ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO AVONEX 30 μg (6 milhões de UI) pó e solvente para solução injectável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA AVONEX (Interferão beta-1a) contém uma dose de 30 μg (6 milhões de UI) de Interferão beta-1a em cada frasco. Usando o padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) para interferão natural beta, Segundo Padrão Internacional para o Interferão, Fibroblasto Humano (Gb-23-902-531), 30 μg de AVONEX contém 6 milhões de UI de actividade antiviral. Desconhece-se qualquer actividade contra outros padrões. 3. FORMA FARMACÊUTICA AVONEX (Interferão beta-1a) é um pó liofilizado para administração por após a reconstituição. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas AVONEX (Interferão beta-1a) é indicado para o tratamento ambulatório de doentes com esclerose múltipla recidivante, caracterizado por, pelo menos, 2 ataques recorrentes de disfunção neurológica (recidivas) durante o período precedente de 3 anos, sem evidência de progressão contínua entre as recidivas. O AVONEX diminui a evolução da incapacidade e reduz a frequência de recaídas. AVONEX ainda não foi investigado em doentes com esclerose múltipla progressiva. A sua administração deve ser interrompida nos doentes que desenvolvem esclerose múltipla progressiva. Nem todos os doentes respondem ao tratamento com AVONEX. Não foram identificados critérios clínicos que possam prever a resposta ao tratamento. 4.2 Posologia e modo de administração A dose recomendada de AVONEX (Interferão beta-1a) para o tratamento de formas recidivantes de esclerose múltipla é de 30 μg injectável (solução de 1 ml), intramuscular, uma vez por semana (ver 6.6 Instruções de utilização), não tendo sido demonstrato qualquer benefício adicional quando foi administrada uma dose mais elevada (60 µg) uma vez por semana. O tratamento deve ser iniciado sob supervisão de um médico experiente no tratamento da doença. O local de injecção intramuscular deve variar a cada semana (ver 5.3 “Dados pré-clínicos de segurança”). Antes da injecção e durante mais 24 horas após cada injecção, aconselha-se um analgésico antipirético para diminuir os sintomas do tipo da gripe associados com a administração de AVONEX. Estes sintomas estão geralmente presentes durante os primeiros meses de tratamento. Não há experiência de AVONEX em doentes com idades iguais ou inferiores a 16 anos. Portanto, AVONEX não deve ser administrado a crianças. Actualmente ainda não se sabe qual deve ser a duração do tratamento. Os doentes devem ser clinicamente avaliados após dois anos de tratamento e o tratamento de longa duração deve ser 2 decidido em conformidade com a especificidade de cada caso, pelo médico assistente. O tratamento deve ser interrompido se o doente desenvolver esclerose múltipla progressiva e crónica. 4.3 Contra-indicações AVONEX (Interferão beta-1a) é contra-indicado em doentes com história de hipersensibilidade ao interferão beta natural, ou recombinante, albumina sérica humana, ou qualquer outro componente da formulação. AVONEX é contra-indicado em doentes grávidas (ver também 4.6 "Gravidez e aleitamento”), doentes com disfunções depressivas graves e/ou ideias suicidas, e em doentes epilépticos com história de crises, não adequadamente tratados. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Os doentes devem ser informados dos efeitos adversos mais comuns associados com a administração do interferão beta, incluindo sintomas da síndrome da gripe (ver 4.8 “Efeitos indesejáveis”). Estes sintomas tendem a ser mais proeminentes no início da terapêutica e diminuirem em frequência e gravidade com a continuação do tratamento. AVONEX deve ser usado com cuidado em doentes com depressão. Sabe-se que a depressão e ideias suicidas acontecem com maior frequência na população com esclerose múltipla. Os doentes tratados com AVONEX devem ser aconselhados a comunicarem imediatamente ao seu médico quaisquer sintomas de depressão e/ou ideias suicidas. Os doentes que apresentem depressão devem ser cuidadosamente monitorizados durante a terapêutica com AVONEX e tratados adequadamente. A interrupção da terapêutica com AVONEX deve ser considerada. Deve ter-se cuidado ao administrar AVONEX a doentes com disfunção convulsiva anterior. Para doentes que apresentaram recentemente crises durante a terapêutica com AVONEX, deve estabelecerse uma base etiológica e instituída uma terapia anti-convulsiva antes de continuar o tratamento com AVONEX. Deve ter-se cuidado e considerar-se uma monitorização estreita ao administrar AVONEX a doentes com insuficiência hepática ou renal graves e a doentes com mielossupressão grave. Doentes com doença cardíaca, tal como angina, insuficiência cardíaca congestiva, ouarritmia, devem ser monitorizados de perto para deterioração da sua condição clínica durante o tratamento com AVONEX. Os sintomas da síndrome gripal observados com a terapêutica de AVONEX podem comprovar-se factores de "stress" para doentes com disfunções cardíacas subjacentes Os doentes devem ser avisados sobre o potencial abortivo do interferão beta (ver 4.6 “Utilização durante a gravidez e o aleitamento” e 5.3 “Dados pré-clínicos de segurança”). As anomalias laboratoriais estão associadas com a utilização de interferões. Portanto, além dos testes laboratoriais normalmente necessários para monitorizar doentes com esclerose múltipla, recomendamse contagens totais e diferenciais de leucócitos, contagens plaquetárias e química sanguínea, incluindo testes de função hepática durante a terapêutica com AVONEX. Os doentes com mielossupressão podem precisar de uma monitorização mais intensa de contagens de células sanguíneas com contagens diferenciais e plaquetárias. Os doentes podem desenvolver anticorpos contra o AVONEX. Em alguns desses doentes, os anticorpos reduzem a actividade do interferão beta-1a in vitro (anticorpos neutralizantes). Os anticorpos neutralizantes estão associados a uma redução dos efeitos biológicos de AVONEX in vivo e podem potencialmente associar-se a uma redução da eficácia clínica. Estima-se que o nível máximo de incidência de anticorpos neutralizantes seja atingido após 12 meses de tratamento. Os dados obtidos nos doentes que receberam tratamento até dois anos sugerem que, aproximadamente, 8% desenvolvem anticorpos neutralizantes ao AVONEX. 3 A utilização de várias análises para detectar anticorpos plasmáticos aos interferões limita a capacidade de comparar a antigenicidade entre produtos diferentes. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Não foram conduzidos estudos formais de interacção medicamentosa com AVONEX (Interferão beta1a) em seres humanos. A interacção de AVONEX com corticosteróides ou ACTH não foi sistematicamente estudada. Os estudos clínicos indicam que os doentes com esclerose múltipla podem receberAVONEX e corticosteróides ou ACTH durante recidivas. Tem sido relatado que os interferões reduzem a actividade do citocromo hepático P450 dependente de enzimas, em seres humanos e animais. Avaliou-se o efeito de uma dose elevada da administração de AVONEX no metabolismo dependente de P450, em macacos, e não se observaram alterações na capacidade metabolizante do fígado. Deve ter-se cuidado quando se administra AVONEX em combinação com medicamentos cujo índice terapêutico é estreito e que são muito dependentes do sistema do citocromo P450 para "clearance", por exemplo, anti-epilépticos e algumas classes de antidepressivos. 4.6 Gravidez e aleitamento Dados os riscos potenciais para o feto, AVONEX (Interferão beta-1a) é contra-indicado na gravidez. Não existem estudos com Interferão beta-1a em mulheres grávidas. Em doses muito elevadas, em macacos rhesus foram observados efeitos abortivos. Em doses muito elevadas, não pode excluir-se que tais efeitos sejam observados em seres humanos. Mulheres férteis receptoras de AVONEX devem tomar medidas contraceptivas adequadas. As doentes que tencionem engravidar e aquelas que engravidarem devem ser informadas dos riscos potenciais e AVONEX deve ser interrompido. Mães em Aleitamento Não se sabe se o AVONEX é excretado no leite humano. Dado o potencial para reacções adversas graves em crianças em aleitamento, deve ser tomada uma decisão quanto a interromper o aleitamento ou a interromper a terapêutica com AVONEX. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Certos efeitos indesejáveis, relatados com menor frequência sobre o sistema nervoso central (ver Secção 4.8 “Efeitos indesejáveis”) podem influenciar a capacidade para conduzir e utilizar máquinas em doentes susceptíveis. 4.8 Efeitos indesejáveis A maior incidência de efeitos adversos associados com a terapêutica de interferão estão relacionados com a síndrome gripal. Os sintomas mais comumente registados da síndrome gripal são dores musculares, febre, arrepios, astenia, cefaleia e náusea. Os sintomas da síndrome gripal tendem a ser mais proeminentes no início da terapêutica e diminuirem em frequência com a continuação do tratamento. Outros efeitos adversos menos comuns incluem: Organismo em geral: anorexia, reacções de hipersensibilidade. Podem ocorrer raramente perda de peso e reacções alérgicas graves. Pode ocorrer um episódio de síncope após a injecção de AVONEX; é normalmente, um episódio isolado, que, usualmente, surge no início do tratamento, não voltando a ocorrer com as injecções subsequentes. Pele e anexos: alopécia, prurido, erupção cutânea, urticária e reacção no local da injecção incluíndo dor Aparelho digestivo: alterações nos testes da função hepática, diarreia, hepatite, vómitos. 4 Sistema cardiovascular: dor no peito, palpitações, taquicardia, vasodilatação. Podem ocorrer, embora raramente, arritmias, cardiomiopatias e insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento com interferões (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”). Sistema hematológico: foram referidos casos raros de trombocitopenia requerendo tratamento. Aparelho reprodutor: metrorragia e/ou menorragia. Sistema nervoso: ansiedade, tonturas, insónias, parestesia. Podem raramente ocorrer convulsões; foram registados casos de depressão e suicídio (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”). Após as injecções podem ocorrer sintomas neurológicos temporários que poderão ser semelhantes a exarcebações de esclerose múltipla. Aparelho músculo-esquelético: Artralgias, dor. Podem ocorrer, no início da terapêutica, episódios transitórios de hipertonia e/ou fraqueza muscular grave que impede os movimentos voluntários. Estes episódios são de duração limitada, relacionados temporalmente com as injecções e podem ocorrer novamente após injecções subsequentes. Em alguns casos estes sintomas estão associados com sintomas do tipo gripal. Aparelho respiratório: dispneia. A administração de interferões tem sido associada com alterações autoimunes com alterações a nível do sistema nervoso central e, raramente, com casos de enxaqueca.. Têm sido referidos, com o AVONEX, casos raros de artrite, hipo e hipertiroidismo, síndroma tipo lupus eritematoso, confusão, instabilidade emocional psicose e enxaqueca.. Embora normalmente não necessitem tratamento, podem ocorrer certas anomalias laboratoriais durante o tratamento com interferões como diminuições nos linfócitos circulantes, na contagem de leucócitos e plaquetas, neutrófilos e no hematócrito. Também podem ocorrer aumentos transitórios na creatinina, potássio, ureia e cálcio urinário. 4.9 Sobredosagem Não existem registos de sobredosagem. No entanto, em caso de sobredosagem, os doentes devem ser hospitalizados para observação e devem receber tratamento de suporte adequado. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo Farmacoterapêutico: citocinas, ATC código L03 AA. Os interferões são uma família de proteínas que ocorre naturalmente e são produzidas por células eucarióticas em resposta a infecções virais e outros indutores biológicos. Os interferões são citocinas que mediam actividades antivirais, antiproliferativas e imunomodulatórias. Distinguem-se três formas principais de interferões: alfa, beta e gama. Os interferões alfa e beta são classificados como interferões de Tipo I, e o interferão gama é um interferão de Tipo II. As actividades destes interferões podem sobrepôr-se mas são actividades biológicas claramente distintas. Podem também diferir no que respeita aos seus locais de síntese celular. O interferão beta é produzido por vários tipos de células incluindo fibroblastos e macrófagos. O interferão natural beta e AVONEX (Interferão beta-1a) são glicosilados e possuem uma metade do complexo de carbohidratos com uma ligação N-única. Sabe-se que a glicosilação de outras proteínas afecta a sua estabilidade, actividade, biodistribuição e semi-vida no sangue. No entanto, os efeitos do interferão beta que são dependentes da glicosilação não estão completamente definidos. O AVONEX exerce os seus efeitos biológicos ao ligar-se a receptores específicos na superfície das células humanas. Esta ligação inicia uma cascata complexa de acontecimentos intracelulares que leva à expressão de vários produtos de gene induzidos pelo interferão e marcadores. Estes incluem a Classe I 5 de MHC, proteína Mx, 2'/5' - sintetase oligoadenilato, β2-microglobulina e neopterina. Alguns destes produtos foram medidos no plasma e em fracções celulares do sangue colhido em doentes tratados com AVONEX. Após uma dose intramuscular única de AVONEX, os níveis plasmáticos destes produtos permanecem elevados durante um intervalo de, no mínimo, 4 dias e um máximo de uma semana. Não se sabe se o mecanismo de acção do AVONEX na esclerose múltipla é mediado pela mesma via que os efeitos biológicos descritos acima porque a fisiopatologia da esclerose múltipla não está bem estabelecida. Os efeitos do tratamento com AVONEX foram demonstrados num estudo, controlado a placebo, de 301 doentes (AVONEX, n = 158; placebo, n = 143) com esclerose múltipla recidivante. Devido à concepção do estudo, os doentes foram seguidos em períodos de tempo diferentes. Cento e cinquenta doentes tratados com AVONEX completaram um ano no estudo e, 85 completaram 2 anos neste estudo. No estudo, a percentagem cumulativa de doentes que desenvolveram incapacidade progressiva (pela análise de vida da tabela de Kaplan-Meier) no final de 2 anos, havia 35% para doentes tratados a placebo e 22% para doentes tratados a AVONEX. A evolução da incapacidade foi medida como um aumento na Escala do Estado de Aumento de Incapacidade [Expanded Disability Status Scale (EDSS)], de 1,0 ponto, mantido pelo menos, durante 6 meses. Foi ainda demonstrado um benefício de AVONEX em doentes com esclerose múltipla recidivante que tiveram uma redução de um terço na taxa de exacerbação anual. Estes últimos efeitos clínicos foram observados após mais de um ano de tratamento. Um estudo comparativo efectuado com dupla ocultação e distribuição aleatória de 802 doentes com esclerose múltipla recidivante (AVONEX 30 μg n=402, AVONEX 60 μg n=400) não demonstrou diferenças estatisticamente significativas ou tendências entre os parâmetros de eficácia clínica e por RNM em geral das doses de 30 μg e de 60 μg de AVONEX. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O perfil farmacocinético de AVONEX (Interferão beta-1a) foi investigado indirectamente com um ensaio que mede a actividade antiviral do interferão. Este ensaio é sensível para o interferão mas tinha falta de especificidade para o interferão beta. As técnicas de ensaio alternativas não são suficientemente sensíveis. Após a administração intramuscular de AVONEX os picos dos níveis de actividade antiviral são atingidos entre 5 e 15 horas, após a administração da dose, e declinam com uma semi-vida de aproximadamente 10 horas. Com um ajustamento adequado para uma taxa de absorção do local de injecção, calcula-se que a biodisponibilidade seja de aproximadamente 40%. Esta é superior sem tais ajustamentos. A biodisponibilidade intramuscular é três vezes superior à biodisponibilidade subcutânea. A administração subcutânea não pode ser substituída por administração intramuscular. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Carcinogénese: não existem dados disponíveis sobre a carcinogenicidade para o interferão beta-1a em animais ou seres humanos. Toxicidade crónica: não existem dados disponíveis para o interferão beta-1a em animais. Tolerância local: não foi avaliada irritação intramuscular, em animais, após administração repetida no mesmo local de injecção. Mutagénese: têm sido feitos testes mutagénicos limitados, mas relevantes. Estes resultados têm sido negativos. 6 Diminuição da fertilidade: A fertilidade e os estudos de desenvolvimento nos macacos rhesus foram feitos com uma forma relacionada de interferão beta-1a. Em doses muito elevadas, os efeitos anovulatórios e abortivos foram observados em testes animais. Efeitos semelhantes na reprodução, relacionados com a dose, também foram observados com outras formas de interferões alfa e beta. Não foram observados efeitos teratogénicos ou efeitos no desenvolvimento fetal, mas a informação disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a nos período peri e pós-natal é limitada. Não existe informação disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a sobre a fertilidade masculina. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Albumina sérica humana, fosfato de sódio mono-e dibásico, cloreto de sódio. 6.2 Incompatibilidades Desconhecidas. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação AVONEX (Interferão beta-1a) pode ser conservado a uma temperatura de < 25ºC. NÃO CONGELE o produto liofilizado ou reconstituído. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente AVONEX (Interferão beta-1a) está disponível em embalagens de quatro doses individuais de: AVONEX em frasco transparente de 3 ml com um vedante de borracha de bromobutilo de 13 mm e selo de alumínio. É fornecido com 1 ml de solvente para reconstituição, numa seringa previamente enchida, e 2 agulhas. 6.6 Instruções de utilização e manipulação, e eliminação (se for caso disso) AVONEX deve ser administrado após reconstituição. A solução reconstituída pode ser conservada a 2-8ºC até 6 horas, antes da injecção. Para reconstituir AVONEX para injecção, usa-se a seringa previamente enchida de solvente, que é fornecida. Nenhum outro solvente deve ser usado. O conteúdo da seringa é injectado no frasco de AVONEX usando a agulha de reconstituição verde. O conteúdo no frasco deve ser misturado, com suavidade, até que todos os materiais estejam dissolvidos; NÃO AGITE. O produto reconstituído é inspeccionado e, se contiver particular sólidas ou possuir cor deve ser deitado fora pois o normal é ser incolor ou ligeiramente amarelado. Após a reconstituição, deve retirar-se 1 ml do frasco (marcador na seringa previamente enchida) para a administração de 30 μg AVONEX. A formulação não contém conservantes. Cada frasco de AVONEX contém uma única dose. A porção não utilizada de cada frasco deve ser deitada fora. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 7 BIOGEN FRANCE S.A. "Le Capitole" 55, avenue des Champs Pierreux 92012 Nanterre Cedex – França 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS EU/1/97/033/001 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 13.03.1997 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 8 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO AVONEX 30 μg (6 milhões de UI) pó e solvente para solução injectável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA AVONEX (Interferão beta-1a) contém uma dose de 30 μg (6 milhões de UI) de Interferão beta-1a em cada frasco. Usando o padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) para interferão natural beta, Segundo Padrão Internacional para o Interferão, Fibroblasto Humano (Gb-23-902-531), 30 μg de AVONEX contém 6 milhões de UI de actividade antiviral. Desconhece-se qualquer actividade contra outros padrões. 3. FORMA FARMACÊUTICA AVONEX (Interferão beta-1a) é um pó liofilizado para administração por após a reconstituição. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas AVONEX (Interferão beta-1a) é indicado para o tratamento ambulatório de doentes com esclerose múltipla recidivante, caracterizado por, pelo menos, 2 ataques recorrentes de disfunção neurológica (recidivas) durante o período precedente de 3 anos, sem evidência de progressão contínua entre as recidivas. O AVONEX diminui a evolução da incapacidade e reduz a frequência de recaídas. AVONEX ainda não foi investigado em doentes com esclerose múltipla progressiva. A sua administração deve ser interrompida nos doentes que desenvolvem esclerose múltipla progressiva. Nem todos os doentes respondem ao tratamento com AVONEX. Não foram identificados critérios clínicos que possam prever a resposta ao tratamento. 4.2 Posologia e modo de administração A dose recomendada de AVONEX (Interferão beta-1a) para o tratamento de formas recidivantes de esclerose múltipla é de 30 μg injectável (solução de 1 ml), intramuscular, uma vez por semana (ver 6.6 Instruções de utilização), não tendo sido demonstrado qualquer benefício adicional quando foi administrada uma dose mais elevada (60 µg) uma vez por semana. O tratamento deve ser iniciado sob supervisão de um médico experiente no tratamento da doença. O local de injecção intramuscular deve variar a cada semana (ver 5.3 “Dados pré-clínicos de segurança”). Antes da injecção e durante mais 24 horas após cada injecção, aconselha-se um analgésico antipirético para diminuir os sintomas do tipo da gripe associados com a administração de AVONEX. Estes sintomas estão geralmente presentes durante os primeiros meses de tratamento. Não há experiência de AVONEX em doentes com idades iguais ou inferiores a 16 anos. Portanto, AVONEX não deve ser administrado a crianças. Actualmente ainda não se sabe qual deve ser a duração do tratamento. Os doentes devem ser clinicamente avaliados após dois anos de tratamento e o tratamento de longa duração deve ser 9 decidido em conformidade com a especificidade de cada caso, pelo médico assistente. O tratamento deve ser interrompido se o doente desenvolver esclerose múltipla progressiva e crónica. 4.3 Contra-indicações AVONEX (Interferão beta-1a) é contra-indicado em doentes com história de hipersensibilidade ao interferão beta natural, ou recombinante, albumina sérica humana, ou qualquer outro componente da formulação. AVONEX é contra-indicado em doentes grávidas (ver também 4.6 "Gravidez e aleitamento”), doentes com disfunções depressivas graves e/ou ideias suicidas, e em doentes epilépticos com história de crises, não adequadamente tratados. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Os doentes devem ser informados dos efeitos adversos mais comuns associados com a administração do interferão beta, incluindo sintomas da síndrome da gripe (ver 4.8 “Efeitos indesejáveis”). Estes sintomas tendem a ser mais proeminentes no início da terapêutica e diminuirem em frequência e gravidade com a continuação do tratamento. AVONEX deve ser usado com cuidado em doentes com depressão. Sabe-se que a depressão e ideias suicidas acontecem com maior frequência na população com esclerose múltipla. Os doentes tratados com AVONEX devem ser aconselhados a comunicarem imediatamente ao seu médico quaisquer sintomas de depressão e/ou ideias suicidas. Os doentes que apresentem depressão devem ser cuidadosamente monitorizados durante a terapêutica com AVONEX e tratados adequadamente. A interrupção da terapêutica com AVONEX deve ser considerada. Deve ter-se cuidado ao administrar AVONEX a doentes com disfunção convulsiva anterior. Para doentes que apresentaram recentemente crises durante a terapêutica com AVONEX, deve estabelecerse uma base etiológica e instituída uma terapia anti-convulsiva antes de continuar o tratamento com AVONEX. Deve ter-se cuidado e considerar-se uma monitorização estreita ao administrar AVONEX a doentes com insuficiência hepática ou renal graves e a doentes com mielossupressão grave. Doentes com doença cardíaca, tal como angina, insuficiência cardíaca congestiva, ouarritmia, devem ser monitorizados de perto para deterioração da sua condição clínica durante o tratamento com AVONEX. Os sintomas da síndrome gripal observados com a terapêutica de AVONEX podem comprovar-se factores de "stress" para doentes com disfunções cardíacas subjacentes Os doentes devem ser avisados sobre o potencial abortivo do interferão beta (ver 4.6 “Utilização durante a gravidez e o aleitamento” e 5.3 “Dados pré-clínicos de segurança”). As anomalias laboratoriais estão associadas com a utilização de interferões. Portanto, além dos testes laboratoriais normalmente necessários para monitorizar doentes com esclerose múltipla, recomendamse contagens totais e diferenciais de leucócitos, contagens plaquetárias e química sanguínea, incluindo testes de função hepática durante a terapêutica com AVONEX. Os doentes com mielossupressão podem precisar de uma monitorização mais intensa de contagens de células sanguíneas com contagens diferenciais e plaquetárias. Os doentes podem desenvolver anticorpos contra o AVONEX. Em alguns desses doentes, os anticorpos reduzem a actividade do interferão beta-1a in vitro (anticorpos neutralizantes). Os anticorpos neutralizantes estão associados a uma redução dos efeitos biológicos de AVONEX in vivo e podem potencialmente associar-se a uma redução da eficácia clínica. Estima-se que o nível máximo de incidência de anticorpos neutralizantes seja atingido após 12 meses de tratamento. Os dados obtidos nos doentes que receberam tratamento até dois anos sugerem que, aproximadamente, 8% desenvolvem anticorpos neutralizantes ao AVONEX. 10 A utilização de várias análises para detectar anticorpos plasmáticos aos interferões limita a capacidade de comparar a antigenicidade entre produtos diferentes. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Não foram conduzidos estudos formais de interacção medicamentosa com AVONEX (Interferão beta1a) em seres humanos. A interacção de AVONEX com corticosteróides ou ACTH não foi sistematicamente estudada. Os estudos clínicos indicam que os doentes com esclerose múltipla podem receberAVONEX e corticosteróides ou ACTH durante recidivas. Tem sido relatado que os interferões reduzem a actividade do citocromo hepático P450 dependente de enzimas, em seres humanos e animais. Avaliou-se o efeito de uma dose elevada da administração de AVONEX no metabolismo dependente de P450, em macacos, e não se observaram alterações na capacidade metabolizante do fígado. Deve ter-se cuidado quando se administra AVONEX em combinação com medicamentos cujo índice terapêutico é estreito e que são muito dependentes do sistema do citocromo P450 para "clearance", por exemplo, anti-epilépticos e algumas classes de antidepressivos. 4.6 Gravidez e aleitamento Dados os riscos potenciais para o feto, AVONEX (Interferão beta-1a) é contra-indicado na gravidez. Não existem estudos com Interferão beta-1a em mulheres grávidas. Em doses muito elevadas, em macacos rhesus foram observados efeitos abortivos. Em doses muito elevadas, não pode excluir-se que tais efeitos sejam observados em seres humanos. Mulheres férteis receptoras de AVONEX devem tomar medidas contraceptivas adequadas. As doentes que tencionem engravidar e aquelas que engravidarem devem ser informadas dos riscos potenciais e AVONEX deve ser interrompido. Mães em Aleitamento Não se sabe se o AVONEX é excretado no leite humano. Dado o potencial para reacções adversas graves em crianças em aleitamento, deve ser tomada uma decisão quanto a interromper o aleitamento ou a interromper a terapêutica com AVONEX. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Certos efeitos indesejáveis, relatados com menor frequência sobre o sistema nervoso central (ver Secção 4.8 “Efeitos indesejáveis”) podem influenciar a capacidade para conduzir e utilizar máquinas em doentes susceptíveis. 4.8 Efeitos indesejáveis A maior incidência de efeitos adversos associados com a terapêutica de interferão estão relacionados com a síndrome gripal. Os sintomas mais comumente registados da síndrome gripal são dores musculares, febre, arrepios, astenia, cefaleia e náusea. Os sintomas da síndrome gripal tendem a ser mais proeminentes no início da terapêutica e diminuirem em frequência com a continuação do tratamento. Outros efeitos adversos menos comuns incluem: Organismo em geral: anorexia, reacções de hipersensibilidade. Podem ocorrer raramente perda de peso e reacções alérgicas graves. Pode ocorrer um episódio de síncope após a injecção de AVONEX; é normalmente, um episódio isolado, que, usualmente, surge no início do tratamento, não voltando a ocorrer com as injecções subsequentes. Pele e anexos: alopécia, prurido, erupção cutânea, , urticária e reacção no local da injecção incluíndo dor. Aparelho digestivo: alterações nos testes da função hepática, diarreia, hepatite, vómitos. 11 Sistema cardiovascular: dor no peito, palpitações, taquicardia, vasodilatação. Podem ocorrer, embora raramente, arritmias, cardiomiopatias e insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento com interferões (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”). Após as injecções podem ocorrer sintomas neurológicos temporários que poderão ser semelhantes a exarcebações de esclerose múltipla. Sistema hematológico: foram referidos casos raros de trombocitopenia requerendo tratamento. Aparelho reprodutor: metrorragia e/ou menorragia. Sistema nervoso: ansiedade, tonturas, insónias, parestesia Podem raramente ocorrer convulsões; foram registados casos de depressão e suicídio (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”). Aparelho músculo-esquelético: Artralgias, dor. Podem ocorrer, no início da terapêutica, episódios transitórios de hipertonia e/ou fraqueza muscular grave que impede os movimentos voluntários. Estes episódios são de duração limitada, relacionados temporalmente com as injecções e podem ocorrer novamente após injecções subsequentes. Em alguns casos estes sintomas estão associados com sintomas do tipo gripal. Aparelho respiratório: dispneia. A administração de interferões tem sido associada com alterações autoimunes comalterações a nível do sistema nervoso central e, raramente, com casos de enxaqueca. Têm sido referidos, com o AVONEX, casos raros de artrite, hipo e hipertiroidismo, síndroma tipo lupus eritematoso, confusão, instabilidade emocional psicose e enxaqueca. Embora normalmente não necessitem tratamento, podem ocorrer certas anomalias laboratoriais durante o tratamento com interferões como diminuições nos linfócitos circulantes, na contagem de leucócitos e plaquetas, neutrófilos e no hematócrito. Também podem ocorrer aumentos transitórios na creatinina, potássio, ureia e cálcio urinário. 4.9 Sobredosagem Não existem registos de sobredosagem. No entanto, em caso de sobredosagem, os doentes devem ser hospitalizados para observação e devem receber tratamento de suporte adequado. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo Farmacoterapêutico: citocinas, ATC código L03 AA. Os interferões são uma família de proteínas que ocorre naturalmente e são produzidas por células eucarióticas em resposta a infecções virais e outros indutores biológicos. Os interferões são citocinas que mediam actividades antivirais, antiproliferativas e imunomodulatórias. Distinguem-se três formas principais de interferões: alfa, beta e gama. Os interferões alfa e beta são classificados como interferões de Tipo I, e o interferão gama é um interferão de Tipo II. As actividades destes interferões podem sobrepôr-se mas são actividades biológicas claramente distintas. Podem também diferir no que respeita aos seus locais de síntese celular. O interferão beta é produzido por vários tipos de células incluindo fibroblastos e macrófagos. O interferão natural beta e AVONEX (Interferão beta-1a) são glicosilados e possuem uma metade do complexo de carbohidratos com uma ligação N-única. Sabe-se que a glicosilação de outras proteínas afecta a sua estabilidade, actividade, biodistribuição e semi-vida no sangue. No entanto, os efeitos do interferão beta que são dependentes da glicosilação não estão completamente definidos. O AVONEX exerce os seus efeitos biológicos ao ligar-se a receptores específicos na superfície das células humanas. Esta ligação inicia uma cascata complexa de acontecimentos intracelulares que leva à 12 expressão de vários produtos de gene induzidos pelo interferão e marcadores. Estes incluem a Classe I de MHC, proteína Mx, 2'/5' - sintetase oligoadenilato, β2-microglobulina e neopterina. Alguns destes produtos foram medidos no plasma e em fracções celulares do sangue colhido em doentes tratados com AVONEX. Após uma dose intramuscular única de AVONEX, os níveis plasmáticos destes produtos permanecem elevados durante um intervalo de, no mínimo, 4 dias e um máximo de uma semana. Não se sabe se o mecanismo de acção do AVONEX na esclerose múltipla é mediado pela mesma via que os efeitos biológicos descritos acima porque a fisiopatologia da esclerose múltipla não está bem estabelecida. Os efeitos do tratamento com AVONEX foram demonstrados num estudo, controlado a placebo, de 301 doentes (AVONEX, n = 158; placebo, n = 143) com esclerose múltipla recidivante. Devido à concepção do estudo, os doentes foram seguidos em períodos de tempo diferentes. Cento e cinquenta doentes tratados com AVONEX completaram um ano no estudo e, 85 completaram 2 anos neste estudo. No estudo, a percentagem cumulativa de doentes que desenvolveram incapacidade progressiva (pela análise de vida da tabela de Kaplan-Meier) no final de 2 anos, havia 35% para doentes tratados a placebo e 22% para doentes tratados a AVONEX. A evolução da incapacidade foi medida como um aumento na Escala do Estado de Aumento de Incapacidade [Expanded Disability Status Scale (EDSS)], de 1,0 ponto, mantido pelo menos, durante 6 meses. Foi ainda demonstrado um benefício de AVONEX em doentes com esclerose múltipla recidivante que tiveram uma redução de um terço na taxa de exacerbação anual. Estes últimos efeitos clínicos foram observados após mais de um ano de tratamento. Um estudo comparativo efectuado com dupla ocultação e distribuição aleatória de 802 doentes com esclerose múltipla recidivante (AVONEX 30 μg n=402, AVONEX 60 μg n=400) não demonstrou diferenças estatisticamente significativas ou tendências entre os parâmetros de eficácia clínica e por RNM em geral das doses de 30 μg e de 60 μg de AVONEX. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O perfil farmacocinético de AVONEX (Interferão beta-1a) foi investigado indirectamente com um ensaio que mede a actividade antiviral do interferão. Este ensaio é sensível para o interferão mas tinha falta de especificidade para o interferão beta. As técnicas de ensaio alternativas não são suficientemente sensíveis. Após a administração intramuscular de AVONEX os picos dos níveis de actividade antiviral são atingidos entre 5 e 15 horas, após a administração da dose, e declinam com uma semi-vida de aproximadamente 10 horas. Com um ajustamento adequado para uma taxa de absorção do local de injecção, calcula-se que a biodisponibilidade seja de aproximadamente 40%. Esta é superior sem tais ajustamentos. A biodisponibilidade intramuscular é três vezes superior à biodisponibilidade subcutânea. A administração subcutânea não pode ser substituída por administração intramuscular. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Carcinogénese: não existem dados disponíveis sobre a carcinogenicidade para o interferão beta-1a em animais ou seres humanos. Toxicidade crónica: não existem dados disponíveis para o interferão beta-1a em animais. Tolerância local: não foi avaliada irritação intramuscular, em animais, após administração repetida no mesmo local de injecção. Mutagénese: têm sido feitos testes mutagénicos limitados, mas relevantes. Estes resultados têm sido negativos. 13 Diminuição da fertilidade: A fertilidade e os estudos de desenvolvimento nos macacos rhesus foram feitos com uma forma relacionada de interferão beta-1a. Em doses muito elevadas, os efeitos anovulatórios e abortivos foram observados em testes animais. Efeitos semelhantes na reprodução, relacionados com a dose, também foram observados com outras formas de interferões alfa e beta. Não foram observados efeitos teratogénicos ou efeitos no desenvolvimento fetal, mas a informação disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a nos período peri e pós-natal é limitada. Não existe informação disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a sobre a fertilidade masculina. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Albumina sérica humana, fosfato de sódio mono-e dibásico, cloreto de sódio. 6.2 Incompatibilidades Desconhecidas. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação AVONEX (Interferão beta-1a) pode ser conservado a uma temperatura de < 25ºC. NÃO CONGELE o produto liofilizado ou reconstituído. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente AVONEX (Interferão beta-1a) está disponível em embalagens de quatro doses individuais de: AVONEX em frasco transparente de 3 ml com o dispositivo BIO-SET e um vedante de borracha de bromobutilo de 13 mm. É fornecido com 1 ml de solvente para reconstituição, numa seringa previamente enchida e 1 agulha. 6.6 Instruções de utilização e manipulação, e eliminação (se for caso disso) AVONEX deve ser administrado após reconstituição. A solução reconstituída pode ser conservada a 2-8ºC até 6 horas, antes da injecção. Para reconstituir AVONEX para injecção, usa-se a seringa previamente enchida de solvente, que é fornecida. Nenhum outro solvente deve ser usado. O conteúdo da seringa é injectado no frasco de AVONEX através da conexão da seringa previamente enchida ao dispositivo BIO-SET. O conteúdo no frasco deve ser misturado, com suavidade, até que todos os materiais estejam dissolvidos; NÃO AGITE. O produto reconstituído é inspeccionado e, se contiver particular sólidas ou possuir cor deve ser deitado fora pois o normal é ser incolor ou ligeiramente amarelado. Após a reconstituição, deve retirar-se 1 ml do frasco (marcador na seringa previamente enchida) para a administração de 30 μg AVONEX. A formulação não contém conservantes. Cada frasco de AVONEX contém uma única dose. A porção não utilizada de cada frasco deve ser deitada fora. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 14 BIOGEN FRANCE S.A. "Le Capitole" 55, avenue des Champs Pierreux 92012 Nanterre Cedex – França 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS EU/1/97/033/002 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 13.03.1997 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 15