1) Absorção de Fármacos

FARMACOCINÉTICA: dinâmica da Absorção, Distribuição e Eliminação das drogas
(1) Como fármaco atinge os seus alvos?
(2) Como passa barreiras para ser distribuído (para atingir alvo)?
1) Absorção de Fármacos
É determinada pela:
1.1. capacidade do fármaco atravessar membranas biológicas
1.2. Via de administração utilizada
As barreiras são diferentes para as diferentes vias utilizadas. Ex.: Via oral mucosas são as barreiras a ultrapassar.
Fármaco para ser absorvido passa as tais barreiras (mucosas, pele, etc.) e chega à
corrente sanguínea, permanecendo no estado livre. Mais tarde é metabolizado no fígado
para ser excretado.
Maior parte dos fármacos são lipofilicos para conseguirem atravessar as
membranas. Metabolização no fígado visa torná-los mais hidrofílicos para poderem ser
excretados na urina.
Metabolitos podem ser: inactivos, tóxicos, com igual actividade; menor
actividade, actividade superior (pró-farmacos), ou farmacologicamente diferente.
Geralmente são compostos menos activos.
Antes de serem excretados, os fármacos têm que ter acção num órgão alvo. No plasma
podem ser transportados ligando-se a proteínas plasmáticas (Albumina) ou aos
eritrócitos.
Nota: Fármaco quando está ligado à proteína plasmática é inactivo.
Quanto maior a afinidade do fármaco para as proteínas plasmáticas, maior o tempo que
permanece em circulação.
Existem órgãos aos quais o fármaco se liga ao receptor, produzindo o seu efeito,
mas também existem órgãos/tecidos aos quais o fármaco (se for muito lipofilicos) se liga,
permanece ligado muito mais tempo, e não produz qualquer efeito. Esses tecidos são o
tecido adiposo e o músculo esquelético. O fármaco dissocia-se e vai passando destes
tecidos para a circulação quando a concentração de fármaco em circulação é baixa.
ACÇÃO DOS FÁRMACOS NOS SEUS RECEPTORES
O efeito farmacológico pode ser desencadeado pelo fármaco de diversas formas, o
fármaco pode:
• Ligar-se ao receptor de membrana
• Passar a membrana e ligar-se a receptores intracelulares
• Ter acção no metabolismo actuando em enzimas
• Actuar no SNC a nível dos neurotransmissores inibindo ou promovendo a sua
libertação/ acção.
• Actuar nos transportadores: activam ou inibem transporte de diferentes substância.
BIOTRANSPORTE (acetato)
Passagem de um soluto de um lado para o outro de uma barreira biológica em que
o soluto se apresenta na mesma conformação e estrutura dos dois lados.
É efectuado por diversos mecanismos:
o Difusão Passiva
o Filtração
o Difusão facilitada
o Transporte activo
o Fagocitose e Pinocitose
Difusão passiva:
o Passagem de pequenas moléculas não ionizáveis
o Favor do gradiente de concentração
o Não há gasto de energia
o Não saturável
o Pouco sensível à temperatura
o Não é inibido por outras substâncias
o Depende de dois factores:
Lipossolubilidade da partícula a transportar
Expressa pelo coeficiente de partilha azeite/água:
Coeficiente de partilha => solubilidade do fármaco.
Exemplo:
coef. Part.
Barbital
Secobarbital
Tiopental
1
52
580
Absorção do fármaco ao fim de uma hora
coef. Part.
600
400
200
0
Barbital
Secob
Tiopental
Tiopental tem maior taxa de absorção
Quanto maior lipossolubilidade do fármaco (qt > cadeia carbonada) mais facilmente é
transportado;
Quanto maior hidrossolubilidade mais dificilmente é transportado
-
Grau de Ionização
Quanto mais ionizado estiver o fármaco mais dificilmente é transportado.
Grau de ionização depende do pKa do fármaco
pKa: pH no qual uma substância se encontra, 50% sob forma ionizada e 50% sob
forma não ionizada.
pH determina absorção de um fármaco.
Fármaco sob forma não ionizada tem grande probabilidade de passar a barreira.
pH – pKa = log ([A] / [HA])
=> para Fármaco ácido
pH – pKa = log ([B] /[BH+] )
=> para Fármaco básico
{permitem calcular grau de ionização de um determinado fármaco. Assim conseguese saber se uma substância para um pH fixo, está ou não ionizada (consegue ou n
atravessar barreira)}
Podemos saber se certos fármacos são, por exemplo, mais absorvidos no estômago ou
no intestino.
Exemplo1: Administra-se Fármaco que é um ácido fraco de pKa = 6, será fácil ou
dificilmente absorvido ao nível do estômago(pH ≅1)?
6 = log ( [A ] / [HA] ) [A ] / [HA] = 10-5 = 0,00001 partículas ionizadas.
(Quantidade de fármaco na forma ionizada é muito pequena fármaco facilmente
atravessa mucosa do estômago)
=> Se não fosse absorvido no estômago, passava ao intestino e aí faziam-se novos
cálculos com o valor do pH do intestino.
pH => fármaco não dissociado =>
Absorção
Exemplo2: (acetato da experiência da estricnina)
A estricnina provoca efeitos tóxicos crescentes com o aumento da dose absorvida pelos
respectivos animais. Sabendo que quanto maior for o pH (+ alcalino) do estômago dos
animais, maior a quantidade de estricnina se encontra sob forma não ionizada. Como
consequência, animais apresentam tempos de sobrevivência menores já que absorvem
maiores quantidades do fármaco , a nível gástrico.
Em termos farmacológicos diminui-se a intoxicação causada por certos fármacos,
aumentando o seu grau de ionização, já que se impede a absorção dos mesmos.
Transporte activo:
- Contra gradiente de concentração
- Requer gasto de energia
- Sensível a variações de temperatura
- Selectivo
- Necessárias moléculas transportadoras
- Saturável
- fármacos conseguem alterá-lo podendo ser bloqueado ou activado.
Difusão facilitada:
- Favor do gradiente de concentração
- Sem gasto de energia
- Requer moléculas transportadoras
Fagocitose
- Transporta partículas de maiores dimensões
Pinocitose
- Transporta partículas de menores dimensões
Endocitose
- Fármaco liga-se ao receptor, receptor é incorporado na própria vesícula e é
interiorizado para dentro da célula.
- Acontece em fármacos pouco lipofilicos
- Fármaco no interior da célula é transportado em vesículas até ao órgão alvo
interno.
1. 2. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Entérica – utiliza aparelho digestivo:
- Oral
- Sublingual
- rectal
Parentérica
- Intravenosa (é controlada, feita por pessoal especializado)
- Subcutânea
- Inalatória
- Intramuscular
- Tópica
- intra-arterial
- Genital
- Mucosas
- Intra-ósseas
- Intra-peritonial
- intra-tectal (directa/ para LCR)
Escolha da via pelo qual um agente terapêutico deve ser administrado depende de vários
factores:
Rapidez requerida do efeito terapêutico: caso de urgência pariental via
parentérica.
Características do fármaco. Ex: existem fármacos que ao serem ingeridos sofrem
alterações no estômago, por acção de enzimas ou bactérias, devidos ao pH demasiado
baixo: outros que sofrem efeito 1ª passagem que pode alterar a sua actividade; Outros
fármacos que são pró-farmacos que apenas se tornam activos após sofrerem efeito de 1ª
passagem no fígado.
Características físico-químicas do fármaco
Adesão à terapêutica. Ex: ingestão oral é o método mais comum por ser mais fácil,
económico e seguro.
Via tópica: Absorção dá-se ao nível da pele e pulmões. Local de acção não é
necessariamente o local de aplicação; ≠ Efeito tópico: actua na pele.
Via Inalatória - Fármaco é inalado e para passar para a corrente sanguínea tem que
atravessar o epitélio dos brônquios e para tal este tem de ser permeável ao fármaco. Este
deve ser lipossolúvel e as partículas devem ter as dimensões adequadas para que atinjam
os alvéolos corrente sanguínea órgão alvo.
É importante o tamanho da partícula (tamanho com que o fármaco é
administrado), que permite atingir diferentes locais de acção:
-
Partículas de maiores dimensões => acção na cavidade faríngea
-
Partículas de dimensões intermédia => acção na traqueia e brônquios
Partículas de menores dimensões => acção nos brônquios e no caso de ser
lipossolúvel pode atingir o sangue.
-
Via Oral: é a mais utilizada; existem várias formulações: xaropes, emulsões, suspensões,
comprimidos, cápsulas, etc.), possuem temos de acção variados e são empregues em
função dos mesmos:
- Cápsulas são de rápida absorção no estômago
- Cápsulas de fármacos revestidos são mais lentamente absorvidos
O tipo de formulação pode também ser empregue para promover uma absorção ou a nível
estomacal ou intestinal (são revestidos p n serem alterados quer pela flora, pH ou enzimas
gástricas.
Efeito de 1ª passagem
É evidenciado na administração oral, porque por esta via, todo o fármaco irá passar no
fígado.
Fármaco chega ao estômago e ao intestino. Passa para corrente sanguínea e é conduzido
pelo sistema porta (sangue que entra e que sai é venoso) e artéria hepática até ao fígado.
No fígado em contacto com os hepatócitos é metabolizado (1ªpassagem), tornando-se
mais hidrófilo e geralmente menos activo.
Biodisponibilidade
Relacionado com o facto do fígado metabolizar o fármaco e só parte do fármaco ficar
disponível para actuar.
BD = 1 => fármaco não é metabolizado após 1ª passagem, está 100% disponível.
Quanto maior for a actividade enzimática menor a biodisponibilidade...
Factores que condicionam a absorção do fármaco (ver acetato):
Área de contacto:
Drogas absorvidas rapidamente em grandes áreas superficiais como o
epitélio alveolar e a mucosa intestinal.
Espessura da membrana
Vascularização da superfície de absorção:
o Maior fluxo sanguíneo aumenta absorção do fármaco.
Tempo de contacto
Intimidade do contacto/fluxo de sangue (ex.: esfregar um creme na pele)
Concentração do fármaco
o Influência a velocidade de absorção: [ ] são + rapida/ absorvidas
Solubilidade do fármaco
o Drogas administradas em solução aquosa são mais rapidamente absorvidas já que
se misturam mais rapidamente com a fase aquosa do local de absorção.
2) Distribuição do Fármaco
Após ter sido absorvida ou injectada na corrente sanguínea, a droga pode ser
distribuída para os líquidos intersticial e celular:
Plasma => Tecido intersticial => interior celular (se fôr suficientemente lipossolúvel).
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2.1) Factores que condicionam a distribuição dos fármacos aos tecidos:
Características físico-químicas do fármaco
Débito Cardíaco
Fluxo Sanguíneo (Irrigação do local)
Peso corporal do indivíduo
Idade
Proteínas plasmáticas e tecidulares
Ligação aos eritrócitos
Ligação ao tecido adiposo
Ligação aos sais de cálcio
Barreiras
pH dos meios
Relativamente ao fluxo sanguíneo:
É maior:
Rim; (o que tem mais fluxo sanguíneo)
Cérebro;
Coração
Fígado (+ importante porque é aqui que vai haver a metabolização,
reciclagem e predisposição do fármaco).
É menor:
Músculo (principalmente o esquelético; em repouso).
Pele
Tecido adiposo
Tecido conectivo (tecido dos ligamentos, tendões, etc.)
Nota: Pressão arterial normal é 120 diastólica e 80 a diastólica. Pressão média de 100.
Pressão venosa normal (tem de ser muito mais baixa); se pressão à entrada dos
capilares, é cerca de 21 esta vai ter que ser ainda mais baixa; é entre 3-5 com excepção da
veia porta, à volta de 9 (numa cirrose passa para os 17).
As taxas de fluxo sanguíneo determinam a quantidade máxima de droga por
minuto que pode ser libertada para órgãos e tecidos específicos em determinadas
concentrações plasmática da droga. Tecidos mais irrigados podem receber grandes
quantidades de droga, desde que esta possa atravessar as membranas ou outras barreiras
presentes entre o plasma e o tecido. Em tecidos menos irrigados a libertação da mesma é
mais lenta, podendo a concentração nestes tecidos ir aumentando muito tempo depois que
a mm no plasma começa a diminuir; Fármaco pode chegar a acumular neste tecidos
constituindo locais de perda, i.e., reservatórios do respectivo fármaco que prolongam a
sua acção nesse local ou em local distante atingido através da circulação.
(Acetato de um Homem : Barreiras )
Outro factor que influi decisivamente na distribuição são as barreiras fisiológicas
a esta distribuição.
As principais barreiras no organismo:
-- Barreira hemato-encefálica células têm tight junctions ou junções de
oclusão, não existem vesículas de Pinocitose e fendas intercelulares. Facto que restringe
fortemente a travessia da membrana e á agravado pela disposição das células gliais
pericapilares que recobrem a superfície. Assim ao invés da passagem fácil pelas fendas
intercelulares como no resto do organismo, os Fármacos terão de atravessar as células
capilares e também através das células gliais.
Protege o SNC de efeitos tóxicos de compostos tóxicos.
Não esquecer que esta não é absoluta. Pode ser ultrapassada quando concentração
de fármaco for elevada, e também pode ser modificada (Patologias).
-- Barreiras do Fígado Situação especial: apresentação muito fenestrado
permitindo o seu papel na desintoxicação e facilitação na excreção, já que possibilita a
penetração dos fármacos e facilita o contacto destes com os hepatócitos. As fenestrações
existentes entre as células endoteliais permitem que os solutos se movam por difusão
passiva. (Fig.). Sangue chega à Porta e à artéria hepática, junta-se e vai ser drenado nos
sinusóides que possuem as fenestras que vai permitir um maior contacto. Entre os
fármacos e a membrana do hepatócito existe um espaço de Disse; fenestras permitem
passagem para espaço existindo um maior contacto.
-- Barreiras do Coração pouco fenestrado, permitindo entradas de poucas
substâncias.
Outro Factor que pode limitar a distribuição do fármaco é a possibilidade de
ligação do fármaco às proteínas plasmáticas. Quando o fármaco se liga tem uma menor
distribuição do que se estiver no seu estado livre.
Albumina liga-se predominante a ácidos fracos.
α1-glicoproteínas às bases fracas.
Fig.: dois fármacos diferentes:
1º Caso: Concentração plasmática inicial é muito elevada => eliminação é mais rápida.
2º Caso: Fármaco que se liga mais às proteínas plasmáticas permanece mais tempo em
circulação. Menos fármaco sofre biotransformação (menor metabolização no fígado) logo
menos fármaco se torna hidrossolúvel para ser excretado.
Então: 1º Caso favorece biotransformação e 2º caso prolonga-se o tempo que o Fármaco
permanece no plasma.
A fracção ligada é incapaz de atravessar facilmente a parede capilar e condiciona
as concentrações tecidulares atingidas na situação de equilíbrio (eq entre fármaco livre e
ligado), não podendo ser excretada ou metabolizada, ao mesmo tempo que é
farmacologicamente inactiva. (isto é verdade para valores muito elevados de ligação:
superior 75%). Assim a ligação deve ser instável e reversível para que posteriormente
possa ocorrer libertação do fármaco.
A ligação retarda os processos de biotransformação e eliminação do fármaco e
consequentemente faz com que ele se mantenha mais tempo no organismo, i. e., aumenta
tempo de semiviva.
Portanto, ao ligar-se às proteínas Fármaco fica inactivo uma vez que não se pode ligar ao
receptor, no entanto, a maior parte dos fármacos tem maior afinidade para o receptor e ao
chegarem aos órgãos alvo dá-se a dissociação.
Por esta razão se Fármaco for administrado por via oral, em vez de intramuscular (em q é
directamente direccionado para o órgão alvo) a ligação às proteínas é mais intensa e
como tal o fármaco é libertado mais lentamente o que prolonga a sua acção.
Convém ainda salientar as situações Patológicas. Em certas patologias a afinidade
fármaco/ proteína é demasiado elevada, o tempo de semivida deste pode ser
gradualmente aumentado, como tal há que proceder-se a acertos na dosagem
O pH condiciona absorção destes fármacos, no entanto como a diferença de pH entre os
líquidos é pequena (7,0 e 7,4), este factor pode resultar apenas num gradiente de
concentração relativamente pequeno da droga através da membrana plasmática. Assim:
=>Bases fracas na forma não ionizada concentram-se leve/ no interior das células;
(meio extracelular pH > pKa fármaco não protonado, passa p interior e fica protonado)
=>Ácidos fracos na forma não ionizada concentram-se ligeiramente nos líquidos
extracelulares ( pH < pKa forma protonada, não consegue passar para o interior)
No entanto se se verificar uma variação considerável do pH intracelular esta pode
manifestar-se em alterações da ligação, biotransformação e excreção do fármaco.
NOTA: Se ocorrer acidose metabólica (patologia), um fármaco ácido fraco fica na forma
não protonada e passa para o interior das células mais do que o habitual. A base deixa de
passar.
Duas áreas de importância especial no que diz respeito à distribuição dos
fármacos são o cérebro e o feto.
2.1.1) Distribuição Do Fármaco Ao Cérebro.
É condicionada:
Fluxo sanguíneo bombeado do coração que atinge o cérebro;
Capacidade de difusão do fármaco através da barreira hematoencefálica;
2.1.1.2) Como já se disse atrás, o cérebro está bem protegido, os capilares
cerebrais são extremamente coesos. A passagem é feita pela barreira hemato-encefálica,
ou por mecanismos de transporte específicos no caso de baixa solubilidade ou devido ao
seu tamanho (ex.: glicose, aa, etc). Para atravessar a barreira hemato-encefálica necessita
de ser lipossolúvel e/ou de existirem receptores específicos para si a nível da barreira.
Ex: Atropina (parassimpaticolítico), muito lipossolúvel e como tal para além de
penetrar com facilidade os capilares periféricos pode fazê-lo a nível central o que pode
trazer efeitos secundários; se queremos efeitos restritos ao intestino, tornamo-la
hidrossolúvel. Outro exemplo: penicilinas são hidrossolúveis, não atravessam a
membrana.
Isto restringe quantidades de fármacos disponíveis para tratamento de distúrbios
cerebrais, mas simultaneamente protege o SNC dos efeitos toxicológicos de compostos
estranhos.
Então: o Fármaco atinge SNC de duas maneiras: passando a barreira ou pelo LCR.
Em resultado da grande dificuldade existente na passagem da barreira hemato-encefálica
por certas drogas, existem alternativas: Via intra-raquidiana, através de injecção intratetal
no espaço subaracnóide e no LCR, ou substituição do fármaco por um semelhante que
passe a barreira.
Factores que influenciam passam ao cérebro: Barreia hemato-encefálica e o fluxo
sanguíneo.
2.1.2) Acesso do fármaco ao Feto
Placenta não é uma barreira estanque às drogas. Feto está exposto a todas as
drogas ingeridas pela mãe, facto que lhe pode provocar anomalias congénitas. Passagem
é feita por difusão passiva, transporte activo ou Pinocitose. As drogas lipossolúveis não
ionizáveis penetram facilmente no sangue fetal a partir da circulação materna; drogas no
seu estado mais ionizado ou baixa lipossolubilidade apresentam penetração mínima.
Aquando da administração da Droga à mãe demora cerca de meia hora a atingir corrente
sanguínea fecal.(facto a ter em conta aquando da administração de um analgésico
imediatamente antes do parto).
Assim na fase de distribuição há passagem do fármaco do sangue para os tecidos,
de acordo com a irrigação de cada tecido, os gradientes de concentração, as barreiras
biológicas que se opõe a essa passagem e características físico-químicas do fármaco, na
fase subsequente verifica-se um ciclo de certo modo inverso:
3) Redistribuição
É um mecanismo de inactivação. Consiste na persistência do fármaco no organismo em
locais não reactivos (tecido adiposo e músculo esquelético) que inicialmente não o
continham enquanto que no cérebro e em algumas vísceras, que inicialmente
apresentavam concentrações elevadas (devido à intensa lipofilia e irrigação dos mesmos),
já não existem concentrações activas. Fármaco cessa sua actuação não em consequência
de fenómenos de metabolização ou excreção (maioria dos fármacos) mas porque foi
distribuído para tecidos desprovidos de estruturas para ele efectoras.
Primeiro há eliminação do fármaco livre (não administrado ao tecido adiposo),
diminuindo a sua concentração no sangue, altera-se gradiente e começa a haver passagem
de fármaco do tecido adiposo para o plasma.
Acontece quando uma droga, altamente lipossolúvel que actua no cérebro ou sistema
cardiovascular, é administrada rapidamente por injecção intravenosa ou por inalação. Ex:
Tiobarbitúricos.
4) Excreção
Fármacos e seus metabolitos são eliminados por várias vias:
Via renal (maioria): Filtração glomerular e secreção tubular
Fezes (maioria)
Pulmonar (respiração)
Secreção Láctea
Lágrimas e suor
O Fármaco lipofílico é facilmente absorvido, mas dificilmente excretado: tem de ser
metabolizado no fígado para torná-lo mais hidrossolúvel:
5) Biotransformação
Historicamente era vista como uma desintoxicação, o fígado servia para purificar os
fluidos. Hoje em dia serve para reduzir lipossolubilidade, facilitando excreção, e alterar
actividade biológica fazendo com que o fármaco se torne menos activo (excepto prófarmacos). As Ferramentas do processo são as enzimas hepáticas (Citocromo P450)
O Objectivo em termos de actividade dos fármacos é transformá-los em
metabolitos menos activos. No entanto isto nem sempre acontece, os metabolitos, podem
ter menos, igual ou maior actividade. Têm é que ser sempre mais hidrossolúveis.
Os pró-farmacos são compostos inactivos (derivados mais lipofilicos que o composto
original melhor travessia das membranas) para se protegerem em relação à degradação
ao nível do estômago (ácido), que só após metabolização hepática se transformam em
activos e com possibilidade de acção terapêutica no organismo.
Para além do fígado existem outros que promovem a Biotransformação: Intestino, Rins,
pulmão, plasma, cérebro. Mas o fígado é o lugar de excelência não apenas pela
diversidade enzimática como pela importância quantitativa resultante da sua massa.
A metabolização é feita por enzimas que existem no R.E.R e que são induzíveis. Existem
duas maneiras delas promoverem a Biotransformação:
1. Fase comum de hidroxilação (adição de OH ao anel benzénico tornando
composto mais solúvel).
2. Fenómenos associados à conjugação dos fármacos.
Fármaco chega ao fígado e sofre conjugação. Fármacos geralmente com P.M
elevado, sofrem conjugação com outra substância (pode ser o sulfato, o metil ou
o acetil) e são transferidos para o ciclo enterohepático (Vias biliares intestino
clivagem rectal ou reabsorção para o fígado); e os de baixo peso molecular
volta para a circulação.
Assim após metabolização, o fármaco pode ser directamente excretado para a
corrente sanguínea (suficientemente hidrossolúvel), ou pode sofrer conjugação (p. e., com
ácido glucorónico) e daí parte vai para a circulação sanguínea e outra para as vias
biliares.
Exemplo de fármacos que sofrem metabolização:
Paratião metabolito é agente tóxico usado como insecticida
Malatião mais inactivo, sofre rápida metabolização (oxidação) e passa a
activo. Pode também tornar-se noutro metabolito activo através de uma
hidrólise única.
Codeína após metabolização torna-se num potente analgésico, opiáceo.
É considerado um profármaco.
Fenilbutazona originam-se dois metabolitos com efeitos terapêuticos
distintos entre si e do fármaco original: Efeito anti-reumatismal; efeito
uricosúrico (promove degradação do ácido úrico).
Assim, parte dos fármacos é excretada por via renal e outra parte por via fecal.
VIA RENAL (urinária)
Fármaco chega ao glomérulo pela artéria renal. Fármacos de baixo peso molecular
sofrem filtração glomerular, sendo que uma parte é reabsorvida e outra excretada, os
outros que não conseguem (moléculas carregadas) necessitam de transportadores para a
excreção renal.(secreção activa)
Tal como o tamanho o grau de ionização é outro factor importante; um fármaco na
forma não ionizada tem mais facilidade em ser reabsorvido. Assim a intensidade de
absorção de certos fármacos está intimamente ligada com o pH do filtrado glomerular. É
por isso que neste processo de reabsorção se pode “jogar” com o pH da urina consoante
se queira que este seja mais ou menos excretado.
Exemplo:
pH urina = 7 e fármaco com pKa = 7: 50% está na forma ionizada (logo não
consegue passar –mais hidrofilico) e 50% é absorvido por difusão através de um
gradiente.
pH urina = 7 e fármaco com pKa = 7,5: há mais fármaco na forma ionizada logo
mais fica retido. Se for 40% ionizado e 20% não ionizado, só 20% passa através
de gradiente de concentração.
pH urina = 7 e fármaco com pKa = 6,5: Inverte-se a situação, vai ser maior a
quantidade reabsorvida.
Resumindo:
Fármaco muito hidrossolúvel (muito ionizado) é rapidamente excretado (não é
reabsorvido)
Fármaco muito lipofílico que não é metabolizado tem facilidade em ser reabsorvido logo
não é eliminado fica retido no organismo indefinidamente
--Fármaco lipofílico que sofre metabolização lenta é excretado lentamente (parte
excretado, outra parte volta à circulação).
--Fármaco lipofílico que sofre metabolização rápida (raro)é excretado rápidamente (
50% dele sai logo. Ex: propanolol).
Biodisponibilidade
Quantidade de fármaco disponível na circulação sistémica (depois de metabolizado) na
sua forma activa (original)
Via IV tem disponibilidade 100%; para outras vias deve-se ter em conta a metabolização
Bioequivalência
Relação entre biodisponibilidade de dois fármacos que estruturalmente são iguais e
usados para o mesmo fim.
Introdução à Biofarmácia:
Em termos de farmacocinética estuda-se o perfil do fármaco; tempo que é absorvido, etc.
A relação da sua concentração através do tempo em que importa considerar a cinética que
rege as trocas de fármacos através das interfaces das concentrações.
1) Parâmetros primários:
1.1. Volume de distribuição (Vd)
Vd = quantidade de fármaco ingerida / concentração plasmática de Fármaco
É uma medida do espaço aparente no organismo disponível para conter o
fármaco.
Exemplo1: (Acetato da Banheira)
Exemplo2: (outro acetato)
1. Digoxina (muito lipofilica)
Administrada a indivíduo normal: Vd=645L e Vtotal de água= 42L; quer dizer que a
maior parte do fármaco se localiza intracelularmente, ou no líquido intersticial ou
nos adipócitos.
Administrada a indivíduo com insuficiência cardíaca: [ ]plasmática = 1 mg/ml e VD =
500 logo há menos afinidade que no caso na anterior. A distribuição do fármaco
nos tecidos é, portanto, menor existindo fármaco no plasma; logo diminui-se a
dose do fármaco.
2. Varfarina
Fármaco com elevada afinidade para as proteínas plasmáticas pelo que o Vd é
baixo e é semelhante ao volume plasmático. Neste caso Vd= 9 L
3. Se o Vd é grande e fizermos a contagem com as proteínas, então o fármaco está
pouco ligado às proteínas, caso contrário a concentração seria elevada e o Vd
pequeno.
Volume de distribuição varia com:
Sexo (≠ s distribuições dos tecidos adiposos)
Idade (tecido adiposo vai-se alterando)
Patologias (alteração do fluxo sanguíneo)
Ligação às proteínas
Ligação a outros tecidos
1.2. Aclaramento ou Clearance
Capacidade de um órganismo eliminar determinado fármaco
Existem clearences diferentes devido à diferente capacidade de drenagem do sistema.
Ex: “Banheira”
Cl = velocidade de eliminação/ [ ] do fármaco ( ml/ h ou min)
Clearence Total: soma das clearences
Cl sistémica = Cl renal + Cl hepática + Cl outros
Factores que influenciam a Clearance:
• Insuficiência Renal (menor Clearance dose ou fr)
• Fluxo sanguíneo de cada Órgão (principalmente hepático e Renal)
Outros locais de Clearance (menor importância):
• Pulmões
• Glândulas Salivares e sudoríparas
Cálculo da quantidade de fármaco extraída
CL= Q × (CA – Cv) / CA
Q = Fluxo sanguíneo
CA= [F] arterial; entrou no órgão
Cv = [ ]venosa; Sai do órgão
Quando esta Clearance é total, a extracção é 1 => fármaco foi todo metabolizado.
Isto permite calcular a biodisponibilidade do fármaco:
BD = 1- Extracção Hepática
Se BD = 1 Não houve extracção hepática
Se BD = 0 Nenhuma parte do fármaco administrado chegou à corrente sanguínea uma
vez que foi tudo extraído pelo fígado.
Nota: Depois da extracção é importante saber a quantidade de fármaco que fica em
circulação, com intuito de se manter uma concentração plasmática óptima do fármaco.
A frequência de administração deve ser de forma a que se atinja um plateau constante ao
longo do tempo (ao invés de picos).
A concentração óptima vai permitir então o cálculo da Frequência de administração:
Fr = CL × Cóptima
Acetato 49:
1º Gráfico: Concentração plasmática não é óptima.
Necessário determinar Fr que permite manter um plateau.
2º Gráfico: Concentração plasmática óptima.
Ter atenção que a concentração plasmática óptima do fármaco tem de estar dentro da
janela terapêutica do fármaco. Não pode estar acima do efeito tóxico nem abaixo do
efeito terapêutico.
A Concentração plasmática óptima é calculada pelo Tempo de semivida.
2) Parâmetros secundários:
2.1. Tempo de Semivida
2.2. Clearance hepático
2.3. Clearance renal
Tempo de semi-vida
Tempo necessário para que a concentração plasmática de um fármaco seja reduzida a
metade.
T1/2 = 0,6979 × Volume distribuição
Clearance
Geralmente no fim de 3 × T1/2 consegue-se obter a concentração plasmática óptima.
Concentração plasmática óptima pode ser alterada por exemplo se houver alterações na
Metabolização e eliminação do fármaco. Por, exemplo no caso dos insuficientes renais e
hepáticos é importante fazer-se um ajuste nas doses e frequências de administração
Ajuste de dose: (ver acetato)
FAd = Fr adminst crítica ×
CL doente
CL normal
FARMACODINÂMICA
Estuda o efeito que os fármacos exercem no organismo e o seu mecanismo de acção =>
interacção com receptores celulares existentes no organismo.
Mecanismos gerais de acção dos fármacos:
Interacções especificas com proteínas (receptores-canais iónicos: Na+, K+,
ATPases, etc.)
Interagem não especificamente com proteínas (com vários receptores. Ex.:
fármacos não específicos que actuam em todas as substâncias endógenas que
tenham SH (histeína)
Interacções físico-químicas com enzimas (Ex: barbitúricos)
Uso de falsos constituintes da membrana (Iagacolestrol que vai substituir o
colestrol, p ex.)
Alterações da cadeia de ácidos gordos ou de padrão lipídico
Alteração das cargas eléctricas (influência indirecta nas propriedades da
membrana; impedindo passagem de vários componentes)
Analogia ou substituição de substâncias endógenas (insulina)
Promovem a neutralização química (p. ex. antiácidos que actuam no estômago)
RECEPTOR:
Qualquer componente macromolecular do organismo, com a qual os fármacos
interactuam para produzir efeitos num sistema biológico.
Geralmente são proteínas, de estrutura tridimensional, com afinidade para com o
fármaco que se alteram e promovem a transducção. Sendo portanto local de competição
entre agonistas e antagonistas
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•
Podem ser lipoproteínas ou glicoproteínas
PM= 45-200 Kdalton
Possuem sub-unidades: subtipos dependendo dos tecidos onde se encontram.
Activação destes receptores leva a diferentes mecanismos de transducção.
Frequentemente glicolisados
KD (cte de dissociação fármaco-receptor): 1-100NM traduz a afinidade do
receptor para o fármaco: KD => afinidade
Ligação fármaco-receptor: reversível ( p efeito n ser eterno) e específica, mas não
absoluta ( tudo depende da dose do fármaco)
Sistema saturável (existe nº limitado de receptores)
A ligação específica desencadeia um sinal que por processos de transdução activa
os 2ºsmensageiros (ex.: AMPc; GMPc; inositol de fosfato e diacetil glicerol)
Pode ser necessário mais do que um fármaco para activar o receptor. (Ex:
benzodiazepinas necessitam não só a ligação ao receptor como também a
activação do canal iónico)
Um fármaco pode , ou bloquear a transmissão do sinal. Contudo não são
criativos, i é, alteram um mecanismo de metabolismo mas não fazem com que a
célula passa a desempenhar funções diferentes.
Receptor tem propriedades de reconhecimento e transducção.
Podem ser induzidos (up regulation; aumento da resposta farmacológica) ou
reprimidos (down regulation; diminuição da resposta farmacológica)
TIPOS DE LIGAÇÕES AO RECEPTOR: ligações não covalentes
Nunca: Ligações covalentes (Ligação tem de ser reversível fármaco tem de poder
actuar e desligar).
TIPOS DE INTERACÇÃO COM O RECEPTOR
Agonistas: fármacos que promovem a acção farmacológica.
Antagonistas: impedem a acção farmacológica. Impedem que um agonista chegando à
biofase exerça sua função
Agonista parcial: amplitude da acção é menor que a do agonista endógeno.
ANTAGONISTAS
4 tipos:
o Competitivo: compete com o agonista pelo local de acção. Necessária uma dose
superior para obter o mesmo efeito. Gráfico desloca-se para a direita com igual
inclinação.
o Não competitivo: liga-se a um local diferente alterando a conformação (alteração
alostérica no receptor). Efeito máximo baixa e por mais que se aumente a dose não
se altera.
o Químico:neutraliza agonista antes de ele se ligar ao receptor ( ex. Insulina)
o Fisiológico ou funcional: 2 agonistas fazem o seu efeito mas como é oposto
cancelam as funções do outro; anulam-se mutuamente não se observando qq acção.
Através do aspecto das sigmóides consegue-se verificar qual o tipo de antagonismo
DETERMINAÇÃO DA DOSE A ADMINISTRAR A UM DOENTE:
Ajustamento da dose de uma pessoa normal
ED50 dose necessária para produzir efeito a 50% da população.
LD50 dose mínima de fármaco que é letal a 50% da população.
Índice terapêutico = LD50 / ED50
Margem de segurança: grau de separação entre as doses que produzem um efeito
desejável e as que produzem efeitos ilícitos.
Qt >a diferença entre dose tóxica e terapêutica > margem de segurança.
= (LD1 – LD99) / ED99 × 100
LD1 => quantidade mínima que promove efeitos ilícitos (1% da população)
LD99 => quantidade máxima que se administra com segurança (99% da população)
Selectividade: Quando um fármaco produz efeito, para qual está a ser administrado em
praticamente todos os indivíduos ( é selectivo para determinado efeito) e produz outros
efeitos (efeitos secundários) somente numa pequena população.
Quanto menos efeitos secundários o fármaco produzir, maior a sua selectividade.
Especificidade: fármaco pode ter selectividade para determinado receptor, mas pode
ligar-se em diferentes órgãos ( produz efeito em diferentes sítios. Ex.: atropina)
RELAÇÃO DOSE/EFEITO
Cinética da ligação fármaco/receptor
KD => facilidade de ligação fármaco/receptor.
Eficácia : dose mínima de fármaco administrado para obter determinado efeito.
Qt < a quantidade administrada > a eficácia
Potência: Efeito máximo que um fármaco pode obter.
L e N igualmente potentes , Mas menos eficaz, (para o efeito necessita de menos [ ])
L mais potente que M que nunca obtém efeito máximo (logo escolher L)
AGONISTAS
Totais: promovem um efeito máximo; iguais potências.
Parciais: amplitude da acção é menor do que o agonista endógeno; as potências são
diferentes.
Inversos: provocam acção farmacológica contrária à inicial.
PROCESSOS DE DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES
Taquifilaxia: receptor deixa de responder do mesmo modo ao agonista.
Dessensibilização é um mecanismo de defesa do organismo constitui uma resposta à
presença do fármaco (só acontece com alguns fármacos). Pode ser:
- Homólogo: o sinal é atenuado num único receptor
- Heterólogo: acção de vários receptores ou via comum.
Pode haver:
do nº de receptores fabricados por down regulation
da activação do mecanismo de transducção : < produção de 2ª mensageiros
Afinidade para o receptor
ANESTÉSICOS GERAIS
Anestésicos gerais: fármacos que actuam ao nível do SNC e produzem anestesia
(insensibilidade) geral. São eliminados pela respiração.
Nota: nem todos os anestésicos são analgésicos (perda de dor).
Corresponde a um alteração do estado funcional do SNC, de indução rápida e fácil
reversão. Existem diferentes fases, consoante a doses de depressão do SNC, provocam
primeiro uma acção sedativa; hipnótica, anestesia e que pode conduzir ao e coma e morte
Antes da descoberta dos anestésicos a perda de consciência era através:
- Álcool (bebido)
- Éter ( inalado; muito potente e altamente inflamável)
- NO2: gás hilariante (inibe sistema inibitório e deixa as pessoas bem dispostas)
- Clorofórmio (inalado; inflamável, grande depressor do miocárdio)
ANESTÉSICOS GERAIS DE USO MAIS FREQUENTE
Analgésicos inalados e intravenosos
ESTADIOS DA ANESTESIA
Existem diferentes graus/estadios na anestesia geral que correspondem a diferentes
graduações que ocorrem a nível do SNC. Por exemplo Clorofórmio e o éter causam
miose (contracção da pupila) midríase (paralisia da pupila) depressão do sistema
respiratório e cardiovascular (fase final). No entanto existem fármacos como a morfina
que alteram estes estádios.
4 Estadios:
1. Perda da sensação de dor, muito curto.
2. Comportamento agressivo, muito curto.
3. Anestesia cirúrgica: pode dividir-se em 4 planos distintos:
Quanto > for o plano + profunda é a anestesia
4. Paralisia bulbar e morte: ocorre apneia acompanhada de paragem respiratória e
circulatória acabando em morte.
Todos estes estádios podem ter reflexos ao nível: da Respiração abdominal; da respiração
torácica; do tamanho da pupila; do movimento ocular; reflexo córneo; reflexo laríngeo;
tónus muscular (não deve ser elevado).
PRÉ-FÁRMACOS
São fármacos pré-anestésicos: utilizados antes de um anestésico geral, funcionando como
coadjuvantes dos anestésicos. Têm como funções:
Minimizar a fase de excitação de uma anestesia, caracterizada por uma força de
agressividade.
Evitar secreções de líquidos no tracto respiratório. Adiciona-se um Anticolinérgico.
Indução rápida da anestesia. É dado um Barbitúrico como o tiopental de acção
ultracurta e por via endovenosa.
Relaxamento muscular. Miorelaxante
Tirar dores. Analgésico
Redução da ansiedade e amnésia retrógrada. Benzodiazepinas
Prevenção de náuseas e vómitos no pós-operatório. Antiemético.
TOXICIDADE
Depressão respiratória: pode levar à apneia; Concentração elevada dos anestésicos
(interferem com o cortisol) inalados nas salas operatórias aumenta a % de abortos e
infertilidades no pessoal do bloco operatório.
Depressão cardiovascular. Podem produzir arritmias, sensibilização do coração às
catecolaminas (libertadas em situação de stress arritmias); hipotensão acentuada;
Depressão da transmissão neuromuscular (pode chegar à paralisia)
Depressão hepática (mto ou pouco metabolizados)
Sua intensidade depende da concentração inalada ou da dose intravenosa e é influenciada
pelo estado do doente: idade; obesidade, urgência; ansiedade, doenças coexistentes.
ANESTÉSICOS DE INALAÇÃO
São absorvidos pelos pulmões, por difusão livre, através da barreira alveolo-capilar.
Anestésicos gerais
Inalação
tratamento
especial:
pressurização;
Ñ inflamáveis;
Gás Protóxido de
azoto (NO2)
Pouco potente;
Vapor Halotano
Fluorado; ñ
analgésico;
↓Parterial prop/ à
dose.
Vapor isoflurano
Similaridade
estrutural
Vapor sevoflurano
Vapor desflurano
características
Recente na
Europa; sem
grandes efeitos
adversos.
; c/ Flúor;
pouco
utilizado.
Vantagens
Desvantagens
Provoca anoxia citotóxica (não
Não exclusivo; baixa
há % mínima de O2 que evite);
solubilidade no sangue
administração prolongada:
e cérebro sai
anemia perniciosa (falta Vit.
rapidamente p pulmões
B12) e polineuropatias (baínhas
(tindução curto)
de mielina)
Rápida acção; não
Sensibiliza miocárdio às
liberta catecolaminas;
catecolaminas; Bradicardias,
andar de excitação
hipotensão (dose dependente);
fugaz.
insuf. hepática (hepatite).
Ñ sensibiliza coração a
Cheiro a alho; potente
catecolaminas; n
vasodilador coronário (pode
provoca hipertensão;
causar rombo coronário em
biotransformação
casos de angina de peito);
hepática reduzida.
pode provocar isquémia.
Sem desvantagens;
t indução < (↓ solubilidade no sangue); permite / em <
t profundidade da anestesia; rápido recobro => utilizado
em ambulatório; ≈ isoflurano (<taquicardia)
Não é biodegradado => Pouco potente: requer doses >
não se formam
=> efeitos adversos;
metabolitos tóxicos
Hipertensão e taquicardia
Características que influenciam a sua concentração a nível cerebral:
Lipossolubilidade: Quanto mais lipossolúvel maior a facilidade de passar a barreira
hemato-encefálica.
Solubilidade no sangue: Quanto mais solúvel no sangue mais tempo demora a
indução (demora mto tempo a passar do sangue para o pulmão e a atingir
concentração para se difundir), i. é., demora muito tempo a atingir-se o equilíbrio;
depende do coeficiente de partilha sangue/gás (pi = nas duas).
Débito cardíaco: influencia absorção a nível pulmonar e chegada ao órgão alvo.
Ventilação pulmonar: Quanto maior for a ventilação pulmonar mais rapidamente é
eliminado
Gradiente da tensão do anestésico entre o ar alveolar e o sangue
=> Quando o anestésico está a ser debitado a absorção para os tecidos periférico tende
para zero:
Inicio: absorção
Meio: atinge-se uma plataforma (zona de controlo do anestésico) fase de recobro da
anestesia
Final: até chegar a zero
(Ver gráfico do livro pág. 205)
Após administração da anestesia o anestésico distribui-se:
1º. pelos tecidos mais irrigados: pulmões, coração e cérebro ( [anestesia] ), fígado, rim e
glândulas endócrinas; Há um rápido equilíbrio entre a [anestésico] e o sangue (10-15mn)
2º pelos tecidos menos irrigados: tecido esquelético e pele; processo mais lento
3ª tecido ainda menos irrigado: tecido adiposo; processo de redistribuição e eliminação é
muito lento.
4º tecidos quase avasculares: ossos, tendões e cartilagens: consideram-se sem efeito na
captação dos anestésicos.
A eliminação dos anestésicos inalatórios é feita pelos pulmões, segue processo
inverso ao da absorção e distribuição (deixando de o incluir na mistura gasosa inalada ele
vai ter tendência a sair).
Via percutânea também assume papel importante na eliminação deste tipo de
anestésicos (3-11%).
NOTA: um anestesista deve ter em atenção os coeficientes de partilha do anestésico pois
permitem saber: coeficientes de partilha do sangue/gás; da potência do anestésico e
pressão a que se vai trabalhar.
ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS / ENDOVENOSOS
Anestésicos gerais
Barbitúricos
Intravenosos
Benzodiazepin
as
provocam
hipnose +
rapida/;
lipossolúveis =>
penetram SNC;
Analgésicos
opiáceos
Ñ se ligam às
PPS plasmáticas;
Diazepam
excitação
Midazolam
ansiedade;
Amnésia
retrógada
Morfina
Fentanil
Anfentanil
sufentanil
droperidol
Efeito depende
da [ ] que atinge
na biofase que
depende da [ ] no
plasma;
Administrado em
bolos (atingem
pico máx
rapida/)
Tiopental
Ectomidato
Neuroléptico
Propofol
Quetamina
ou cetamina
(dura 5min)
características
Acção ultracurta
(10min), indutor para
anestesia local; fase de
excitação reduzida;
Vd; s/ efeitos
analgésicos
via oral; ansiolíticos e
anestésicos (↓[ ] ); >
tindução q barbitúricos;
doenças do miocárdio;
pode associar-se c
opiáceos
Agonistas receptores µ;
↑potência; Perda de
consciência rápida;
analgia, narcolepsia
Butirofenona; injectada
em doses
Hipnótico; não
analgésico; t latência
mto curto; rápida
indução
Vantagens
Nas áreas do cérebro de >
fluxo => perda de
vasoconstrição; áreas de <
fluxo reduzem Pintracraneana e >
perfusão => efeito
anticonvulsionante, fixa
radicais livres; isquémia
cerebral > perfusão
Ñ deprime sist cardiovascularrespiratório => ansiolíticos,
hipnóticos, relaxantes,
anticonvulsivos e amnésicos
retrógados
tónus muscular (excepção da
morfina); sulfentamil <
depressão respirat que
morfina, > análgia pós-operat
Neurolépsia: vantagens:
arteriografias, biópsias da
laringe, raspagens uterinas;
Antiemético; analgésico.
Sem efeitos cardiovasculares
Hipnótico semelhante
ao ectomidato; alta/
lipossolúvel; não se
acumula
N intertere c esteróides; não
provoca mtos vómitos
Indução rápida; bom
analgésico.
Ñ tússico se paciente é
entubado; pode ser dado
intramuscular/ (n necessita
anestesia);
Desvantagens
Deprime miocárdio e
deprime precoce e
intensa/ centro
respiratório
Ñ analgésico;
provoca efeitos
adversos
Morfina => músculos
rígidos inibe sist resp
morte p asfixia
hipotensão
Injecção dolorosa;
actua ao nível dos
esteróides (cortisol);
movi musculares
involuntários nas 1as
24-48 horas.
apneia de curta
duração após
injecção, Parterial
taquicardia,
sonhos eróticos.
taquicardia; interfere
c corticóides
(pesadelos);
broncodilatação (bom
para asmáticos)
Acção clínica:
Curta acção: procaína e cloroprocaína
Acção intermediária: lidocaína; mepivacaína e prilocaína
Longa acção: tetracaína, ropivacaína; bupivacaína e etidocaína
Complicações gerais:
- Alergias
- Psicogénicas (medo da agulha)
- Interacções ocm outros fármacos
- Tóxicas( sobredosagem; tolerância reduzida em pessoas várias vezes anestesiadas
Principais usos: ver acetato com tabela
Limitações dos vasoconstrictores (adrenalina): ver acetato com tabela