição das células aos agentes
causadores do câncer aumentando a suscetibilidade e a transformação de células
em tumores malignos. Fatores ambientais podem ser do meio geral, fatores
ocupacionais como indústrias químicas e afins, ambiente de consumo, alimentos
medicamentos e ambiente social e cultural como estilo e hábitos de vida. (INCA
2013)
Devido ao crescente número de neoplasias existentes em todo o mundo, suas
diversas causas, e por afetar várias dimensões da vida humana foram criadas
formas de tratar esta doença, sendo que uma das principais modalidades
terapêuticas adotadas foi o uso da quimioterapia antineoplásica. (TONON 2007)
1.3 QUIMIOTERAPIA
Para que estas neoplasias sejam tratadas foi desenvolvido tipos de
medicamentos para realizar o tratamento desta doença, a quimioterapia, utilizada no
tratamento de doenças causadas por agentes biológicos, físicos e químicos, e este
13
método utiliza compostos químicos para realizar este tipo de tratamento. (INCA
2013)
O primeiro quimioterápico foi desenvolvido a partir do gás mostarda usado na
segunda guerra mundial como arma química, da qual, após soldados expostos a
este agente, observou-se que eles desenvolveram hipoplasia medular e linfóide, o
que levou seu uso no tratamento de linfomas. Após estudos clínicos feitos com o gás
mostarda verificou-se avanço crescente na descoberta de novos quimioterápicos
mais ativos e menos tóxicos facilitando consideravelmente a aplicação de
quimioterapia no tratamento contra o câncer e permitindo maior numero de cura.
(INCA 2013)
Hoje,
existem novas
descobertas
para
tratamento
do
câncer,
até
recentemente o tratamento era baseado em drogas citotóxicas, temos agora agentes
que induzem a diferenciação celular, nos novos tratamentos existem fármacos que
interferem no crescimento celular e na transmissão de sinais intracelulares, a
identificação de alterações moleculares relacionadas ao tratamento do câncer
tentam corrigir a manipulação genética. (ANVISA 2013)
A quimioterapia é utilizada em todas as fases da doença, ela subdivide-se em
adjuvante da qual é usada após o tratamento cirúrgico ou radioterápico seguido a
cirurgia curativa, neoadjuvante atuam antes do tratamento cirúrgico ou radioterápico
definido para se obter redução parcial do tumor, paliativa quando não tem finalidade
curativa, usada com finalidade de melhorar a qualidade de sobrevida do paciente e a
curativa quando usada com o objetivo de conseguir o controle completo do tumor.
(ANVISA 2013)
A escolha do tratamento é decidida de acordo com o diagnóstico histológico
da doença, seu tipo, localização, história natural própria, irão ter uma resposta mais
adequada a quimioterapia, o desfecho do tratamento engloba ainda a sobrevida do
paciente, qualidade de vida, morbidade, impedimento de metástase e recorrências.
Podemos citar ainda como segundo fator na terapia o estadiamento da doença,
genética, hereditariedade, dieta, exposição ambiental, idade, entre outros. (ANVISA
2013)
14
Os agentes quimioterápicos utilizados no tratamento contra o câncer afetam
células normais como as neoplásicas devido as diferenças quantitativas entre os
processos metabólicos dessas células, a maioria das drogas quimioterápicas age
interferindo no mecanismo de divisão celular, o DNA, material genético das células
age como modulador na produção de formas específicas de RNA transformador,
RNA ribossômico e RNA mensageiro determinado qual enzima irá ser sintetizada
pela célula sendo estas responsáveis pela maioria das funções celulares. (INCA
2013)
Existem princípios em relação ao tratamento da quimioterapia antineoplasica,
podemos citar o primeiro, cada dose de citostático destrói certa fração de células
cancerosas, o segundo é que após o tratamento o crescimento celular se faz na
mesma taxa anterior ao tratamento. Para termos uma boa resposta dos
medicamentos antineoplasicos, devemos utilizar múltiplas injeções de quimioterapia,
concentração efetiva de antitumoral, tempo em que as células são expostas, dose
que condicione a destruição celular evitando repopulação do tumor, tendo como
objetivo reduzir a zero o número de células cancerosas. (ANVISA 2013)
A importância clínica dos agentes antineoplásicos para tratamento do câncer
induz a uma variedade de tipos de compostos utilizados em quimioterapia
oncológica, uma classificação conveniente dos fármacos antineoplásicos baseia-se
no ponto de interferência no mecanismo de ação das diferentes etapas da síntese
do DNA, transcrição e transdução. Muitos fármacos eficazes contra o câncer
exercem sua ação sobre as células que se encontram no ciclo celular, e são
denominados fármacos ciclo-celular específicos, e um segundo grupo são
denominados fármacos ciclo-celular inespecífico e os de fase específica. (ALMEIDA
2005)
1.3.1 AÇÃO DOS QUIMIOTERÁPICOS
Os agentes quimioterápicos classificam-se por mecanismo de ação, citotóxico
e/ou fisiológico, ou origem, e micelânia quando o agente não se enquadra nesta
categoria, e sua resposta ao tratamento pode ser progressiva, quando o tumor
aumenta pelo menos
25%
ou surgir nova lesão, completa, quando há
15
desaparecimento total de sinais ou sintomas por pelo menos um mês, estável
quando inexiste alterações e parcial quando diminui pelo menos 50% das lesões e
inexistente de nova lesão. (ANVISA 2013)
Os quimioterápicos agem em três tipos de ciclos celulares, que podem ser
classificados como, ciclo inespecífico, são aqueles que atuam sobre as células que
estão ou não no ciclo proliferativo, ciclo específico, são aqueles que agem somente
nas células que estão em proliferação, e temos a fase específica aquelas que atuam
em determinada fase do ciclo celular. (INCA 2013)
Estes ciclos são formados por fases celular, sendo estas as fases que os
antineoplásicos atuam, G1 pré-síntese, na fase S de síntese celular, G2 pós-síntese
e M mitose, temos também agentes que atuam independente do ciclo celular, ou
seja, agem sobre células que estão fora deste ciclo.(ANVISA 2013)
Assim, os agentes quimioterápicos agem interferindo a divisão celular em
alguma parte do seu ciclo ou mecanismo, a célula na replicada esta na fase G0,
nesta fase o DNA apresenta-se com atividade nuclear baixa e super-enrolado, o
próximo estágio é a fase G1, onde ocorre a preparação da célula para a
multiplicação e produção de constituintes celulares necessários para a síntese de
DNA, fase S. Entre as fases G1 e S existem mecanismos reguladores que irão afetar
a multiplicação celular, os oncogenes que ativam a multiplicação celular, as
interleucinas, a apoptose que provocam a morte celular, são alguns mecanismos
que tornam-se alterados. Na fase G2 ocorre a síntese de componentes da mitose,
logo após ocorre a fase M que é a produção do fuso mitótico, após a divisão do
material nuclear ocorre a citocinese que é a divisão da célula mãe em duas células
filhas, finalizando o ciclo retornando a fase G0. (ALMEIDA 2005)
A quimioterapia age também em células sadias, devido a sua alta toxicidade,
os antineoplásicos agem principalmente em células que tem taxa de proliferação
rápida, como folículos pilosas da pele, medula óssea, epitélio germinativo e epitélio
gastrintestinal, assim os efeitos adversos mais freqüentes são diarréia, náusea e
vômito, diminuição da fertilidade entre outros. (ANVISA 2013)
Em 1980 foi descoberto que a imunidade protetora do organismo era
composta por anticorpos, com mecanismos de ligação de antígeno com anticorpo foi
16
proposto um modelo deste mecanismo, onde o fármaco ligado a um transportador
específico iria realizar sua atividade farmacológica no local de ação desejado,
resultando na diminuição em efeitos indesejáveis em outros tecidos. (SANTOS 2006)
Uma forma de redução dos efeitos foi a utilização destes anticorpos
monoclonais nas terapias alvo, os anticorpos ligam-se e atuam em determinadas
moléculas com uma alta especificidade apresentando uma maior efetividade e
baixos efeitos colaterais no organismo. (PINHO 2004)
1.3.2 ANTICORPO MONOCLONAL
Com o avanço dos estudos de biologia molecular foi possível buscar o
desenvolvimento de várias drogas capazes de influenciar de forma específica nas
células neoplásicas, uma destas drogas são os anticorpos monoclonais (AM). Para
estas descobertas foram necessários identificar os mecanismos moleculares,
proteínas envolvidas nestes processos, responsáveis pela transformação do tecido
normal em um tecido com uma neoplasia maligna. (PINHO 2004)
Com o passar dos anos as alterações genéticas e expressões fenotípicas
permitiram
pesquisadores
identificar
medicamentos
alvos
potenciais
mais
específicos poupando células normais e provocando efeitos tóxicos menores, dentre
estes podemos citar os anticorpos monoclonais que são imunoproteínas que se
ligam a antígenos tumorais específicos onde desencadeiam uma resposta
imunológica, os AM podem agir em diferentes mecanismos, como bloquear
receptores ou fatores de crescimento celular, ligar-se a alvos celulares como
citotoxicidade celular do anticorpo-dependente e o do complemento dependente,
induzir apoptose, distribuir partículas citotóxicas como toxinas e radioisótopos.
(SANTOS 2006)
Os anticorpos monoclonais são classificados como imunoglobulinas tipo G ou
imunoglobulinas tipo M e podem ser utilizados em combinações com outras terapias
ou isoladamente, sendo úteis na detecção de tumores colorretais, próstata ou ovário,
a combinação de anticorpo monoclonal com radioisótopos é utilizada para localizar
17
metástases ou tumores primários. Podem ser utilizados de forma conjugada, em
esquemas terapêuticos de quimioterapia ou radioterapia, com propósito de carregar
os antineoplásicos até as áreas específicas do corpo, e também ser utilizados junto
com alguns compostos radioativos que se ligam quimericamente aos AM para
destruírem tumores. (SANTOS 2006)
Os nomes dos anticorpos monoclonais são apresentados através do sufixo
para designar o tipo de anticorpo, “Zumab” anticorpo humano, “ximab” anticorpo
químico, e “omabe” anticorpo murinos, e os AM completamente humanos que são os
“umabe”. (SANTOS 2006)
Os anticorpos podem ser classificados ainda de três formas, quiméricos,
humanizados e humanos. Os anticorpos quiméricos são os formados por seqüencias
de aminoácidos de origem humana junto com seqüencias de origem murina, ou seja,
de camundongos, que se ligam nas regiões dos epítopos antigênicos. Os anticorpos
humanizados são os formados por grande parte de seqüencia de aminoácidos de
origem humana, com uma pequena parcela de aminoácidos de origem murina. Os
anticorpos humanos são formados totalmente por aminoácidos de origem humana.
(VIEIRA 2009)
As células tumorais não compostas por antígenos de superfície são
chamadas de “clustes” (CD), que servem como alvo para a maioria dos AM, os
CD20, CD33 e CD 52 são os antígenos em maior quantidade expressos na
superfície das células. (SANTOS 2006)
18
CAPITULO 2: ASPECTOS METODOLÓGICOS
2.1 TEMA
Estudo realizado sobre reações adversas do medicamento Cetuximab
2.1.1 DELIMITAÇÃO DO TEMA
Descrever e analisar as reações adversas do medicamento Cetuximab
2.2 OBJETIVOS
2.2.1 OBJETIVO GERAL
Analisar as publicações selecionadas sobre o medicamento cetuximab,
anticorpo monoclonal utilizado no tratamento do câncer e analisar as reações
adversas causadas por esta medicação.
2.2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Conhecer o cetuximab para obter maiores informações a respeito do
medicamento;
Estudar seu mecanismo de ação, reações adversas e ação no organismo dos
pacientes;
19
Ajudar profissionais da área da oncologia a conhecer esta medicação.
2.3 JUSTIFICATIVA
Durante estágio realizado em um Hospital do Noroeste do Estado do Rio
Grande do Sul, observou-se o tratamento quimioterápico em alguns pacientes,
especialmente naqueles que utilizavam a medicação cetuximab, um anticorpo
monoclonal utilizado no tratamento do câncer. Verificou-se que estes pacientes
apresentavam reações adversas diferentes, cada um deles possuía um tipo de
reação, reações na pele com um aspecto bem saliente e definido, apresentavam
erupções cutâneas com inflamações em diversos locais, como pescoço, rosto, peito,
braços e mãos, escamação e ressecamento da pele e feridas e inflamação ao redor
das unhas e isso acabou chamando a atenção do acadêmico em relação a estas
situações.
Deste modo, decidiu-se analisar as publicações existentes que descrevem
sobre o medicamento e suas reações adversas para melhor conhecimento
acadêmico e profissional em relação ao cetuximab. Segundo Fernandes et al. (2011)
com o passar dos anos ocorreu uma diminuição na incidência e mortalidade nos
pacientes com cânceres, sendo provavelmente esta tendência devido melhoria em
métodos de detecção precoce da doença, avanços terapêuticos, surgimento de
novas drogas e maior conhecimento em relação aos medicamentos.
Existem situações em que o paciente já se encontra debilitado com a doença,
requerendo desta forma uma atenção maior dos profissionais da área da saúde em
relação ao tratamento. Segundo Criado et al. (2010) as diferentes reações adversas,
os medicamentos e a doença do paciente em geral devem ser analisados
minuciosamente pelos profissionais para evitar qualquer tipo de efeito esperado ou
colateral, sendo o principal deles na pele, da qual interage diretamente com o
medicamento ocorrendo reações de diversas maneiras.
20
2.4 METODOLOGIA
Trata-se de um trabalho que se baseia num estudo qualitativo narrativo, de
uma revisão de literatura realizada em fonte eletrônica, por meio de artigos e sites.
Este tipo de investigação caracteriza-se por utilizar artigos científicos como principal
fonte de informações, sites como ANVISA, INCA, ONCOGUIA e Ministério da Saúde,
proporcionando ao pesquisador uma seleção objetiva e minuciosa dos trabalhos, o
que permite uma compreensão maior do assunto em questão e de interesse do
acadêmico.
Para a seleção dos artigos pesquisados na internet foram adotados os
seguintes critérios de elegibilidade: apresentar o tema relacionado com o uso do
medicamento cetuximab, ser de caráter científico, as fontes de informação eletrônica
utilizadas para pesquisa foram baseadas nos termos de pesquisa em português de:
câncer, anticorpos monoclonais, cetuximab, reações adversas do cetuximab,
quimioterapia, causas, prevenção e tratamento do câncer
Foram analisados os artigos encontrados em português, entre o total de 25
artigos encontrados foram selecionados 10 artigos de acordo com os critérios
apresentados acima. Após realizada as buscas, os artigos foram lidos, analisados de
forma minuciosa e descritos neste trabalho para melhor entendimento dos leitores a
respeito do medicamento em questão e suas reações.
Durante a busca na internet os artigos encontrados com os termos de
pesquisa utilizados eram lidos pelo acadêmico para ver se o artigo estava de acordo
com os critérios que foram estipulados, estes estando de acordo eram separados,
impressos, lidos e descritos no trabalho. Todos os termos utilizados para a pesquisa
deveriam estar relacionados com o medicamento cetuximab.
21
CAPITULO 3: RESULTADOS E DISCUSSÃO
Na literatura são poucos os trabalhos existentes que abordam o assunto
relacionado com a análise das reações adversas disponíveis sobre o medicamento
cetuximab.
Segundo Ramírez et al.(2008) este medicamento é uma terapia biológica
alvo, composta por um anticorpo monoclonal que se liga e bloqueia os receptores do
fator de crescimento epidérmico impedindo o crescimento celular, é uma terapia alvo
potencialmente menos tóxica.
Desta forma podemos dizer que as reações do medicamento são
freqüentemente cutâneas e atingem grande parte do tecido epitelial. Segundo
Santiago et al. (2010) atualmente existem tratamentos oncológicos que inibem
receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR), estes medicamentos são
bem tolerados e não apresentam alta toxicidade, freqüentemente ocorrem reações
cutâneas adversas, isso ocorre devido ao EGFR, local onde os anticorpos
monoclonais agem, promovendo o bloqueio dos EGFR, evitando que as células
intracelulares se repliquem.
Segundo Ramírez et al.(2008) o cetuximab é um anticorpo IgG1 monoclonal
quimérico, tem como alvo principal um receptor tirosina quinase, HER1, C-Erb1ou
EGFR, seu mecanismo de ação é bloquear a ligação dos ligantes endógenos para o
EGFR, inibindo desta forma sua função, podemos citar ainda a internalização do
EGFR com um receptor de superfície. Nos efeitos pós-receptores o fator de
regulação inativa a quinase, dependente de ciclina, parando o ciclo celular em G1,
assim inibe a proliferação e induz a apoptose celular.
Os autores acima citados, Ramírez et al. e Santiago et al., relatam que o
medicamento vai agir da mesma forma, nos EGFR sendo o cetuximab, indicado em
tumores, metastáticos ou irrececaveis colorretais e espinocelulares de cabeça e
pescoço, estes podem ainda ser associados a quimioterapia e radioterapia. O EGFR
como foi descrito pelos autores, possui um largo grau de expressão na pele,
principalmente na camada epitelial, folículos pilosos, glândulas sudoríparas que
interferem nas funções normais da pele.
22
Os resultados encontrados na literatura em relação as reações adversas,
estão distribuídos, apresentados e discutidos nos quadros a seguir.
Titulo
Reacções
cutâneas
adversas
aos
inibidores do receptor do factor de
crescimento epidérmico – estudo de 14
doentes
Ano de Publicação
Objetivo
2011
Caracterizar do ponto de vista clinicoevolutivo as reações cutâneas adversas
e avaliar a sua abordagem terapêutica.
Metodologia
Entre
marco/2005
e
setembro/2009
foram seguidos 14 doentes com idade
media de 59,6 anos, em tratamento com
cetuximab
(7)
ou erlotinib (7), por
neoplasia pulmonar (10) ou colorrectal
(4). Retrospectivamente foi avaliado o
padrão
clínico
evolutivo
de
reação
cutânea, o intervalo entre a introdução
do fármaco e o inicio dos sintomas e a
resposta ao tratamento.
Resultado
Doze doentes apresentaram erupção
papulopustulosa predominantemente na
face, decote e dorso, em media 13,5
dias apos o inicio do fármaco. Efetuaram
tratamento oral com minociclina ou
doxiciclina e tópico com metronidazol,
peróxido de benzoilo e/ou corticoide.
Ocorreu melhoria das lesões em todos
os doentes. Cinco doentes, em média
oito semanas após o inicio da terapia,
apresentaram granulomas piogenicos
periungueais, em quatro casos
23
associados a paroniquia, melhorados
com tratamento tópico (antibioticos,
corticoides e antissepticos). Observou-se
xerose em alguns doentes e, de forma
isolada, outros efeitos adversos, como
telangiectasias e angiomas, alterações
dos cabelos e cílios e nevos
melanociticos eruptivos. Na maioria dos
doentes, a terapêutica com o inibidor do
receptor do fator de crescimento
epidérmico foi mantida.
Conclusão
Com o crescente uso destas terapiasalvo, torna-se obrigatório reconhecer e
tratar os seus efeitos cutâneos adversos,
assegurando uma intervenção
antecipada de forma a permitir a
manutenção desta terapêutica.
Quadro 1: artigo dos autores SANTIAGO Felicidade et al. 2011, p. 483-490
Titulo
Blefarite e tricomegalia induzidas pelo
cetuximabe
Ano de Publicação
2010
Objetivo
Descrever
as
reações
adversas
induzidas pelo cetuximab em paciente.
Metodologia
Descrevemos uma mulher de 41 anos
em tratamento de câncer colorretal
avançado que, após a segunda dose de
cetuximabe,
desenvolveu
intensa
blefarite e tricomegalia bilateral.
Resultado
Paciente
apresentava
erupção
intensamente pruriginosa nas palpebras
com
marcado
edema,
eritema
e
24
descamação, reação folicular dos cílios
das palpebras, além de demonstrar o
início
do
desenvolvimento
de
tricomegalia nas pálpebras
Conclusão
A
toxicidade
ocular
decorrente
do
cetuximabe tem sido relatada, porem
ainda tem mecanismos fisiopatogênicos
incertos.
Quando 2: artigo dos autores CRIADO, Paulo R.; LIMA, Aline A. P. R., 2010, p. 919920.
Titulo
Reações
tegumentares
relacionadas
adversas
aos
agentes
antineoplásicos.
Ano de Publicação
2010
Objetivo
Descrever as reações adversas que
causam alterações na pele, membranas
mucosas, cabelos e unhas.
Metodologia
Descrever o diagnóstico preciso e o
tratamento
adequado
destes
efeitos
colaterais que requerem conhecimento
dos padrões das reações adversas mais
comuns para as medicações que o
paciente esta utilizando.
Resultado
Existem varias classificacoes referentes
as
reações
aos
ausência
de
antineoplasicos.
uma
A
abordagem
multidisciplinar sistematizada contribui
para o desconhecimento dos possíveis
mecanismos
fisiopatogênicos
originam as
alterações
lesões
nos
cutâneas
fâneros
e
que
como
anexos
25
cutâneos e alterações das mucosas.
Conclusão
O
dermatologista
familiarizado
com
deve
as
estar
manifestações
tegumentares das neoplasias, bem como
com os efeitos adversos mucocutâneos
dos tratamentos antineoplásicos.
Quadro 3: artigo dos autores JUNIOR José A. S. et al., 2010, p. 425-437.
Titulo
Reações
tegumentares
relacionadas
adversas
aos
agentes
antineoplásicos
Ano de Publicação
2010
Objetivo
Expor as informações sobre reações
cutâneas a quimioterapia, em especial,
aqueles para os quais o dermatologista é
requisitado a emitir parecer e a comentar
sobre a segurança e a viabilidade da
administração de uma droga específica.
Metodologia
Descrevem os aspectos associados a
esses eventos de reações cutâneas,
fazendo uma análise detalhada de cada
uma delas.
Resultado
As
reações
apresentadas
pelos
pacientes são alterações epidérmicas,
dérmicas e do colágeno, alterações
vasculares,
interações
com
as
radiações, reações de hipersensibilidade
e reações locais.
Conclusão
Os
eventos
e
reações
envolvendo
quimioterapia são freqüentes na prática
oncologica. Agentes quimioterápicos são
uma
modalidade
de
tratamento
26
amplamente utilizada. Efeitos colaterais
podem variar de freqüência e também
ser
confundidos
manifestações
com
tegumentares
outras
do
tratamento oncológico.
Quando 4: artigo dos autores CRIADO, Paulo R. et al., 2010, p. 591-608.
Observando-se os artigos dos quadros acima, os pacientes apresentavam
freqüentemente erupção cutânea em regiões como face, peito e dorso. Como pode
ser visto no quadro 1, as reações adversas do cetuximab e ou anticorpo monoclonal
se da através de reações cutâneas adversas, sendo a mais observada a erupção
cutânea papulopostulosa, esta ocorrendo com formas leves a moderadas, podendo
serem caracterizadas por lesões monomórficas, papuloeritomatosas, foliculares
podendo evoluir para pústulas, com prurido associado, podemos citar ainda
inflamação das pregas proximais ou laterais das unhas chamada paroniquia,
causando dor, eritema, abscessos e neoformações friáveis. Estas reações podem
ser encontradas em zonas seborreicas do corpo como face, couro cabeludo, região
pré-esternal e dorso superior, estas reações adversas estão relacionadas a eficácia
da terapia e dose terapêutica, estas reações correspondem a essa foliculite
supurativa neutrofílica ou a um infiltrado inflamatório perifolicular das erupções
papulopustulosas.
No quadro 3 as alterações dos fâneros e anexos cutâneos, alopécia,
manifestações cutâneas mais comuns, podem ocorrer de dois tipos, eflúvio anágeno,
ocasiona falta de produção de cabelo e seu afinamento, como citado anteriormente,
isto devido a interrupção da atividade mitótica da matriz capilar, os mesmos tornamse quebradiços e de fácil queda durante o pentear, cabelos, sobrancelhas, pelos
pubianos, axilares e barbas também podem se acometidos, os novos pelos voltam a
crescer geralmente alterados em relação a cor e textura. O eflúvio telógeno, outro
tipo de manifestação cutânea, os pelos migram a uma fase de repouso, logo após,
ocorre a queda dos cabelos e pelos normais.
Possuem vários tipos de reações adversas que podem aparecer em pacientes
que utilizam em seu tratamento o medicamento cetuximab, alguns autores trazem
27
estas reações, em relação aos quadros 1 e 3, ambos trazem a mesma relação que
pode ocorrer nos pacientes em relação as alterações dos pelos e cabelos,
alterações ungueais, subungueais e periungueais, são alterações que ocorrem nas
unhas, como diminuição na velocidade de crescimento, fragilidade, onicólise,
paraniquea e granulomas piogenicos das dobras periungueais, podemos citar ainda
alopécia, mucosites, alterações ungueais.
Nos quadros 2 e 3 as reações adversas descritas estão de acordo e
relacionados, elas descrevem que as reações são de pele, tóxicas e vasculares,
encontradas em anexos cutâneos, e mucosas. Uma das reações medicamentosas
que podem ocorrer é a erupção pruriginosa nas pálpebras com descamação, eritema
e edema, estas podendo ocorrer a partir da segunda aplicação do medicamento.
Aproximadamente 80% dos pacientes que fazem uso do cetuximab apresentam
reações adversas cutâneas.
Conforme Junior et al. (2010) estas reações podem ser identificadas e
desencadeadas de acordo com a relação da dose da droga e o tempo de uso do
fármaco no paciente, estas reações podem ser controladas através da redução das
doses ou o aumento do intervalo de tempo entre as reações podendo esta ser
tratada ou prevenida.
Nesta breve revisão pode-se observar que em relação a análise das reações
adversas do cetuximab apresentadas pelos pacientes descritas nos artigos, que de
certa forma todos os autores trazem as mesmas descrições destas reações,
podendo comparar todos os quadros acima onde eles irão trazer praticamente os
mesmos sintomas descritos.
28
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Após análise dos dados encontrados, pode-se observar que as reações
adversas estão de acordo com os achados citados pelos autores na literatura.
Percebe-se que ainda são necessários estudos adicionais para definir o papel real
em relação as reações adversas desta droga no tratamento do câncer, porém suas
evidências sugerem o início de uma nova era no tratamento desta doença.
Os anticorpos monoclonais irão representar uma importante ferramenta
terapêutica no tratamento oncológico, o desenvolvimento destes anticorpos tem
oferecido novas expectativas para o tratamento da doença com diminuição das
reações adversas.
Com o grande desenvolvimento das terapias baseadas em anticorpos
monoclonais, estes agentes antineoplásicos podem causar variados tipos destas
reações, algumas delas são causadas devido a destruição das células neoplásicas,
geralmente, o que determina as reações adversas com freqüência e variedade de
eventos infecciosos.
Como foi descrito, a análise de diversos estudos realizados por vários
autores, os profissionais e pacientes irão ter um amplo conhecimento em relação ao
medicamento cetuximab de uma forma geral e sucinta, falando desde o surgimento
do câncer até o tratamento com o medicamento.
29
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e ciclo-celular não específicos que interagem com o dna: uma introdução. Revista
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30
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