ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
OLANSEK
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido de OLANSEK 5 mg, contém 5 mg de olanzapina.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos revestidos para administração oral
Os comprimidos de OLANSEK 5 mg são brancos, revestidos, impressos com “LILLY” e com um
código numérico de identificação.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1.1 Indicações terapêuticas
A olanzapina está indicada para o tratamento da esquizofrenia.
A olanzapina é eficaz na manutenção da melhoria clínica, durante uma terapêutica de continuação nos
doentes que tenham mostrado uma resposta inicial ao tratamento.
4.1.2 Informação adicional em ensaios clínicos
Num estudo internacional multicêntrico, duplamente cego, comparativo, sobre a esquizofrenia,
perturbações esquizoafectivas e relacionadas, que
incluíam 1418 doentes com diferentes graus
de sintomas depressivos associados (linha de base média de 16,6 na Escala de Avaliação da Depressão
de Montgomery-Asberg), uma análise secundária prospectiva da linha de base até ao ponto final da
classificação de alteração de humor,demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa (p=0,001)
a favor da olanzapina (-6,0) versus o haloperidol (-3,1).
4.2
Posologia e modo de administração
A dose inicial recomendada para a olanzapina é de 10 mg/dia, administrada como dose única diária,
independentemente das refeições. A dose diária pode posteriormente ser ajustada com base na
situação clínica individual no intervalo de 5-20 mg por dia. Um aumento para uma dose superior à
dose terapêutica de rotina de 10 mg/dia, i.e. para uma dose de 15 mg/dia ou superior, só é
recomendado após uma reavaliação clínica apropriada.
Crianças: A olanzapina não foi estudada em indivíduos com menos de 18 anos de idade.
Doentes idosos: Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) não é indicada por rotina, mas deve ser
considerada nos doentes com 65 anos e mais, sempre que os factores clínicos o justifiquem.
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Doentes com disfunção renal e/ou hepática: Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) deve ser
considerada para estes doentes. Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose classe A ou B
de Child-Pugh), a dose inicial deverá ser 5 mg e apenas aumentada com precaução.
Doentes do sexo feminino comparadas com doentes do sexo masculino: A dose inicial e o intervalo da
dose não necessitam por rotina de ser alterados para as doentes do sexo feminino relativamente aos
doentes do sexo masculino.
Doentes não-fumadores comparados com doentes fumadores: A dose inicial e o intervalo da dose não
necessitam por rotina de ser alterados para os doentes não-fumadores relativamente aos doentes
fumadores.
Quando mais do que um factor está presente, que possa resultar num metabolismo mais lento (sexo
feminino, idade geriátrica, estatuto de não-fumador) deverá considerar-se a diminuição da dose
inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser moderado nestes doentes.
(Veja também a Secção 4.5, Interacções medicamentosas e outras e a Secção 5.2 Propriedades
farmacocinéticas.)
4.3
Contra-indicações
A olanzapina está contra-indicada nos doentes com hipersensibilidade
conhecida a qualquer
excipiente do produto. A olanzapina está contra-indicada nos doentes com risco conhecido de
glaucoma de ângulo estreito.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Doença concomitante: Enquanto que a olanzapina demonstrou uma actividade anticolinérgica in vitro,
a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de efeitos relacionados.
Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em doentes com doença concomitante é
limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita a doentes com hipertrofia prostática ou
íleus paralíticus e situações com ele relacionadas.
Lactose: Os comprimidos de olanzapina contêm lactose.
Foram observadas ocasionalmente, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações
assintomáticas transitórias das transaminases hepáticas ALT e AST. Devem tomar-se precauções em
doentes com ALT e/ou AST elevadas, em doentes com sinais e sintomas de disfunção hepática, em
doentes com condições pré-existentes associadas com uma reserva funcional hepática limitada e em
doentes que estejam a ser tratados com fármacos potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação
da ALT e/ou AST durante o tratamento, deve seguir-se de perto a situação e a redução da dose deve
ser considerada.
Tal como outros fármacos neurolépticos, devem tomar-se precauções em doentes que por qualquer
razão tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos, em doentes com história de
depressão/toxicidade da medula óssea induzida por fármacos, em doentes com depressão da medula
óssea causada por doença concomitante, terapia ou quimioterapia de radiação e em doentes com
condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa. Trinta e dois doentes com
neutropénia relacionada com a clozapina ou com histórias de agranulocitoses receberam olanzapina
sem diminuição da contagem de neutrófilos na linha de base.
3
Síndroma Maligno dos Neurolépticos (SMN): O SMN é uma condição associada à medicação
antipsicótica e é potencialmente ameaçador da vida. Casos raros, relatados como SMN também foram
referidos em associação com a olanzapina. As manifestações clínicas do SMN são a hiper-piréxia,
rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão
arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir
elevação da creatinina fosfoquinase, mioglubinúria (rabdomiólise) e falência renal aguda. Se um
doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre elevada sem explicação,
todos os fármacos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, deverão ser descontinuados.
A olanzapina deve ser utilizada com precaução em doentes que têm uma história de convulsões ou
com condições associadas a convulsões.
Discinésia tardia: Em estudos comparativos com a duração de um ano ou menos, a olanzapina foi
associada a uma baixa incidência estatísticamente significativa, da discinésia emergente do
tratamento. Contudo, o risco de discinésia tardia aumenta com a exposição a longo prazo, e por isso se
os sinais ou sintomas da discinésia tardia aparecem num doente a ser tratado com olanzapina, deve
considerar-se a redução da dose ou a descontinuação do fármaco. Estes sintomas podem
temporariamente deteriorar-se ou mesmo aparecer após a descontinuação do tratamento.
Devido aos efeitos primários no SNC da olanzapina, aconselha-se precaução quando for tomada em
combinação com outros fármacos que actuem a nível central e álcool. Como exibe in vitro
antagonismo à dopamina, a olanzapina pode antagonizar os efeitos directos e indirectos dos agonistas
da dopamina.
A hipotensão postural não foi observada com frequência nos ensaios clínicos em idosos. Tal como
com qualquer outro antipsicótico, recomenda-se que a pressão arterial seja medida periodicamente nos
doentes com mais de 65 anos de idade.
Em ensaios clínicos, a olanzapina não foi associada com o aumento persistente do intervalo QT
absoluto. Somente 8 dos 1685 indivíduos tiveram aumento do intervalo QTc em múltiplas ocasiões.
Contudo, tal como com outros antipsicóticos, devem tomar-se precauções quando a olanzapina é
prescrita com fármacos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente nos idosos.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Potencial de outros fármacos interferirem com a olanzapina: Doses únicas de antiácidos (Alumínio,
magnésio) ou cimetidina não afectaram a biodisponibilidade oral da olanzapina. Contudo, a
administração concomitante de carvão activado reduziu a biodisponibilidade oral da olanzapina em
50 a 60%.
O metabolismo da olanzapina pode ser induzido pelo uso concomitante do tabaco (a depuração da
olanzapina é 33% mais baixa e a semivida de eliminação terminal é 21% mais longa nos nãofumadores comparada com fumadores) ou terapêutica com carbamazepina (a depuração é aumentada
em 44% e a semivida de eliminação terminal é reduzida em 20% quando administrada com
carbamazepina). O tabaco e a terapêutica com carbamazepina induzem a actividade do citocromo
P450 (P450)-1A2. A farmacocinética da teofilina, que é metabolizada pelo P450-1A2, não é alterada
pela olanzapina. O efeito de inibidores potentes da actividade do P450-1A2 na farmacocinética da
olanzapina não foi estudado.
Potencial da olanzapina interferir com outros fármacos : Em ensaios clínicos com doses únicas de
olanzapina, não foi evidente a inibição do metabolismo da imipramina/desipramina (P450-2D6 ou
P450-3A/1A2), varfarina (P450-2C9), teofilina (P450-1A2) ou diazepam (P450-3A4 e P450-2C19). A
olanzapina não mostrou interacção quando co-administrada com lítio ou biperideno. Examinou-se a
capacidade da olanzapina de inibir o metabolismo dos cinco citocromos principais in vitro.
Estes estudos encontraram constantes inibitórias para as isoenzimas do citocromo P450, 3A4
(491μM), 2C9 (751 μM), 1A2 (36 μM), 2C19 (920 μM), 2D6 (89 μM), que comparadas com as
4
concentrações da olanzapina no plasma de aproximadamente 0,2 μM, significariam que a inibição
máxima destes sistemas P450 pela olanzapina seria inferior a 0,7%. Desconhece-se o significado
clínico destes achados.
4.6
Utilização durante a gravidez e o aleitamento
Gravidez: Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. As doentes
devem ser avisadas para notificarem o seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a
engravidar, durante o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que a experiência no Homem é
limitada, este fármaco deve ser usado na gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os
riscos potenciais para o feto.
Lactação: A olanzapina foi excretada no leite de ratos-fêmeas tratados durante a lactação.
Desconhece-se se a olanzapina é excretada no leite materno. As doentes devem ser avisadas para não
amamentarem a criança, no caso de estarem a tomar olanzapina.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Devido ao facto da olanzapina poder causar sonolência, os doentes devem ser advertidos quando
operarem com maquinaria perigosa, incluindo veículos a motor.
4.8
Efeitos indesejáveis
Frequentes (> 10%):
Os únicos efeitos indesejáveis frequentes associados com o uso da olanzapina em ensaios clínicos,
foram a sonolência e o aumento de peso. O aumento de peso estava relacionado com um indíce de
massa corporal (IMC) mais baixo antes do tratamento e uma dose inicial de 15 mg ou superior.
Ocasionais (1-10%):
Os efeitos indesejáveis ocasionais associados com o uso da olanzapina em ensaios clínicos incluiam
vertigem, aumento de apetite, edema periférico, hipotensão ortostática e efeitos anticolinérgicos
ligeiros e transitórios, incluindo obstipação e secura de boca.
Foram observadas ocasionalmente elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas,
ALT e AST, especialmente na fase inicial do tratamento (ver Secção 4.4).
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Em ensaios controlados, os doentes tratados com olanzapina tiveram uma menor incidência de
parkinsonismo, acatisia e distonia comparados com doses tituladas de haloperidol. Na ausência de
informação detalhada sobre a história pré-existente de distúrbios dos movimentos individuais agudos
e extrapiramidais tardios, não se pode concluir presentemente que a olanzapina produza menor
discinésia tardia e/ou outros sintomas extrapiramidais tardios.
Raros (< 1%):
Foram raramente relatadas reacções de fotosensibilidade e exantema.
Outros achados:
Os níveis de prolactina no plasma foram algumas vezes elevados, mas as manifestações clínicas
associadas (ex. ginecomastia, galactorreia e hipertrofia mamária) foram raras. Na maior parte dos
doentes, os níveis voltaram aos parâmetros normais sem interrupção do tratamento.
Tal como outros antipsicóticos, casos raros, relatados como Síndroma Maligno dos Neurolépticos
(SMN) também foram referidos em associação com a olanzapina (Ver também a Secção 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização).
Raramente foram observados níveis elevados de creatinina fosfoquinase.
Tal como outros fármacos neurolépticos, foram relatadas ocasionalmente, alterações hematológicas
tais como, leucopenia e trombocitopenia.
4.9
Sobredosagem
A experiência com a olanzapina na sobredosagem é limitada. Nos ensaios clínicos foi identificada
uma sobredosagem aguda intencional ou acidental com a olanzapina em 67 doentes. No doente que
tomou a maior quantidade identificada, 300 mg, os únicos sintomas relatados foram sonolência e
discurso indistinto.
No limitado número de doentes que foram avaliados em hospitais, incluindo o doente que tomou 300
mg, não houve observações indicadoras de uma mudança adversa nas análises laboratoriais ou nos
ECG's. Os sinais vitais estavam, habitualmente dentro dos parâmetros normais a seguir às
sobredosagens.
Baseados em dados sobre animais, os sintomas previstos reflectiriam um aumento exagerado das
acções farmacológicas dos fármacos conhecidos. Os sintomas podem incluir sonolência, midríase,
visão turva, depressão respiratória, hipotensão e possíveis distúrbios extrapiramidais.
Não existe um antídoto específico para a olanzapina, assim devem tomar-se as medidas de suporte
apropriadas. Deve tomar-se em consideração a possibilidade do envolvimento de múltiplos fármacos.
No caso de sobredosagem aguda, estabeleça e mantenha um canal de ventilação, assegure a
oxigenação e a ventilação adequadas. O uso de carvão activado no caso de sobredosagem deve ser
considerado dado que a administração concomitante de carvão activado demonstrou reduzir a
biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%. Pode também considerar-se a lavagem gástrica
(após intubação, se o doente estiver inconsciente). A olanzapina não é substâncialmente removida por
hemodiálise.
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A hipotensão e o colapso circulatório deverão ser tratados com as medidas apropriadas, tais como,
fluidos intravenosos e/ou agentes simpaticomiméticos tais como a norepinefrina (não utilize a
epinefrina, a dopamina ou outros agentes simpaticomiméticos com actividade beta-agonista, dado que
a estimulação beta pode piorar a hipotensão ao provocar um bloqueio alfa induzido pela olanzapina).
Deve considerar-se uma monitorização cardiovascular para detectar possíveis arritmias.
Deve manter-se uma supervisão e monitorização médica apertadas até que o doente recupere.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Fármaco-terapêutico: A olanzapina é um antipsicótico, classificação ATC N05A H03
(Diazepinas e oxazepinas).
A Olanzapina é um agente antipsicótico que demonstra um perfil farmacológico alargado através de
vários tipos de receptores.
Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma gama de afinidades aos receptores (Ki;<100 nM)
para a serotonina 5 HT2A/C, 5 HT3, 5 HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; receptores colinérgicos
muscarínicos M1-M5; α1 adrenérgicos e receptores histamínicos H1.
Estudos de comportamento em animais com olanzapina, indicaram que o antagonismo aos receptores
5HT, dopamina e colinérgicos, é consistente com o perfil de ligação aos receptores.
A olanzapina demonstrou uma maior afinidade in-vitro para os receptores da serotonina 5HT2 do que
para os receptores da dopamina D2 e maior para a actividade nos modelos in vivo para os 5HT2 do
que para os D2.
Estudos electrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu selectivamente a activação dos
neurónios dopaminérgicos mesolímbicos (A10) enquanto teve pouco efeito nas vias estriadas (A9)
envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu o evitar de uma resposta condicionada, um teste
indicativo de actividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalépsia, um efeito
indicativo de efeitos secundários motores.
Ao contrário de outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta num teste
“ansiolítico”.
Num estudo de dose oral única (10 mg) por tomografia de Emissão Positrão (PET) em voluntários
saudáveis, a olanzapina produziu uma ocupação mais elevada dos receptores 5HT2A do que dos
dopamina D2. Além disso, um estudo de imagem por SPECT em doentes esquizofrénicos, revelou
que os doentes que respondiam à olanzapina tinham uma ocupação estriatal dos D2 mais baixa do que
alguns outros doentes que respondiam aos antipsicóticos e à risperidona, embora comparável aos
doentes que respondiam à clozapina.
Em dois de dois ensaios controlados com placebo e dois de três ensaios comparativos, com mais de
2.900 doentes esquizofrénicos apresentando tanto sintomas positivos como negativos, a olanzapina foi
estatisticamente associada, a melhorias significativamente maiores tanto nos sintomas negativos
como nos positivos.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo picos de concentração no plasma
entre 5 a 8 horas. A absorção não é afectada pelos alimentos. A biodisponibilidade oral absoluta
relativa à administração intravenosa não foi determinada.
A olanzapina é metabolizada no fígado, pelas vias conjugativa e oxidativa. O principal metabolito
circulatório é o 10-N-glucuronato, o qual não ultrapassa a barreira hematoencefálica. Os citocromos
7
P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6, contribuem para a formação dos metabolitos N-desmetil e 2hidroximetil, ambos exibindo significativamente menos actividade farmacológica in vivo do que a
olanzapina em estudos animais. A actividade farmacológica predominante é a da olanzapina original.
Após administração oral, a semivida média de eliminação terminal da olanzapina em indivíduos
saudáveis variou na base da idade e do género.
Em indivíduos idosos (65 anos ou mais) saudáveis versus indivíduos não idosos, a semivida média de
eliminação da olanzapina foi prolongada (51,8 versus 33,8 h) e a depuração foi reduzida (17,5 versus
18,2 l/h). A variabilidade farmacocinética observada nos idosos está dentro do intervalo dos não
idosos.
Em 44 doentes com esquizofrenia, idade > 65 anos, as doses de 5 a 20 mg/dia não foram associadas
com qualquer perfil característico de efeitos adversos.
Em indivíduos do género feminino versus indivíduos do género masculino a semivida média de
eliminação foi de qualquer modo prolongada (36,7 versus 32,3 h) e a depuração foi reduzida (18,9
versus 27,3 l/h). Contudo, a olanzapina (5-20 mg) demonstrou um perfil de segurança comparável
tanto nos doentes femininos (n=467) como nos masculinos (n=869).
Em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina < 10 ml/min) versus indivíduos
saudáveis, não houve diferença significativa na semivida de eliminação média (37,7 versus 32,4 h) ou
depuração do fármaco (21,2 versus 25,0 l/h). Um estudo de equilíbrio de massa demonstrou que
aproximadamente 57% da olanzapina marcada com rádio, apareceu na urina, principalmente como
metabolito.
Em indivíduos fumadores com disfunção hepática ligeira, a semivida de eliminação média (39,3 h) foi
prolongada e a depuração (18,0 l/h) foi reduzida de modo análogo a indivíduos não fumadores
saudáveis (48,8 h e 14,1 l/h, respectivamente).
Em indivíduos não fumadores versus indivíduos fumadores (masculinos e femininos) a semivida de
eliminação média foi prolongada (38,6 versus 30,4 h) e a depuração foi reduzida (18,6 versus 27,7
l/h).
A depuração da olanzapina do plasma é inferior nos idosos versus indivíduos jovens, em mulheres
versus homens e em não fumadores versus fumadores. Contudo, a importância do impacto da idade,
género ou do tabaco na depuração e semivida da olanzapina é pequena em comparação com a
variabilidade geral entre indivíduos.
Num estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros
farmacocinéticos entre as três populações.
A ligação às proteínas plasmáticas da olanzapina foi de 93% sobre o intervalo de concentração de 7
até cerca de 1000 ng/ml. A olanzapina liga-se predominantemente à albumina e à α1- glicoproteína
ácida.
5.3
Dados pré-clínicos de segurança
Toxicidade aguda (Dose única)
Sinais de toxicidade oral em roedores foram uma característica dos compostos neurolépticos potentes:
hipoactividade, coma, tremores, convulsões clónicas, salivação e aumento de peso em depressão. As
doses letais médias foram de aproximadamente 210 (ratinho) e 175 (rato) mg/Kg. Os cães toleraram
doses únicas orais até 100 mg/Kg sem mortalidade. Os sinais clínicos incluíam, sedação, ataxia,
tremores, aumento da frequência cardíaca, respiração forçada, miose e anorexia. Nos macacos, doses
orais únicas até 100 mg/Kg deram origem a prostação e em doses mais altas a semi-inconsciência.
Toxicidade - dose repetida
8
Em estudos até 3 meses de duração nos ratinhos, e até 1 ano em ratos e cães, os efeitos predominantes
foram depressão do SNC, efeitos anticolinérgicos e distúrbios hematológicos periféricos.
Desenvolveu-se tolerância à depressão do SNC. Os parâmetros de crescimento diminuiram, em doses
altas. Os efeitos reversíveis consistentes com a elevação da prolactina nos ratos, incluíram diminuição
do peso dos ovários e útero e alterações morfológicas no epitelium vaginal e na glândula mamária.
Toxicidade hematológica: Foram encontrados para cada espécie efeitos nos parâmetros
hematológicos, incluíndo reduções dos leucócitos em circulação relacionados com a dose nos
ratinhos, e reduções não específicas nos leucócitos em circulação em ratos; contudo, não se encontrou
prova de citoxicidade na medula óssea. Desenvolveu-se neutropénia reversível, trombocitopénia ou
anemia em alguns cães tratados com 8 ou 10 mg/Kg/dia (exposição total à olanzapina [AUC] é 12 a
15 vezes maior do que a do homem com uma dose de 12 mg). Em cães citopénicos, não se
verificaram efeitos adversos no progenitor e nas células proliferativas da medula óssea.
Toxicidade Reprodutiva
A olanzapina não teve efeitos teratogénicos. A predisposição para o acasalamento dos ratos machos
foi afectada pela sedação. Os ciclos de cio foram afectados com doses de 1,1 mg/Kg (3 vezes a dose
máxima no homem) e os parâmetros da reprodução foram influenciados em ratos que tomaram 3
mg/Kg (9 vezes a dose máxima no homem).
Nos descendentes dos ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento
fetal e diminuições transitórias nos níveis de actividade da prole.
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Mutagenicidade
A olanzapina não foi mutagénica ou clastogénica numa gama completa de testes padrão, os quais
incluíram testes de mutação bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos.
Carcinogenicidade
Concluíu-se, baseado no resultado dos estudos em ratinhos e ratos que a olanzapina não é
carcinogénica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista de excipientes
Os excipientes são a cera carnaúba (Ph. Eur.), mistura de cor branca (dióxido de titânio E171,
macrogol, polissorbato 80), crospovidona (Ph. Eur.), tinta comestível azul (contém também corante
indigotina E132), hidroxipropilcelulose, lactose mono-hidratada (Ph. Eur.), estearato de magnésio
(Ph. Eur.), metil-hidroxipropilcelulose (Ph. Eur.) e celulose microcristalina (Ph. Eur.)
6.2
Incompatibilidades
Nenhumas.
6.3
Prazo de validade
3 anos quando conservado nas condições apropriadas.
6.4
Precauções particulares de conservação
Conservar entre 15° - 30° C. Sensível à luz. Mantenha os comprimidos na embalagem original, num
local seco.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Tiras de blisters
Os comprimidos de OLANSEK 5 mg estão disponíveis em blisters de alumínio formados a frio, em
embalagens de 28 comprimidos.
Frascos
Os comprimidos de OLANSEK 5 mg estão disponíveis em frascos de polietilieno de alta densidade
com tampas de polipropileno. Os frascos são selados por indução e contêm 100 comprimidos e um
dessecante.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Eli Lilly UK Ltd, Kingsclere Road, Basingstoke, U.K.
10
8.
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/96/021/003
EU/1/96/021/004
9.
OLANSEK - 5 mg - comprimidos revestidos - frasco de 100 comprimidos.
OLANSEK - 5 mg - comprimidos revestidos - 28 comprimidos em tiras de
blister, por caixa.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
7 Outubro 1996
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
11
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
OLANSEK
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido de OLANSEK 7,5 mg, contém 7,5 mg de olanzapina.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos revestidos para administração oral
Os comprimidos de OLANSEK 7,5 mg são brancos, revestidos, impressos com “LILLY” e com um
código numérico de identificação.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
A olanzapina está indicada para o tratamento da esquizofrenia.
A olanzapina é eficaz na manutenção da melhoria clínica, durante uma terapêutica de continuação nos
doentes que tenham mostrado uma resposta inicial ao tratamento.
4.1.2 Informação adicional em ensaios clínicos
Num estudo internacional multicêntrico, duplamente cego, comparativo, sobre a esquizofrenia,
perturbações esquizoafectivas e relacionadas, que incluíam 1418 doentes com diferentes graus de
sintomas depressivos associados (linha de base média de 16,6 na Escala de Avaliação da Depressão de
Montgomery-Asberg), uma análise secundária prospectiva da linha de base até ao ponto final da
classificação de alteração de humor,demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa (p=0,001)
a favor da olanzapina (-6,0) versus o haloperidol (-3,1).
4.2
Posologia e modo de administração
A dose inicial recomendada para a olanzapina é de 10 mg/dia, administrada como dose única diária,
independentemente das refeições. A dose diária pode posteriormente ser ajustada com base na
situação clínica individual no intervalo de 5-20 mg por dia. Um aumento para uma dose superior à
dose terapêutica de rotina de 10 mg/dia, i.e. para uma dose de 15 mg/dia ou superior, só é
recomendado após uma reavaliação clínica apropriada.
Crianças: A olanzapina não foi estudada em indivíduos com menos de 18 anos de idade.
Doentes idosos: Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) não é indicada por rotina, mas deve ser
considerada nos doentes com 65 anos e mais, sempre que os factores clínicos o justifiquem.
Doentes com disfunção renal e/ou hepática: Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) deve ser
considerada para estes doentes. Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose classe A ou B
de Child-Pugh), a dose inicial deverá ser 5 mg e apenas aumentada com precaução.
Doentes do sexo feminino comparadas com doentes do sexo masculino: A dose inicial e o intervalo da
dose não necessitam por rotina de ser alterados para as doentes do sexo feminino relativamente aos
doentes do sexo masculino.
12
Doentes não-fumadores comparados com doentes fumadores: A dose inicial e o intervalo da dose não
necessitam por rotina de ser alterados para os doentes não-fumadores relativamente aos doentes
fumadores.
Quando mais do que um factor está presente, que possa resultar num metabolismo mais lento (sexo
feminino, idade geriátrica, estatuto de não-fumador) deverá considerar-se a diminuição da dose
inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser moderado nestes doentes.
(Veja também a Secção 4.5, Interacções medicamentosas e outras e a Secção 5.2 Propriedades
farmacocinéticas.)
4.3
Contra-indicações
A olanzapina está contra-indicada nos doentes com hipersensibilidade
conhecida a qualquer
excipiente do produto. A olanzapina está contra-indicada nos doentes com risco conhecido de
glaucoma de ângulo estreito.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Doença concomitante: Enquanto que a olanzapina demonstrou uma actividade anticolinérgica in vitro,
a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de efeitos relacionados.
Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em doentes com doença concomitante é
limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita a doentes com hipertrofia prostática ou
íleus paralíticus e situações com ele relacionadas.
Lactose: Os comprimidos de olanzapina contêm lactose.
Foram observadas ocasionalmente, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações
assintomáticas transitórias das transaminases hepáticas ALT e AST. Devem tomar-se precauções em
doentes com ALT e/ou AST elevadas, em doentes com sinais e sintomas de disfunção hepática, em
doentes com condições pré-existentes associadas com uma reserva funcional hepática limitada e em
doentes que estejam a ser tratados com fármacos potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação
da ALT e/ou AST durante o tratamento, deve seguir-se de perto a situação e a redução da dose deve
ser considerada.
Tal como outros fármacos neurolépticos, devem tomar-se precauções em doentes que por qualquer
razão tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos, em doentes com história de
depressão/toxicidade da medula óssea induzida por fármacos, em doentes com depressão da medula
óssea causada por doença concomitante, terapia ou quimioterapia de radiação e em doentes com
condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa. Trinta e dois doentes com
neutropénia relacionada com a clozapina ou com histórias de agranulocitoses receberam olanzapina
sem diminuição da contagem de neutrófilos na linha de base.
Síndroma Maligno dos Neurolépticos (SMN): O SMN é uma condição associada à medicação
antipsicótica e é potencialmente ameaçador da vida. Casos raros, relatados como SMN também foram
referidos em associação com a olanzapina. As manifestações clínicas do SMN são a hiper-piréxia,
rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão
arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir
elevação da creatinina fosfoquinase, mioglubinúria (rabdomiólise) e falência renal aguda. Se um
doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre elevada sem explicação,
todos os fármacos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, deverão ser descontinuados.
A olanzapina deve ser utilizada com precaução em doentes que têm uma história de convulsões ou
com condições associadas a convulsões.
Discinésia tardia: Em estudos comparativos com a duração de um ano ou menos, a olanzapina foi
associada a uma baixa incidência estatísticamente significativa, da discinésia emergente do
tratamento. Contudo, o risco de discinésia tardia aumenta com a exposição a longo prazo, e por isso se
13
os sinais ou sintomas da discinésia tardia aparecem num doente a ser tratado com olanzapina, deve
considerar-se a redução da dose ou a descontinuação do fármaco. Estes sintomas podem
temporariamente deteriorar-se ou mesmo aparecer após a descontinuação do tratamento.
Devido aos efeitos primários no SNC da olanzapina, aconselha-se precaução quando for tomada em
combinação com outros fármacos que actuem a nível central e álcool. Como exibe in vitro
antagonismo à dopamina, a olanzapina pode antagonizar os efeitos directos e indirectos dos agonistas
da dopamina.
A hipotensão postural não foi observada com frequência nos ensaios clínicos em idosos. Tal como
com qualquer outro antipsicótico, recomenda-se que a pressão arterial seja medida periodicamente nos
doentes com mais de 65 anos de idade.
Em ensaios clínicos, a olanzapina não foi associada com o aumento persistente do intervalo QT
absoluto. Somente 8 dos 1685 indivíduos tiveram aumento do intervalo QTc em múltiplas ocasiões.
Contudo, tal como com outros antipsicóticos, devem tomar-se precauções quando a olanzapina é
prescrita com fármacos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente nos idosos.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Potencial de outros fármacos interferirem com a olanzapina: Doses únicas de antiácidos (Alumínio,
magnésio) ou cimetidina não afectaram a biodisponibilidade oral da olanzapina. Contudo, a
administração concomitante de carvão activado reduziu a biodisponibilidade oral da olanzapina em
50 a 60%.
O metabolismo da olanzapina pode ser induzido pelo uso concomitante do tabaco (a depuração da
olanzapina é 33% mais baixa e a semivida de eliminação terminal é 21% mais longa nos nãofumadores comparada com fumadores) ou terapêutica com carbamazepina (a depuração é aumentada
em 44% e a semivida de eliminação terminal é reduzida em 20% quando administrada com
carbamazepina). O tabaco e a terapêutica com carbamazepina induzem a actividade do citocromo
P450 (P450)-1A2. A farmacocinética da teofilina, que é metabolizada pelo P450-1A2, não é alterada
pela olanzapina. O efeito de inibidores potentes da actividade do P450-1A2 na farmacocinética da
olanzapina não foi estudado.
Potencial da olanzapina interferir com outros fármacos : Em ensaios clínicos com doses únicas de
olanzapina, não foi evidente a inibição do metabolismo da imipramina/desipramina (P450-2D6 ou
P450-3A/1A2), varfarina (P450-2C9), teofilina (P450-1A2) ou diazepam (P450-3A4 e P450-2C19). A
olanzapina não mostrou interacção quando co-administrada com lítio ou biperideno. Examinou-se a
capacidade da olanzapina de inibir o metabolismo dos cinco citocromos principais in vitro.
Estes estudos encontraram constantes inibitórias para as isoenzimas do citocromo P450, 3A4
(491μM), 2C9 (751 μM), 1A2 (36 μM), 2C19 (920 μM), 2D6 (89 μM), que comparadas com as
concentrações da olanzapina no plasma de aproximadamente 0,2 μM, significariam que a inibição
máxima destes sistemas P450 pela olanzapina seria inferior a 0,7%. Desconhece-se o significado
clínico destes achados.
4.6
Utilização durante a gravidez e o aleitamento
Gravidez: Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. As doentes
devem ser avisadas para notificarem o seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a
engravidar, durante o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que a experiência no Homem é
limitada, este fármaco deve ser usado na gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os
riscos potenciais para o feto.
Lactação: A olanzapina foi excretada no leite de ratos-fêmeas tratados durante a lactação.
Desconhece-se se a olanzapina é excretada no leite materno. As doentes devem ser avisadas para não
amamentarem a criança, no caso de estarem a tomar olanzapina.
14
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Devido ao facto da olanzapina poder causar sonolência, os doentes devem ser advertidos quando
operarem com maquinaria perigosa, incluindo veículos a motor.
4.8
Efeitos indesejáveis
Frequentes (> 10%):
Os únicos efeitos indesejáveis frequentes associados com o uso da olanzapina em ensaios clínicos,
foram a sonolência e o aumento de peso. O aumento de peso estava relacionado com um indíce de
massa corporal (IMC) mais baixo antes do tratamento e uma dose inicial de 15 mg ou superior.
Ocasionais (1-10%):
Os efeitos indesejáveis ocasionais associados com o uso da olanzapina em ensaios clínicos incluiam
vertigem, aumento de apetite, edema periférico, hipotensão ortostática e efeitos anticolinérgicos
ligeiros e transitórios, incluindo obstipação e secura de boca.
Foram observadas ocasionalmente elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas,
ALT e AST, especialmente na fase inicial do tratamento (ver Secção 4.4).
Em ensaios controlados, os doentes tratados com olanzapina tiveram uma menor incidência de
parkinsonismo, acatisia e distonia comparados com doses tituladas de haloperidol. Na ausência de
informação detalhada sobre a história pré-existente de distúrbios dos movimentos individuais agudos
e extrapiramidais tardios, não se pode concluir presentemente que a olanzapina produza menor
discinésia tardia e/ou outros sintomas extrapiramidais tardios.
15
Raros (< 1%):
Foram raramente relatadas reacções de fotosensibilidade e exantema.
Outros achados:
Os níveis de prolactina no plasma foram algumas vezes elevados, mas as manifestações clínicas
associadas (ex. ginecomastia, galactorreia e hipertrofia mamária) foram raras. Na maior parte dos
doentes, os níveis voltaram aos parâmetros normais sem interrupção do tratamento.
Tal como outros antipsicóticos, casos raros, relatados como Síndroma Maligno dos Neurolépticos
(SMN) também foram referidos em associação com a olanzapina (Ver também a Secção 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização).
Raramente foram observados níveis elevados de creatinina fosfoquinase.
Tal como outros fármacos neurolépticos, foram relatadas ocasionalmente, alterações hematológicas
tais como, leucopenia e trombocitopenia.
4.9
Sobredosagem
A experiência com a olanzapina na sobredosagem é limitada. Nos ensaios clínicos foi identificada
uma sobredosagem aguda intencional ou acidental com a olanzapina em 67 doentes. No doente que
tomou a maior quantidade identificada, 300 mg, os únicos sintomas relatados foram sonolência e
discurso indistinto.
No limitado número de doentes que foram avaliados em hospitais, incluindo o doente que tomou 300
mg, não houve observações indicadoras de uma mudança adversa nas análises laboratoriais ou nos
ECG's. Os sinais vitais estavam, habitualmente dentro dos parâmetros normais a seguir às
sobredosagens.
Baseados em dados sobre animais, os sintomas previstos reflectiriam um aumento exagerado das
acções farmacológicas dos fármacos conhecidos. Os sintomas podem incluir sonolência, midríase,
visão turva, depressão respiratória, hipotensão e possíveis distúrbios extrapiramidais.
Não existe um antídoto específico para a olanzapina, assim devem tomar-se as medidas de suporte
apropriadas. Deve tomar-se em consideração a possibilidade do envolvimento de múltiplos fármacos.
No caso de sobredosagem aguda, estabeleça e mantenha um canal de ventilação, assegure a
oxigenação e a ventilação adequadas. O uso de carvão activado no caso de sobredosagem deve ser
considerado dado que a administração concomitante de carvão activado demonstrou reduzir a
biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%. Pode também considerar-se a lavagem gástrica
(após intubação, se o doente estiver inconsciente). A olanzapina não é substâncialmente removida por
hemodiálise.
A hipotensão e o colapso circulatório deverão ser tratados com as medidas apropriadas, tais como,
fluidos intravenosos e/ou agentes simpaticomiméticos tais como a norepinefrina (não utilize a
epinefrina, a dopamina ou outros agentes simpaticomiméticos com actividade beta-agonista, dado que
a estimulação beta pode piorar a hipotensão ao provocar um bloqueio alfa induzido pela olanzapina).
Deve considerar-se uma monitorização cardiovascular para detectar possíveis arritmias.
Deve manter-se uma supervisão e monitorização médica apertadas até que o doente recupere.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Fármaco-terapêutico: A olanzapina é um antipsicótico, classificação ATC N05A H03
(Diazepinas e oxazepinas).
16
A Olanzapina é um agente antipsicótico que demonstra um perfil farmacológico alargado através de
vários tipos de receptores.
Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma gama de afinidades aos receptores (Ki;<100 nM)
para a serotonina 5 HT2A/C, 5 HT3, 5 HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; receptores colinérgicos
muscarínicos M1-M5; α1 adrenérgicos e receptores histamínicos H1.
Estudos de comportamento em animais com olanzapina, indicaram que o antagonismo aos receptores
5HT, dopamina e colinérgicos, é consistente com o perfil de ligação aos receptores.
A olanzapina demonstrou uma maior afinidade in-vitro para os receptores da serotonina 5HT2 do que
para os receptores da dopamina D2 e maior para a actividade nos modelos in vivo para os 5HT2 do
que para os D2.
Estudos electrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu selectivamente a activação dos
neurónios dopaminérgicos mesolímbicos (A10) enquanto teve pouco efeito nas vias estriadas (A9)
envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu o evitar de uma resposta condicionada, um teste
indicativo de actividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalépsia, um efeito
indicativo de efeitos secundários motores.
Ao contrário de outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta num teste
“ansiolítico”.
Num estudo de dose oral única (10 mg) por tomografia de Emissão Positrão (PET) em voluntários
saudáveis, a olanzapina produziu uma ocupação mais elevada dos receptores 5HT2A do que dos
dopamina D2. Além disso, um estudo de imagem por SPECT em doentes esquizofrénicos, revelou
que os doentes que respondiam à olanzapina tinham uma ocupação estriatal dos D2 mais baixa do que
alguns outros doentes que respondiam aos antipsicóticos e à risperidona, embora comparável aos
doentes que respondiam à clozapina.
Em dois de dois ensaios controlados com placebo e dois de três ensaios comparativos, com mais de
2.900 doentes esquizofrénicos apresentando tanto sintomas positivos como negativos, a olanzapina foi
estatisticamente associada, a melhorias significativamente maiores tanto nos sintomas negativos
como nos positivos.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo picos de concentração no plasma
entre 5 a 8 horas. A absorção não é afectada pelos alimentos. A biodisponibilidade oral absoluta
relativa à administração intravenosa não foi determinada.
A olanzapina é metabolizada no fígado, pelas vias conjugativa e oxidativa. O principal metabolito
circulatório é o 10-N-glucuronato, o qual não ultrapassa a barreira hematoencefálica. Os citocromos
P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6, contribuem para a formação dos metabolitos N-desmetil e 2hidroximetil, ambos exibindo significativamente menos actividade farmacológica in vivo do que a
olanzapina em estudos animais. A actividade farmacológica predominante é a da olanzapina original.
Após administração oral, a semivida média de eliminação terminal da olanzapina em indivíduos
saudáveis variou na base da idade e do género.
Em indivíduos idosos (65 anos ou mais) saudáveis versus indivíduos não idosos, a semivida média de
eliminação da olanzapina foi prolongada (51,8 versus 33,8 h) e a depuração foi reduzida (17,5 versus
18,2 l/h). A variabilidade farmacocinética observada nos idosos está dentro do intervalo dos não
idosos.
Em 44 doentes com esquizofrenia, idade > 65 anos, as doses de 5 a 20 mg/dia não foram associadas
com qualquer perfil característico de efeitos adversos.
17
Em indivíduos do género feminino versus indivíduos do género masculino a semivida média de
eliminação foi de qualquer modo prolongada (36,7 versus 32,3 h) e a depuração foi reduzida (18,9
versus 27,3 l/h). Contudo, a olanzapina (5-20 mg) demonstrou um perfil de segurança comparável
tanto nos doentes femininos (n=467) como nos masculinos (n=869).
Em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina < 10 ml/min) versus indivíduos
saudáveis, não houve diferença significativa na semivida de eliminação média (37,7 versus 32,4 h) ou
depuração do fármaco (21,2 versus 25,0 l/h). Um estudo de equilíbrio de massa demonstrou que
aproximadamente 57% da olanzapina marcada com rádio, apareceu na urina, principalmente como
metabolito.
Em indivíduos fumadores com disfunção hepática ligeira, a semivida de eliminação média (39,3 h) foi
prolongada e a depuração (18,0 l/h) foi reduzida de modo análogo a indivíduos não fumadores
saudáveis (48,8 h e 14,1 l/h, respectivamente).
Em indivíduos não fumadores versus indivíduos fumadores (masculinos e femininos) a semivida de
eliminação média foi prolongada (38,6 versus 30,4 h) e a depuração foi reduzida (18,6 versus 27,7
l/h).
A depuração da olanzapina do plasma é inferior nos idosos versus indivíduos jovens, em mulheres
versus homens e em não fumadores versus fumadores. Contudo, a importância do impacto da idade,
género ou do tabaco na depuração e semivida da olanzapina é pequena em comparação com a
variabilidade geral entre indivíduos.
Num estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros
farmacocinéticos entre as três populações.
A ligação às proteínas plasmáticas da olanzapina foi de 93% sobre o intervalo de concentração de 7
até cerca de 1000 ng/ml. A olanzapina liga-se predominantemente à albumina e à α1- glicoproteína
ácida.
18
5.3
Dados pré-clínicos de segurança
Toxicidade aguda (Dose única)
Sinais de toxicidade oral em roedores foram uma característica dos compostos neurolépticos potentes:
hipoactividade, coma, tremores, convulsões clónicas, salivação e aumento de peso em depressão. As
doses letais médias foram de aproximadamente 210 (ratinho) e 175 (rato) mg/Kg. Os cães toleraram
doses únicas orais até 100 mg/Kg sem mortalidade. Os sinais clínicos incluíam, sedação, ataxia,
tremores, aumento da frequência cardíaca, respiração forçada, miose e anorexia. Nos macacos, doses
orais únicas até 100 mg/Kg deram origem a prostação e em doses mais altas a semi-inconsciência.
Toxicidade - dose repetida
Em estudos até 3 meses de duração nos ratinhos, e até 1 ano em ratos e cães, os efeitos predominantes
foram depressão do SNC, efeitos anticolinérgicos e distúrbios hematológicos periféricos.
Desenvolveu-se tolerância à depressão do SNC. Os parâmetros de crescimento diminuiram, em doses
altas. Os efeitos reversíveis consistentes com a elevação da prolactina nos
ratos, incluíram diminuição do peso dos ovários e útero e alterações morfológicas no epitelium
vaginal e na glândula mamária.
Toxicidade hematológica: Foram encontrados para cada espécie efeitos nos parâmetros
hematológicos, incluíndo reduções dos leucócitos em circulação relacionados com a dose nos
ratinhos, e reduções não específicas nos leucócitos em circulação em ratos; contudo, não se encontrou
prova de citoxicidade na medula óssea. Desenvolveu-se neutropénia reversível, trombocitopénia ou
anemia em alguns cães tratados com 8 ou 10 mg/Kg/dia (exposição total à olanzapina [AUC] é 12 a
15 vezes maior do que a do homem com uma dose de 12 mg). Em cães citopénicos, não se
verificaram efeitos adversos no progenitor e nas células proliferativas da medula óssea.
Toxicidade Reprodutiva
A olanzapina não teve efeitos teratogénicos. A predisposição para o acasalamento dos ratos machos
foi afectada pela sedação. Os ciclos de cio foram afectados com doses de 1,1 mg/Kg (3 vezes a dose
máxima no homem) e os parâmetros da reprodução foram influenciados em ratos que tomaram 3
mg/Kg (9 vezes a dose máxima no homem).
Nos descendentes dos ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento
fetal e diminuições transitórias nos níveis de actividade da prole.
19
Mutagenicidade
A olanzapina não foi mutagénica ou clastogénica numa gama completa de testes padrão, os quais
incluíram testes de mutação bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos.
Carcinogenicidade
Concluíu-se, baseado no resultado dos estudos em ratinhos e ratos que a olanzapina não é
carcinogénica.
6.
Informações farmacêuticas
6.1
Lista de excipientes
Os excipientes são a cera carnaúba (Ph. Eur.), mistura de cor branca (dióxido de titânio E171,
macrogol, polissrbato 80), crospovidona (Ph. Eur.), tinta comestível azul (contém também corante
indigotina E132), hidroxipropilcelulose, lactose mono-hidratada (Ph. Eur.), estearato de magnésio
(Ph. Eur.), metil-hidroxipropilcelulose (Ph. Eur.) e celulose microcristalina (Ph. Eur.)
6.2
Incompatibilidades
Nenhumas.
6.3
Prazo de validade
3 anos quando conservado nas condições apropriadas.
6.4
Precauções particulares de conservação
Conservar entre 15° - 30° C. Sensível à luz. Mantenha os comprimidos na
embalagem original, num local seco.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Tiras de blisters
Os comprimidos de OLANSEK 7,5 mg estão disponíveis em blisters de alumínio formados a frio, em
embalagens de 56 comprimidos.
Frascos
Os comprimidos de OLANSEK 7,5 mg estão disponíveis em frascos de polietilieno de alta densidade
com tampas de polipropileno. Os frascos são selados por indução e contêm 100 comprimidos e um
dessecante.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Eli Lilly UK Ltd, Kingsclere Road, Basingstoke, U.K.
20
8.
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/96/021/005
EU/1/96/021/006
9.
OLANSEK - 7.5 mg - comprimidos revestidos - frasco de 100 comprimidos.
OLANSEK - 7.5 mg - comprimidos revestidos - 56 comprimidos em tiras de
blister, por caixa.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
7 Outubro 1996
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
OLANSEK
2.
Composição qualitativa e quantitativa
Cada comprimido de OLANSEK 10 mg, contém 10 mg de olanzapina.
3.
Forma farmacêutica
Comprimidos revestidos para administração oral
Os comprimidos de OLANSEK 10 mg são brancos, revestidos, impressos com “LILLY” e com um
código numérico de identificação.
4.
Informações clínicas
4.1.1 Indicações terapêuticas
A olanzapina está indicada para o tratamento da esquizofrenia.
A olanzapina é eficaz na manutenção da melhoria clínica, durante uma terapêutica de continuação nos
doentes que tenham mostrado uma resposta inicial ao tratamento.
4.1.2 Informação adicional em ensaios clínicos
Num estudo internacional multicêntrico, duplamente cego, comparativo, sobre a esquizofrenia,
perturbações esquizoafectivas e relacionadas, que incluíam 1418 doentes com diferentes graus de
sintomas depressivos associados (linha de base média de 16,6 na Escala de Avaliação da Depressão de
Montgomery-Asberg), uma análise secundária prospectiva da linha de base até ao ponto final da
classificação de alteração de humor,demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa (p=0,001)
a favor da olanzapina (-6,0) versus o haloperidol (-3,1).
4.2
Posologia e modo de administração
A dose inicial recomendada para a olanzapina é de 10 mg/dia, administrada como dose única diária,
independentemente das refeições. A dose diária pode posteriormente ser ajustada com base na
situação clínica individual no intervalo de 5-20 mg por dia. Um aumento para uma dose superior à
dose terapêutica de rotina de 10 mg/dia, i.e. para uma dose de 15 mg/dia ou superior, só é
recomendado após uma reavaliação clínica apropriada.
Crianças: A olanzapina não foi estudada em indivíduos com menos de 18 anos de idade.
Doentes idosos: Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) não é indicada por rotina, mas deve ser
considerada nos doentes com 65 anos e mais, sempre que os factores clínicos o justifiquem.
Doentes com disfunção renal e/ou hepática: Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) deve ser
considerada para estes doentes. Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose classe A ou B
de Child-Pugh), a dose inicial deverá ser 5 mg e apenas aumentada com precaução.
Doentes do sexo feminino comparadas com doentes do sexo masculino: A dose inicial e o intervalo da
dose não necessitam por rotina de ser alterados para as doentes do sexo feminino relativamente aos
doentes do sexo masculino.
22
Doentes não-fumadores comparados com doentes fumadores: A dose inicial e o intervalo da dose não
necessitam por rotina de ser alterados para os doentes não-fumadores relativamente aos doentes
fumadores.
Quando mais do que um factor está presente, que possa resultar num metabolismo mais lento (sexo
feminino, idade geriátrica, estatuto de não-fumador) deverá considerar-se a diminuição da dose
inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser moderado nestes doentes.
(Veja também a Secção 4.5, Interacções medicamentosas e outras e a Secção 5.2 Propriedades
farmacocinéticas.)
4.3
Contra-indicações
A olanzapina está contra-indicada nos doentes com hipersensibilidade
conhecida a qualquer
excipiente do produto. A olanzapina está contra-indicada nos doentes com risco conhecido de
glaucoma de ângulo estreito.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Doença concomitante: Enquanto que a olanzapina demonstrou uma actividade anticolinérgica in vitro,
a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de efeitos relacionados.
Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em doentes com doença concomitante é
limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita a doentes com hipertrofia prostática ou
íleus paralíticus e situações com ele relacionadas.
Lactose: Os comprimidos de olanzapina contêm lactose.
Foram observadas ocasionalmente, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações
assintomáticas transitórias das transaminases hepáticas ALT e AST. Devem tomar-se precauções em
doentes com ALT e/ou AST elevadas, em doentes com sinais e sintomas de disfunção hepática, em
doentes com condições pré-existentes associadas com uma reserva funcional hepática limitada e em
doentes que estejam a ser tratados com fármacos potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação
da ALT e/ou AST durante o tratamento, deve seguir-se de perto a situação e a redução da dose deve
ser considerada.
Tal como outros fármacos neurolépticos, devem tomar-se precauções em doentes que por qualquer
razão tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos, em doentes com história de
depressão/toxicidade da medula óssea induzida por fármacos, em doentes com depressão da medula
óssea causada por doença concomitante, terapia ou quimioterapia de radiação e em doentes com
condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa. Trinta e dois doentes com
neutropénia relacionada com a clozapina ou com histórias de agranulocitoses receberam olanzapina
sem diminuição da contagem de neutrófilos na linha de base.
Síndroma Maligno dos Neurolépticos (SMN): O SMN é uma condição associada à medicação
antipsicótica e é potencialmente ameaçador da vida. Casos raros, relatados como SMN também foram
referidos em associação com a olanzapina. As manifestações clínicas do SMN são a hiper-piréxia,
rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão
arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir
elevação da creatinina fosfoquinase, mioglubinúria (rabdomiólise) e falência renal aguda. Se um
doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre elevada sem explicação,
todos os fármacos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, deverão ser descontinuados.
A olanzapina deve ser utilizada com precaução em doentes que têm uma história de convulsões ou
com condições associadas a convulsões.
Discinésia tardia: Em estudos comparativos com a duração de um ano ou menos, a olanzapina foi
associada a uma baixa incidência estatísticamente significativa, da discinésia emergente do
tratamento. Contudo, o risco de discinésia tardia aumenta com a exposição a longo prazo, e por isso se
23
os sinais ou sintomas da discinésia tardia aparecem num doente a ser tratado com olanzapina, deve
considerar-se a redução da dose ou a descontinuação do fármaco. Estes sintomas podem
temporariamente deteriorar-se ou mesmo aparecer após a descontinuação do tratamento.
Devido aos efeitos primários no SNC da olanzapina, aconselha-se precaução quando for tomada em
combinação com outros fármacos que actuem a nível central e álcool. Como exibe in vitro
antagonismo à dopamina, a olanzapina pode antagonizar os efeitos directos e indirectos dos agonistas
da dopamina.
A hipotensão postural não foi observada com frequência nos ensaios clínicos em idosos. Tal como
com qualquer outro antipsicótico, recomenda-se que a pressão arterial seja medida periodicamente nos
doentes com mais de 65 anos de idade.
Em ensaios clínicos, a olanzapina não foi associada com o aumento persistente do intervalo QT
absoluto. Somente 8 dos 1685 indivíduos tiveram aumento do intervalo QTc em múltiplas ocasiões.
Contudo, tal como com outros antipsicóticos, devem tomar-se precauções quando a olanzapina é
prescrita com fármacos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente nos idosos.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Potencial de outros fármacos interferirem com a olanzapina: Doses únicas de antiácidos (Alumínio,
magnésio) ou cimetidina não afectaram a biodisponibilidade oral da olanzapina. Contudo, a
administração concomitante de carvão activado reduziu a biodisponibilidade oral da olanzapina em
50 a 60%.
O metabolismo da olanzapina pode ser induzido pelo uso concomitante do tabaco (a depuração da
olanzapina é 33% mais baixa e a semivida de eliminação terminal é 21% mais longa nos nãofumadores comparada com fumadores) ou terapêutica com carbamazepina (a depuração é aumentada
em 44% e a semivida de eliminação terminal é reduzida em 20% quando administrada com
carbamazepina). O tabaco e a terapêutica com carbamazepina induzem a actividade do citocromo
P450 (P450)-1A2. A farmacocinética da teofilina, que é metabolizada pelo P450-1A2, não é alterada
pela olanzapina. O efeito de inibidores potentes da actividade do P450-1A2 na farmacocinética da
olanzapina não foi estudado.
Potencial da olanzapina interferir com outros fármacos : Em ensaios clínicos com doses únicas de
olanzapina, não foi evidente a inibição do metabolismo da imipramina/desipramina (P450-2D6 ou
P450-3A/1A2), varfarina (P450-2C9), teofilina (P450-1A2) ou diazepam (P450-3A4 e P450-2C19). A
olanzapina não mostrou interacção quando co-administrada com lítio ou biperideno. Examinou-se a
capacidade da olanzapina de inibir o metabolismo dos cinco citocromos principais in vitro.
Estes estudos encontraram constantes inibitórias para as isoenzimas do citocromo P450, 3A4
(491μM), 2C9 (751 μM), 1A2 (36 μM), 2C19 (920 μM), 2D6 (89 μM), que comparadas com as
concentrações da olanzapina no plasma de aproximadamente 0,2 μM, significariam que a inibição
máxima destes sistemas P450 pela olanzapina seria inferior a 0,7%. Desconhece-se o significado
clínico destes achados.
4.6
Utilização durante a gravidez e o aleitamento
Gravidez: Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. As doentes
devem ser avisadas para notificarem o seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a
engravidar, durante o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que a experiência no Homem é
limitada, este fármaco deve ser usado na gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os
riscos potenciais para o feto.
Lactação: A olanzapina foi excretada no leite de ratos-fêmeas tratados durante a lactação.
Desconhece-se se a olanzapina é excretada no leite materno. As doentes devem ser avisadas para não
amamentarem a criança, no caso de estarem a tomar olanzapina.
24
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Devido ao facto da olanzapina poder causar sonolência, os doentes devem ser advertidos quando
operarem com maquinaria perigosa, incluindo veículos a motor.
4.8
Efeitos indesejáveis
Frequentes (> 10%):
Os únicos efeitos indesejáveis frequentes associados com o uso da olanzapina em ensaios clínicos,
foram a sonolência e o aumento de peso. O aumento de peso estava relacionado com um indíce de
massa corporal (IMC) mais baixo antes do tratamento e uma dose inicial de 15 mg ou superior.
Ocasionais (1-10%):
Os efeitos indesejáveis ocasionais associados com o uso da olanzapina em ensaios clínicos incluiam
vertigem, aumento de apetite, edema periférico, hipotensão ortostática e efeitos anticolinérgicos
ligeiros e transitórios, incluindo obstipação e secura de boca.
Foram observadas ocasionalmente elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas,
ALT e AST, especialmente na fase inicial do tratamento (ver Secção 4.4).
Em ensaios controlados, os doentes tratados com olanzapina tiveram uma menor incidência de
parkinsonismo, acatisia e distonia comparados com doses tituladas de haloperidol. Na ausência de
informação detalhada sobre a história pré-existente de distúrbios dos movimentos individuais agudos
e extrapiramidais tardios, não se pode concluir presentemente que a olanzapina produza menor
discinésia tardia e/ou outros sintomas extrapiramidais tardios.
Raros (< 1%):
Foram raramente relatadas reacções de fotosensibilidade e exantema.
Outros achados:
Os níveis de prolactina no plasma foram algumas vezes elevados, mas as manifestações clínicas
associadas (ex. ginecomastia, galactorreia e hipertrofia mamária) foram raras. Na maior parte dos
doentes, os níveis voltaram aos parâmetros normais sem interrupção do tratamento.
Tal como outros antipsicóticos, casos raros, relatados como Síndroma Maligno dos Neurolépticos
(SMN) também foram referidos em associação com a olanzapina (Ver também a Secção 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização).
Raramente foram observados níveis elevados de creatinina fosfoquinase.
Tal como outros fármacos neurolépticos, foram relatadas ocasionalmente, alterações hematológicas
tais como, leucopenia e trombocitopenia.
4.9
Sobredosagem
A experiência com a olanzapina na sobredosagem é limitada. Nos ensaios clínicos foi identificada
uma sobredosagem aguda intencional ou acidental com a olanzapina em 67 doentes. No doente que
tomou a maior quantidade identificada, 300 mg, os únicos sintomas relatados foram sonolência e
discurso indistinto.
No limitado número de doentes que foram avaliados em hospitais, incluindo o doente que tomou 300
mg, não houve observações indicadoras de uma mudança adversa nas análises laboratoriais ou nos
ECG's. Os sinais vitais estavam, habitualmente dentro dos parâmetros normais a seguir às
sobredosagens.
25
Baseados em dados sobre animais, os sintomas previstos reflectiriam um aumento exagerado das
acções farmacológicas dos fármacos conhecidos. Os sintomas podem incluir sonolência, midríase,
visão turva, depressão respiratória, hipotensão e possíveis distúrbios extrapiramidais.
Não existe um antídoto específico para a olanzapina, assim devem tomar-se as medidas de suporte
apropriadas. Deve tomar-se em consideração a possibilidade do envolvimento de múltiplos fármacos.
No caso de sobredosagem aguda, estabeleça e mantenha um canal de ventilação, assegure a
oxigenação e a ventilação adequadas. O uso de carvão activado no caso de sobredosagem deve ser
considerado dado que a administração concomitante de carvão activado demonstrou reduzir a
biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%. Pode também considerar-se a lavagem gástrica
(após intubação, se o doente estiver inconsciente). A olanzapina não é substâncialmente removida por
hemodiálise.
A hipotensão e o colapso circulatório deverão ser tratados com as medidas apropriadas, tais como,
fluidos intravenosos e/ou agentes simpaticomiméticos tais como a norepinefrina (não utilize a
epinefrina, a dopamina ou outros agentes simpaticomiméticos com actividade beta-agonista, dado que
a estimulação beta pode piorar a hipotensão ao provocar um bloqueio alfa induzido pela olanzapina).
Deve considerar-se uma monitorização cardiovascular para detectar possíveis arritmias.
Deve manter-se uma supervisão e monitorização médica apertadas até que o doente recupere.
5.
Propriedades farmacológicas
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Fármaco-terapêutico: A olanzapina é um antipsicótico, classificação ATC N05A H03
(Diazepinas e oxazepinas).
A Olanzapina é um agente antipsicótico que demonstra um perfil farmacológico alargado através de
vários tipos de receptores.
Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma gama de afinidades aos receptores (Ki;<100 nM)
para a serotonina 5 HT2A/C, 5 HT3, 5 HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; receptores colinérgicos
muscarínicos M1-M5; α1 adrenérgicos e receptores histamínicos H1.
Estudos de comportamento em animais com olanzapina, indicaram que o antagonismo aos receptores
5HT, dopamina e colinérgicos, é consistente com o perfil de ligação aos receptores.
A olanzapina demonstrou uma maior afinidade in-vitro para os receptores da serotonina 5HT2 do que
para os receptores da dopamina D2 e maior para a actividade nos modelos in vivo para os 5HT2 do
que para os D2.
Estudos electrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu selectivamente a activação dos
neurónios dopaminérgicos mesolímbicos (A10) enquanto teve pouco efeito nas vias estriadas (A9)
envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu o evitar de uma resposta condicionada, um teste
indicativo de actividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalépsia, um efeito
indicativo de efeitos secundários motores.
Ao contrário de outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta num teste
“ansiolítico”.
Num estudo de dose oral única (10 mg) por tomografia de Emissão Positrão (PET) em voluntários
saudáveis, a olanzapina produziu uma ocupação mais elevada dos receptores 5HT2A do que dos
dopamina D2. Além disso, um estudo de imagem por SPECT em doentes esquizofrénicos, revelou
que os doentes que respondiam à olanzapina tinham uma ocupação estriatal dos D2 mais baixa do que
alguns outros doentes que respondiam aos antipsicóticos e à risperidona, embora comparável aos
doentes que respondiam à clozapina.
26
Em dois de dois ensaios controlados com placebo e dois de três ensaios comparativos, com mais de
2900 doentes esquizofrénicos apresentando tanto sintomas positivos como negativos, a olanzapina foi
estatisticamente associada, a melhorias significativamente maiores tanto nos sintomas negativos
como nos positivos.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo picos de concentração no plasma
entre 5 a 8 horas. A absorção não é afectada pelos alimentos. A biodisponibilidade oral absoluta
relativa à administração intravenosa não foi determinada.
A olanzapina é metabolizada no fígado, pelas vias conjugativa e oxidativa. O principal metabolito
circulatório é o 10-N-glucuronato, o qual não ultrapassa a barreira hematoencefálica. Os citocromos
P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6, contribuem para a formação dos metabolitos N-desmetil e 2hidroximetil, ambos exibindo significativamente menos actividade farmacológica in vivo do que a
olanzapina em estudos animais. A actividade farmacológica predominante é a da olanzapina original.
Após administração oral, a semivida média de eliminação terminal da olanzapina em indivíduos
saudáveis variou na base da idade e do género.
Em indivíduos idosos (65 anos ou mais) saudáveis versus indivíduos não idosos, a semivida média de
eliminação da olanzapina foi prolongada (51,8 versus 33,8 h) e a depuração foi reduzida (17,5 versus
18,2 l/h). A variabilidade farmacocinética observada nos idosos está dentro do intervalo dos não
idosos.
Em 44 doentes com esquizofrenia, idade > 65 anos, as doses de 5 a 20 mg/dia não foram associadas
com qualquer perfil característico de efeitos adversos.
Em indivíduos do género feminino versus indivíduos do género masculino a semivida média de
eliminação foi de qualquer modo prolongada (36,7 versus 32,3 h) e a depuração foi reduzida (18,9
versus 27,3 l/h). Contudo, a olanzapina (5-20 mg) demonstrou um perfil de segurança comparável
tanto nos doentes femininos (n=467) como nos masculinos (n=869).
Em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina < 10 ml/min) versus indivíduos
saudáveis, não houve diferença significativa na semivida de eliminação média (37,7 versus 32,4 h) ou
depuração do fármaco (21,2 versus 25,0 l/h). Um estudo de equilíbrio de massa demonstrou que
aproximadamente 57% da olanzapina marcada com rádio, apareceu na urina, principalmente como
metabolito.
Em indivíduos fumadores com disfunção hepática ligeira, a semivida de eliminação média (39,3 h) foi
prolongada e a depuração (18,0 l/h) foi reduzida de modo análogo a indivíduos não fumadores
saudáveis (48,8 h e 14,1 l/h, respectivamente).
Em indivíduos não fumadores versus indivíduos fumadores (masculinos e femininos) a semivida de
eliminação média foi prolongada (38,6 versus 30,4 h) e a depuração foi reduzida (18,6 versus 27,7
l/h).
A depuração da olanzapina do plasma é inferior nos idosos versus indivíduos jovens, em mulheres
versus homens e em não fumadores versus fumadores. Contudo, a importância do impacto da idade,
género ou do tabaco na depuração e semivida da olanzapina é pequena em comparação com a
variabilidade geral entre indivíduos.
Num estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros
farmacocinéticos entre as três populações.
A ligação às proteínas plasmáticas da olanzapina foi de 93% sobre o intervalo de concentração de 7
até cerca de 1000 ng/ml. A olanzapina liga-se predominantemente à albumina e à α1- glicoproteína
ácida.
27
5.3
Dados pré-clínicos de segurança
Toxicidade aguda (Dose única)
Sinais de toxicidade oral em roedores foram uma característica dos compostos neurolépticos potentes:
hipoactividade, coma, tremores, convulsões clónicas, salivação e aumento de peso em depressão. As
doses letais médias foram de aproximadamente 210 (ratinho) e 175 (rato) mg/Kg. Os cães toleraram
doses únicas orais até 100 mg/Kg sem mortalidade. Os sinais clínicos incluíam, sedação, ataxia,
tremores, aumento da frequência cardíaca, respiração forçada, miose e anorexia. Nos macacos, doses
orais únicas até 100 mg/Kg deram origem a prostação e em doses mais altas a semi-inconsciência.
Toxicidade - dose repetida
Em estudos até 3 meses de duração nos ratinhos, e até 1 ano em ratos e cães, os efeitos predominantes
foram depressão do SNC, efeitos anticolinérgicos e distúrbios hematológicos periféricos.
Desenvolveu-se tolerância à depressão do SNC. Os parâmetros de crescimento diminuiram, em doses
altas. Os efeitos reversíveis consistentes com a elevação da prolactina nos ratos, incluíram diminuição
do peso dos ovários e útero e alterações morfológicas no epitelium vaginal e na glândula mamária.
Toxicidade hematológica: Foram encontrados para cada espécie efeitos nos parâmetros
hematológicos, incluíndo reduções dos leucócitos em circulação relacionados com a dose nos
ratinhos, e reduções não específicas nos leucócitos em circulação em ratos; contudo, não se encontrou
prova de citoxicidade na medula óssea. Desenvolveu-se neutropénia reversível, trombocitopénia ou
anemia em alguns cães tratados com 8 ou 10 mg/Kg/dia (exposição total à olanzapina [AUC] é 12 a
15 vezes maior do que a do homem com uma dose de 12 mg). Em cães citopénicos, não se
verificaram efeitos adversos no progenitor e nas células proliferativas da medula óssea.
Toxicidade Reprodutiva
A olanzapina não teve efeitos teratogénicos. A predisposição para o acasalamento dos ratos machos
foi afectada pela sedação. Os ciclos de cio foram afectados com doses de 1,1 mg/Kg (3 vezes a dose
máxima no homem) e os parâmetros da reprodução foram influenciados em ratos que tomaram 3
mg/Kg (9 vezes a dose máxima no homem).
Nos descendentes dos ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento
fetal e diminuições transitórias nos níveis de actividade da prole.
28
Mutagenicidade
A olanzapina não foi mutagénica ou clastogénica numa gama completa de testes padrão, os quais
incluíram testes de mutação bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos.
Carcinogenicidade
Concluíu-se, baseado no resultado dos estudos em ratinhos e ratos que a olanzapina não é
carcinogénica.
6.
Informações farmacêuticas
6.1
Lista de excipientes
Os excipientes são a cera carnaúba (Ph. Eur.), mistura de cor branca (dióxido de titânio E171,
macrogol, polissorbato 80), crospovidona (Ph. Eur.), tinta comestível azul (contém também corante
indigotina E132), hidroxipropilcelulose, lactose mono-hidratada (Ph. Eur.), estearato de magnésio
(Ph. Eur.), metil-hidroxipropilcelulose (Ph. Eur.) e celulose microcristalina (Ph. Eur.)
6.2
Incompatibilidades
Nenhumas.
6.3
Prazo de validade
3 anos quando conservado nas condições apropriadas.
6.4
Precauções particulares de conservação
Conservar entre 15° - 30° C. Sensível à luz. Mantenha os comprimidos na
embalagem original, num local seco.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Tiras de blisters
Os comprimidos de OLANSEK 10 mg estão disponíveis em blisters de alumínio formados a frio, em
embalagens de 7, 28 ou 56 comprimidos.
Frascos
Os comprimidos de OLANSEK 10 mg estão disponíveis em frascos de polietilieno de alta densidade
com tampas de polipropileno. Os frascos são selados por indução e contêm 100 comprimidos e um
dessecante.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Eli Lilly UK Ltd, Kingsclere Road, Basingstoke, U.K.
29
8.
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/96/021/007
EU/1/96/021/008
EU/1/96/021/009
EU/1/96/021/010
9.
OLANSEK - 10 mg - comprimidos revestidos - frasco de 100 comprimidos.
OLANSEK - 10 mg - comprimidos revestidos - 7 comprimidos em tiras de
blister, por caixa.
OLANSEK - 10 mg - comprimidos revestidos - 28 comprimidos em tiras de
blister, por caixa.
OLANSEK - 10 mg - comprimidos revestidos - 56 comprimidos em tiras de
blister, por caixa.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
7 Outubro 1996
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
30