Parte 4
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Tumores Gastrointestinais BIOLOGIA MOLECULAR JOSE CLAUDIO CASALI DA ROCHA Oncogeneticista Clinica COI Clinica Salus Renovação e diferenciação epitelial. A – Renovação do epitélio através da divisão mitótica de células-tronco na base da cripta. B – Diferenciação das células-tronco à medida que vão chegando à superfície intestinal. Adaptado de Radtke & Clevers, 2005. Polipose colônica: pólipo com transformação maligna esparsa FAP profusa atenuada Variações fenotípicas dependem da localização e do tipo da mutação no gene APC FAP - Correlação genótipo-fenótipo Gene APC Codon 1309 – curso agressivo Codon 1 Codon 1465 Codon 1249 Codon 2846 Codon 1330 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Polipose profusa Polipose esparsa Polipose esparsa Pigmentação retiniana Tu desmóide Síndrome Risco familiar Herança Penetrância Câncer de mama e câncer de ovário hereditário (HBOC) câncer de mama; câncer de ovário; carcinomatose peritoneal primária; câncer de próstata; câncer de pâncreas; melanoma; câncer colorretal. Autossômica dominante Câncer de mama e câncer colorretal hereditário (HBCC) câncer de mama; câncer colorretal Autossômica dominante Li-Fraumeni (LFS) & Li-Fraumeni-like (LFL) câncer de mama; sarcoma; tumor de SNC; carcinoma adrenocortical; leucemia; melanoma; câncer colorretal; câncer de pâncreas Autossômica dominante alta Cowden câncer de tireóide; câncer de endométrio; câncer gênitourinário; pólipos colônicos Autossômica dominante alta Câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC ou síndrome de Lynch) câncer de mama; câncer colorretal; câncer de ovário; câncer de estômago; tumor de SNC; pólipos gástricos e adenomas colônicos Autossômica dominante Câncer gástrico difuso hereditário (HDGC) câncer de mama tipo lobular; câncer gástrico tipo difuso Autossômica dominante Genes Testes genéticos BRCA1 Sequenciamento, MLPA alta BRCA2 moderada CHEK2 TP53 Mutação *1100delC Sequenciamento dos éxons 4 ao 10 CHEK2 Mutação *1100delC PTEN Sequenciamento MLH1 alta MSH2 MSH6 Sequenciamento PMS2 alta CDH1 Sequenciamento, MLPA SÍNDROMES DE CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO SÍNDROME Polipose Adenomatosa Familial (FAP) TUMORES Adenomas colorretais múltiplos Câncer de cólon, periampular pancreático, tireóide, SNC ~FAP, cistos epidermóides, osteomas, Síndrome de Gardner tumor desmóide CROMOSSOMO GENE 5q21 APC 5q21 APC Síndrome de Turcot Adenomas colorretais em número variável, tumores de SNC 5q21 APC Polipose Adenomatosa Familial Atenuada (AFAP) Usualmente 1-50 pólipos (<100) no colon, gástrico, duodenal, carcinoma periampular, 5q21 APC Câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC) Câncer de cólon, reto, estômago, endométrio, ovário, urogenital, SNC Síndrome de MuirTorre ~HNPCC, adenoma e carcinoma sebáceo, CCB, ceratoacantoma 2p16 3p21 2q31-33 7q11.2 2p16 3p21 2q31-33 7q11.2 hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 SÍNDROMES RARAS DE CCR HEREDITÁRIO COM HAMARTOMAS SÍNDROME Peutz-Jeghers TUMORES Hamartomas (intestino delgado, estômago e colon), câncer colorretal, gástrico, mama, útero, ovario, testículo Hamartomas e pólipos tipo juvenil (delgado, colon), câncer colorretal, Polipose juvenil mama e tireóide; cardiopatia congênita Hamartomas intestinais e tireóide, câncer colorretal, mama e tireóide; Síndrome de Cowden triquilemoma facial, hiperplasia gengival nodular Bannayan-Zonana Pólipos intestinais hamartomatosos, câncer colorretal, macrocefalia, (Ruvalcaba-Myhrepigmentação da glande Smith) CROMOSSOMO GENE 19p13.3 STK11 18q21.1 10q23.3 SMAD4 PTEN 10q23.3 PTEN 10q23.3 PTEN KRAS e BRAF (V600E) Via MAPK RAS BRAF MAPKinase KRAS e BRAF (V600E) -EGFR: Panitumumab, cetuximab Via MAPK RAS BRAF MAPKinase Outcomes * KRAS Mutations * KRAS selvagem Response rate (%) 0 17 Stable disease (%) 12 34 Median time to progression, wk 7.4 12.3 (Khambata-Ford S et al. J Clin Oncol. 2007;25:3230-3237) Jose Baselga, MD, Vall d'Hebron University Hospital, in Barcelona, Spain Mutacao BRAF V600E MegaBACE sequencing equipment Amplificação do microssatélite por PCR Pesquisa no DNA do tumor X DNA tecido normal Marcador Classificação Localização Gene Cromossômica Microssatélite BAT-25 Mononucleotídeo 4q12 c-kit, intron 16 BAT-26 Mononucleotídeo 2p16.3-p21 hMSH2, intron 5 D2S123 Dinucleotídeo 2p16 MSH2 D5S346 Dinucleotídeo 5q21/22 APC D17S250 Dinucleotídeo 17q11.2-q12 BRCA1 carcinoma colorretal Kaplan-Meier survival curves for patients with and without MSI HNPCC (sindrome de Lynch) Critérios de Amsterdam I • Pelo menos 3 membros de uma mesma família com CCR • Um dos membros parente em primeiro grau dos outros 2 • Pelo menos 2 gerações acometidas • Pelo menos 1 dos membros com CCR e idade menor que 50a • Exclusão de polipose adenomatosa familiar • • • • • Critérios de Amsterdam II Mesmos Critérios de Amsterdam I Adenocarcinoma de endométrio Adenocarcinoma de intestino delgado Carcinoma de células transicionais (pelve renal) Adenocarcinoma gastrico Critérios de Bethesda 1. Paciente dentro de família de HNPCC pelos Critérios de Amsterdam 2. Paciente com CCR e menos de 45 anos 3. Paciente com tumor extracolônico relacionado ao HNPCC e menos de 45 anos 4. Paciente com adenoma colorretal e menos de 40 anos 5. Atenção para CCR em jovens, indiferenciados ou com células em anel de sinete 5-FU DPD 5-FU Metabolism Fluoro-5,6-dihydrouracil FdUMP Fluoro--alanine dUMP TS dTMP dTDP dTTP DNA DHF CH2-THF THF MTHFR CH3-THF Homocysteine Methionine Mauritz & Peters (2006) 5-FU LIVER METABOLISM 5-FU Dose 5-FU DPD 5- FUH2 INACTIVE 5-FU FOR ANABOLISM DPD= DIHYDRO PIRIMIDINE DEHYDROGENASE (polymorphic) = NORMAL PATIENTS => 80-90% ARE INACTIVATED = 10-20% AVAILABLE DOSE 5-FU LIVER METABOLISM 5-FU Dose 5-FU DPD 5- FUH2 INACTIVE 5-FU FOR ANABOLISM 0,1%= COMPLETELY DEFICIENT 3-5%= PARCIALY DEFICIENT SEVERE TOXICITY DPD
