farmacodependência - Departamento de Farmacologia ICB-USP

FARMACODEPENDÊNCIA
Cristoforo Scavone
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade de São Paulo
Droga
Droga – contexto farmacodependência
 ação no SNC
 produção de efeitos psíquicos (droga
psicoativa)
 indução de auto-administração e potencial
de abuso/dependência em humanos
RELEVÂNCIA
DADOS EPIDEMIOLÓGICOS
Drogas mais consumidas no Brasil Estudo domiciliar
12
11.6
qualquer
droga
maconha
10
solventes
8
6.6
ansiolíticos
%
6
4
2
anfetaminas
cocaína
2.7
2.1
0.9
1.2
0
uso naGalduróz
vida et al. (2000) CEBRID/UNIFESP
Drogas mais consumidas no Brasil Estudantes de 1o. e 2o. graus
80
77,0
álcool
tabaco
maconha
solventes
ansiolíticos
anfetaminas
cocaína
70
60
%
50
44,1
40
30
20
14,4
12,4
10
8,6
6,6
4,5
0
uso na vida
Galduróz et al. (1997) CEBRID/UNIFESP
Uso de álcool na adolescência
Uso na vida de álcool, distribuído, segundo as faixas etárias de 8.589 entrevistados,
nas 107 cidades do Brasil com mais de 200 mil habitantes
FAIXA ETÁRIA
12 a 17
18 a 24
25 a 34
> 35
Média = 68,7%
OBSERVADOS %
48,3
73,2
76,5
70,1
Prevalência de dependentes de álcool
FAIXA ETÁRIA
12 a 17
18 a 24
25 a 34
> 35
Média = 11,2%
OBSERVADOS %
5,2
15,5
13,5
10,3
Fonte: CEBRID, 2001
CONCEITOS GERAIS
Abuso/Uso nocivo
Abuso: padrão
mal-adaptado
manifestado por
consequências
adversas recorrentes
e significativas
devidas ao uso
repetido da
substância
(DSM-IV), 1994
Uso nocivo
(Dependência):
Modo de consumo
de uma substância
psicoativa que é
prejudicial à saúde
(CID-10, 1993)
ABUSO
1. Uso recorrente da substância resultando em fracasso no
preenchimento de expectativas no trabalho, escola ou lar (por
exemplo: repetidas faltas ao trabalho; suspensões ou expulsões da
escola relacionados com substâncias; negligência dos filhos e das
atividades domésticas)
2. Uso recorrente da substância em situações perigosas (por exemplo:
dirigir automóvel, operar máquinas)
3. Problemas legais recorrentes relacionados com o uso de substâncias
(por exemplo: prisões por conduta imprópria).
4. Uso continuado de substância apesar de problemas sociais ou
interpessoais, persistentes ou recorrentes, causados ou
exacerbados pelos efeitos de substância (por exemplo: brigas
domésticas).
Dependência
um conjunto de sintomas cognitivos,
comportamentais e fisiológicos que indicam
que o indivíduo perdeu o controle do uso da
droga e continua a usar a substância apesar
das conseqüências adversas deste uso (DSMIV, 1994)
Diagnóstico de dependência
(DSM-IV, 1994)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
pelo menos 3 durante os últimos 12 meses
Tolerância*
Abstinência*
Uso freqüente de quantidades maiores ou por períodos mais
prolongados do que o pretendido
Desejo persistente ou esforços mal-sucedidos para controlar
o uso
Muito tempo é consumido em conseguir, usar ou recuperarse do uso
Abandono ou redução de atividades sociais, ocupacionais ou
recreativas devido ao uso
Uso mantido apesar do reconhecimento de problemas físicos
ou psicológicos persistentes ou recorrentes, causados ou
agravados pelo uso
Tolerância
 diminuição da resposta a uma dose de determinada
substância que ocorre com o uso continuado da
mesma (OMS, 1997)
Sensibilização
 aumento da resposta a uma dose de determinada
substância após administração repetida
 Forma de plasticidade neuronal – associada com
mudanças neuroadaptativas no circuito da
recompensa decorrentes do uso crônico de drogas de
abuso.
40
EFEITO
30
Controle
Sensibilização
20
10
Tolerância
0
ADMINISTRAÇÕES
Papel da sensibilização
 administração repetida de drogas produziria
neuroadaptações nos sistemas neurais
tornando-os hipersensíveis
 sensibilização levaria a um estado patológico
de “desejar a droga”, que poderia ser
dissociado do “prazer”
 sensibilização tornaria os dependentes mais
susceptíveis a recaídas mesmo após períodos
longos de descontinuação
Sensibilização psicomotora
 Anfetamina
 Cocaína
 Metilfenidato
 Fencanfamina
 Feniletilamina
 Morfina
 Fenciclidina
 MDMA
 Etanol
 Nicotina
 Cafeína?
Segal & Mandell, 1974
Post & Contel, 1983
Shuster et al., 1982
Aizenstein et al., 1990
Borison et al., 1977
Babbini et al., 1975
Greenberg & Segal, 1986
Spanos & Yamamoto, 1989
Masur & Boerngen, 1980
Kita et al., 1992
Meliska et al., 1990
BASES BIOLÓGICAS
Modelos de dependência
Modelos de reforço
 Reforço Positivo


o consumo da droga
é mantido porque
ela atua como um
reforçador positivo
estudo em modelos
de condicionamento
e autoadministração
 Reforço Negativo
• a remoção aumenta a
probabilidade do
comportamento anterior
• o consumo mantém-se
para aliviar estados
desagradáveis
(abstinência)
Paradigma de auto-administração
seringa
de infusão
Intravenosa
Equipamento
de programação
Catéter
barra
Preferência condicionada por lugar
Paradigmas de auto-administração
 drogas que mantém a auto-administração e
induzem preferência condicionada por lugar:
anfetaminas, barbitúticos, cocaína, codeína, etanol,
fentanil, heroína, metadona, metanfetamina,
metilfenidato, morfina, nicotina, PCP e THC (Tanda et
al., 2000) e MDMA (3,4-metileno-dioxi-metanfetamina
– Ecstasy)
os efeitos reforçadores das drogas são
devidos a sua ação sobre sistemas
neurotransmissores endógenos
envolvidos no controle do
comportamento induzido por
reforçadores naturais
Dopamina e reforçadores naturais
Envolvida nos efeitos de vários reforçadores:
 auto-estimulação intracraniana
 alimentação
 água
 sexo
 reforçadores condicionados
Efeitos reforçadores são bloqueados por:
 antagonistas de receptores DA
 lesão de vias DA
AÇÃO REFORÇADORA POSITIVA: ATIVAÇÃO DO SISTEMA DA MESOLÍMBICO
Via mesolimbica
cannabis
GABA
amphetamine
alcohol
DA
opioid
cocaine
ACh
nicotine
PCP
alcohol
5HT
Glu
hallucinogen
Ação reforçadora positiva: Ativação do sistema dopaminérgico mesolímbico
Modulação dopaminérgica do
sistema límbico
Drogas que
aumentam DA
 anfetamina
 cocaína
 opiáceos (morfina,





heroína)
MDMA
etanol
PCP
nicotina
THC
Via dopaminérgica mesolímbica
Sistema de recompensa
GLU
ACh
GLU
+
+
DA
D2
+
-
GABA

opióide
NÚCLEO ACCUMBENS
ÁREA VENTRAL DO TEGMENTO
Efeito de drogas
Wise, 1998; Carlsson et al., 1999
+
nicotina
+
DA
cocaína
anfetamina
GLU
ACh
GLU
D2
+
-
GABA

opióide
morfina
heroína
NÚCLEO ACCUMBENS
ÁREA VENTRAL DO TEGMENTO
Modelos de reforço
Reforço Negativo

o consumo mantém-se para aliviar
estados desagradáveis

comportamento de dependência é
mantido pelo desejo de evitar a
síndrome de abstinência

há uma grande tendência de recaída
mesmo após longos períodos de
abstinência
EFEITOS DE EXPOSIÇÃO ÀS DROGAS
retirada abrupta:
Síndrome de Abstinência
conjunto de sintomas que ocorrem quando da retirada absoluta
ou relativa de uma substância psicoativa consumida de modo
prolongado
 Mecanismo:
 atividade sistemas:
glutamatérgicos e noradrenérgicos
 atividade sistemas: dopaminérgicos, serotonérgicos
horas/dias
EFEITOS DE EXPOSIÇÃO ÀS DROGAS
Efeito Crônico:
neuroadaptação: tolerância/
sensibilização – dependência
• Mecanismo:
AMPc, CREB,  FosB
dias/anos
Morfina
Adenilil
Adenilil
ciclase
ciclase
(I
(I -- VIII)
VIII)
Membrana
celular
+
K
K+
Receptor
Opióide
Gi /o
+
Na
Na+
AMPc
excitabilidade elétrica alterada
Síntese de
TH
catecolamina
alterada
PKA
P
Regulação
dos fatores de
transcrição
Regulação de
processos celulares
Fos
núcleo
expressão
gênica
alterada
Nestler e Aghajanian, 1997; Science
crônico
agudo
Resumo – Mec ação das drogas
Cocaína
THC
Bloqueia sítios
recaptação DA
Bloqueia recaptação de DA;
aumenta liberação DA
Anfetamina
Receptores CB1: aumenta liberação DA
Dopamina
Bloqueia GABA
Morfina
MECANISMO DE AÇÃO
 morfina: receptores opióides 
 9THC: receptores canabinóides CB1
 cocaína: inibe a recaptação de catecolaminas





- DA/5HT
Anfetaminas: aumenta a liberação de DA
álcool: potencializa GABA/bloqueia
receptores glutamato - NMDA
nicotina: receptores nicotínicos colinérgicos
alucinógenos: 5-HT/outros
PCP: bloqueia receptores glutamato – NMDA
Mecanismo de ação
Anfetamina
Cocaína
cocaína
anfetamina
NT
NT
Derivados anfetamínicos
Outros compostos anfetamínicos
 dietilpropiona
 femproporex
 clorfentermina
 fentermina
 Metilfenidato
Anfetamínicos
Usos clínicos:
 narcolepsia
 Deficit de atenção (hipercinesia) :
metilfenidato, pemolina (aumenta a duração
da atenção, reduz a hiperatividade)
 anorexígenos: dietilpropiona
Cocaína e anfetamina
 Tolerância/ Sensibilização
 síndrome de abstinência









disforia
Depressão*
sonolência
fadiga
Bradicardia*
Aumento da sensibilidade dolorosa*
desejo intenso pela droga
diarréia
hiperventilação
Cocaína + Etanol
Concurrent cocaine-ethanol ingestion in humans: pharmacology, physiology,
behavior, and the role of cocaethylene. Psychopharmacology 111(1):39-46, 1993
McCance-Katz EF, Price LH, McDougle CJ, Kosten TR, Black JE, Jatlow PI.
Simultaneous abuse of cocaine and ethanol is a common occurrence.
Cocaethylene, the ethyl ester of benzoylecgonine, has been detected in
the urine of patients reporting concurrent use of cocaine and ethanol, and
high levels have been found in the blood of victims of fatal drug
overdose. Cocaethylene was found in the plasma only after administration
of both cocaine and ethanol, and appeared to be eliminated more
slowly than cocaine. Euphorigenic effects were both enhanced and
prolonged, and heart rate was significantly increased, following
cocaine/ethanol administration as compared to administration of cocaine
or ethanol alone.
Cocaína - vias de administração
Ecstasy
MDMA – 3,4 METILENO-DIOXI-METANFETAMINA
• DROGA PSICOATIVA SINTÉTICA:  METANFETAMINA E
MESCALINA
• AUMENTA A LIBERAÇÃO E INIBE RECAPTAÇÃO DE
SEROTONINA E OUTROS NT (DA, em menor extensão)
•EFEITOS: problemas de memória, déficits cognitivos,
alteração de apetite, diminuição de desejo sexual.
Ecstasy
•EFEITOS NEUROTÓXICOS: danos neurônios serotonérgicos:
doses repetidas causam perda extensiva de terminais de axônios
• Depleção de 5-HT,  densidade de transportadores de 5HT,  5-HIAA cerebroespinal e outras consequências
associadas com depleção de 5-HT = degeneração de axônios.
•
•
Efeitos do MDMA em neurônios serotonérgicos
de cérebro de macacos
Ecstasy
• EFEITOS HIPERTÉRMICOS –
• Dose-dependente, chegando até a 43oC
• Falência do sistema CV, renal e hepático – fatal
• Ação vasoconstritora cutânea do MDMA dificulta a perda
de calor, agravando o quadro clínico
• EFEITOS PSICOLÓGICOS: confusão, depressão,
problemas de sono, ansiedade
ETANOL
TRATAMENTOS DA
DEPENDÊNCIA
TRATAMENTO






diminuir o desejo de uso
impedir os efeitos reforçadores
não ter efeitos adversos
prevenir abstinência
normalizar funções alteradas pelo uso
agir em um sítio específico
Tratamento
(abstinência /reincidência)
 abordagens biológicas
 tratamento da abstinência, dependência e
complicações (desipramina, amantadina,
fluoxetina, naltrexona, acamprosato)
 abordagens psicológicas
 tratamento da dependência e complicações
 abordagens sociais
 tratamento da dependência e complicações
 nem toda abstinência necessita tratamento
 estas abordagens são complementares
Outros tipos de tratamento
Terapias Psicológicas
 terapia cognitivo-comportamental
 terapia familiar
 terapia de grupo
 treinamento de auto-controle
 treinamento de habilidades
 prevenção de recaídas
 grupos de auto-ajuda
Tratamento da dependência
 TERAPIA PSICOSSOCIAL
AJUDAM O PACIENTE A ADERIR AO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
E EVITAR RECAÍDAS.
OBJETIVO: REDUZIR EFEITOS DO CONDICIONAMENTO DE
ESTÍMULOS E SITUAÇÕES ASSOCIADOS AO USO DA DROGA –
LUGARES, PESSOAS OBJETOS LIGADOS A EXPERIÊNCIA DOS
EFEITOS DA DROGA - EXTINÇÃO DO CONDICIONAMENTO
OUTRAS TÉCNICAS
– PSICOTERAPIA MOTIVACIONAL – ÚTIL PARA MANTER ADESÃO
AOS OUTROS TRTAMENTOS
- PSICOTERAPIA INTERPESSOAL E COGNITIVA
- APOIO SOCIAL (FAMILIARES, AMIGOS) – FAVORECE O
TRATAMENTO
TRATAMENTO
 Terapia de Substituição/Manutenção:
 uso de metadona (Dolofina), LAAM (L--
acetoxi-metadol) ou buprenorfina para
opiáceos
 Terapia com Antagonista
 principalmente com o uso de naltrexona -
meia-vida longa (~10 h), boa absorção oral
TRATAMENTO
 dissulfiram (protótipo para álcool) - terapia
de aversão: rubor, taquicardia,
hiperventilação, pânico, angústia, náusea e
vômito
 GVG (Gama-vinil-GABA): ttto. de
dependência à cocaína
 DIMINUIÇÃO DO DESEJO (anti-craving)
• acamprosato é o protótipo para álcool