Distúrbios da Hemostasia no Paciente com Cirrose Hepática. O que fazer? Danielle Sato ∙ Haizza Monteiro ∙ Isabella Folly ∙ Joana Coelho ∙ Larissa Miranda ∙ Marcela Montojos Resumo O fígado tem um papel central no controle da hemostasia, já que é o local de síntese de muitos fatores determinantes desse equilíbrio, tais como fatores de coagulação e proteínas envolvidas na fibrinólise. Por muito tempo, prevaleceu o paradigma segundo o qual pacientes com doenças hepáticas apresentam um desequilíbrio hemostático no sentido da hipocoagulabilidade, o que os levava a uma maior tendência ao sangramento, especialmente em ocasiões de transplante ou de outras operações invasivas. Estudos recentes, entretanto, têm demonstrado o equívoco desse paradigma, o que traz a necessidade do desenvolvimento de novos testes e ensaios clínicos para aprofundar as novas hipóteses nessa área. Introdução Em pacientes com doenças hepáticas são freqüentes os achados de alterações na hemostasia. Essas alterações incluem: trombocitopenia, distúrbios no funcionamento das plaquetas, níveis circulantes reduzidos de fatores de coagulação, inibidores de coagulação e proteínas envolvidas na fibrinólise. Sendo assim, os testes hemostáticos de rotina, como o tempo de protrombina (PT; avaliação da via extrínseca da coagulação) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT; avaliação da via intrínseca da coagulação) são frequentemente anormais nesses pacientes, apontando para uma tendência ao sangramento. Dessa forma, é uma prática comum em muitos centros cirúrgicos a administração de plasma fresco congelado (FFP) de forma profilática antes de procedimentos invasivos. No entanto, estudos recentes apontam que essa prática, além de não poder ter sua eficácia comprovada na prevenção do sangramento durante as operações, ainda parece apresentar conseqüências indesejadas, com aumento da morbidade e mortalidade dos pacientes submetidos a tal procedimento. A partir desses achados clínicos, o status hemostático dos pacientes com doença hepática tem sido questionado. A nova hipótese aponta para um equilíbrio, mesmo que instável, entre os fatores pró-coagulantes e anti-coagulantes nesses pacientes. Os não raros sangramentos observados nesses casos são então remetidos a outras causas, tais como a hipertensão portal, comum nessa patologia, infecções bacterianas, disfunções endoteliais ou complicações renais. Ao longo do presente trabalho, veremos cada um desses pontos com maior detalhe. Alterações hemostáticas na doença hepática Até bem pouco tempo, acreditava-se que a diminuição na síntese de fatores de coagulação na doença hepática era responsável pelo desenvolvimento de uma coagulopatia, como podemos observar ainda na sétima edição do Robbins e Cotran Patologia, de 2004: “uma 1 coagulopatia desenvolve-se atribuível à síntese hepática prejudicada dos fatores II, VII, IX e X da coagulação. A tendência hemorrágica resultante pode levar ao sangramento gastrointestinal maciço, bem como sangramento petequial em outros locais” i Atualmente, cada vez mais estudos apontam para um outro caminho. Para compreendê-lo melhor, veremos agora as definições mais atuais sobre as alterações presentes em cada uma das três etapas da hemostasia: a hemostasia primária, a hemostasia secundária e a fibrinólise. Quanto à hemostasia primária, encontra-se uma diminuição de leve a moderada no número de plaquetas nos pacientes com doença hepática aguda ou crônica. Uma causa importante para essa trombocitopenia é o seqüestro de plaquetas pelo baço, como resultado de uma esplenomegalia congestiva, que esta relacionada, por sua vez, à hipertensão portal. Em pacientes com cirrose avançada, até 90% das plaquetas podem ser armazenadas no baçoii. No entanto, a contagem periférica de plaquetas nesses pacientes permanece apenas moderadamente diminuída. Outras explicações para a trombocitopenia incluem: produção reduzida de trombopoetina pelo fígado doente; meia-vida plaquetária diminuída, com possível relação com autoanticorpos; e, em pacientes com cirrose induzida pelo álcool, a produção defeituosa de plaquetas aparece como conseqüência da deficiência de ácido fólico ou de efeitos tóxicos do etanol na megacariocitopoiese. Além da redução no número de plaquetas, defeitos funcionais nessas células têm sido encontrados. A agregação plaquetária é deficiente nas doenças hepáticas. Além disso, o funcionamento normal de tais células pode ser perturbado por uma presença anormal de HDL ou por um hematócrito reduzido. Por fim, há a produção aumentada de inibidores plaquetários derivados do endotélio, como o óxido nítrico e a prostaciclina, o que contribui para a ativação defeituosa de plaquetas in vivo. Por outro lado, há nos pacientes com doenças hepáticas um exacerbamento de mecanismos compensatórios para a deficiência numérica e funcional das plaquetas. Foram encontrados nesses casos níveis elevados do fator Von Willebrand (VWF), uma proteína crucial envolvida na ligação inicial das plaquetas no sítio da lesão. Além disso, a protease responsável pela clivagem do VWF – ADAMTS13 – se encontra reduzida na cirrose, o que também pode promover a função plaquetária. Quanto às alterações na hemostasia secundária, pode-se observar uma redução na produção dos fatores de coagulação V, VII, IX, X e XI e também de protrombina. O fribrinogênio circulante em pacientes com doença hepática é funcionalmente deficiente, o que leva a uma polimerização deficiente de fibrina. Por outro lado, os níveis do fator VIII de coagulação encontram-se elevados. Apesar do local mais importante da síntese desse fator ser o fígado, presume-se estar presente, nos pacientes com doença hepática, um aumento de sua produção em outros locais, como pulmões, baço e rins. Outra alteração que parece compensar a deficiência dos fatores de 2 coagulação é a produção deficiente de proteínas anticoagulantes naturais como proteína C, proteína S e anti-trombina, entre outras. Quanto ao sistema fibrinolítico, os achados recentes também apontam para um equilíbrio, no qual a redução de proteínas antibrinolíticas é compensada por uma redução concomitante de proteínas profibrinolíticas, do plasminogênio em particular. A fibrinólise é um jogo complexo entre ativadores e inibidores que regulam a conversão do plasminogênio em plasmina. O erro dos estudos anteriores era o intuito de tirar conclusões sobre esse jogo se baseando apenas na medida de componentes individuais da fibrinólise, o que pode não ser representativo do fenômeno in vivo.iii Testes globais capazes de representar o balanço fibrinolítico in vivo devem ser, portanto, desenvolvidos e investigados em ensaios clínicos.iv Os testes hemostáticos padrões Os dois testes atuais mais usados para a determinação do status hemostático dos pacientes com doenças hepáticas são o tempo de protrombina (PT) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT). O tempo de protrombina (PT) é a prova de escolha para a investigação do sistema extrínseco da coagulação sanguínea, permitindo revelar deficiências dos fatores que tomam parte neste sistema. O extrato de tecido (tromboplastina extrínseca) ao lado dos fatores ll, V, VII e X, na presença de íons de cálcio, age sobre a protrombina para formar a trombina, que, por sua vez conduz à formação de coágulo de fibrina. O Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) normalmente mede a via intrínseca da coagulação. É indicado nos casos onde há tendência à hemorragia, antes de intervenções cirúrgicas e no controle de terapêutica anticoagulante pela heparina. As causas mais comuns de APTT prolongado são: coagulação intravascular disseminada, doença hepática, anticoagulantes circulantes, terapia com heparina, hemofilias A e B, entre outros. Quando somente o APTT está prolongado, há deficiência nas etapas iniciais da via intrínseca: fatores XII, XI, IX ou VIII. Quando o APTT está prolongado juntamente com o PT há defeito comum da coagulação (fatores X, V e II) ou estão presentes inibidores como a heparina ou a antitrombina. Os resultados desses testes em pacientes com doença hepática costumam apresentar alterações, geralmente com um prolongamento do tempo, tanto no PT, quanto no APTT. Tal resultado indica coagulopatia, ou seja, a tendência ao sangramento. O problema apresentado por ambos os testes é que apenas os fatores pró-coagulantes são medidos, e não os anticoagulantes, sendo que o resultado deles não é fidedigno com relação ao balanço entre esses fatores antagônicos. A suspeita de que o PT e o APTT não fossem adequados para estabelecer a coagulopatia nesses doentes foi levantada a partir da observação clínica de que o resultado desses testes não era preditivo das complicações hemorrágicas nas operações as quais eles eram submetidos. 3 Sangramentos nos pacientes hepáticos Pacientes com coagulopatia comprovada, como por exemplo, pacientes hemofílicos, apresentam uma tendência ao sangramento relativamente previsível. O mesmo não pode ser dito a respeito dos pacientes com doença hepática. Evidências clínicas têm demonstrado, nos últimos anos, que esses pacientes podem passar por grandes desafios hemostáticos, como procedimentos cirúrgicos – incluindo transplante de fígado –, sem sofrer complicações hemorrágicas, mesmo na ausência de tentativas para corrigir a aparente coagulopatia. O paradigma da coagulopatia levava os clínicos a realizarem correções profiláticas da hemostasia antes de procedimentos cirúrgicos, como a administração de plasma fresco congelado (FFP). No entanto, dado que o paciente hepático geralmente apresenta hipertensão portal – podendo ainda apresentar volume plasmático aumentado e disfunção cardíaca –, a administração de fluidos resulta num aumento ainda maior das pressões venosas portal e central, o que promove sangramento quando o dano cirúrgico é infringido. A administração de FFP, na verdade, tem demonstrado aumentar a morbidade e mortalidade nos pacientes hepáticos. A eficiência desse procedimento ou de similares – como a infusão de um concentrado plaquetário – nunca pôde ser demonstrada. Além disso, a completa normalização dos parâmetros laboratoriais de pacientes cirróticos é raramente alcançada nesses casos. Alternativas à administração de FFP são a infusão de concentrados de fatores de coagulação de baixo volume – como o concentrado do complexo de protrombina (PCC) – ou a de agentes antifibrinolíticos, já que não apresentam o efeito colateral do aumento de volume. O fator VIIa recombinantev, por exemplo, foi sugerido para a redução da perda sanguínea durante o transplante de fígado. Há ainda outras evidências de que o sangramento em pacientes hepáticos tem causas diversas da coagulopatia. Por exemplo, foi argumentado que pacientes cirróticos sangram mais infrequentemente que pacientes com um aparente nível similar de deficiências congênitas da coagulação. Além disso, os sítios e tipos de sangramento são diferentes, envolvendo principalmente, no caso da cirrose, o trato gastrointestinal.vi O problema hemorrágico mais relevante clinicamente nos pacientes cirróticos é o sangramento proveniente da ruptura de varizes esofágicas. Tal intercorrência é considerada principalmente uma conseqüência de anormalidades vasculares locais, assim como de um aumento da pressão sanguínea visceral, sendo que a participação de disfunções hemostáticas é questionável. Ainda no caso de outras disfunções hemorrágicas, como o sangramento da gengiva ou a menorragia, a pressão venosa elevada também pode explicar o que a primeira vista parece resultar de uma hemostasia defeituosa. A tendência ao sangramento dos pacientes hepáticos pode ainda ser desencadeada por complicações da doença. Infecções bacterianas são comuns em pacientes com cirrose, sendo uma importante causa de mortalidade, e estando também relacionadas com um maior risco de sangramento. Mais de dois terços dos pacientes com sangramento gastrointestinal 4 apresentam uma infecção bacteriana e a administração profilática de antibióticos tem demonstrado reduzir o risco de sangramento.vii Disfunções renais também complicam frequentemente a doença hepática, o que pode agravar as anormalidades hemostáticas. Estudos têm demonstrado que a função renal é um importante preditor de perda sanguínea e da necessidade de transfusões em operações de transplantes de fígado. Por fim, a hipertensão portal, comum nos pacientes com doença hepática crônica, leva a mudanças hemodinâmicas que podem impactar a função endotelial. Além disso, a hipertensão portal pode causar esplenomegalia que, como vimos anteriormente, resulta no seqüestro de plaquetas pelo baço. Hipercoagulação no doente hepático O equilíbrio instável da hemostasia do paciente hepático pode ser perturbado pra qualquer um dos dois lados da balança. Vimos anteriormente, as complicações hemorrágicas que podem ocorrer nesses casos. No entanto, há também evidências clínicas de hipercoagulação na doença hepática. Estudos recentes demonstraram que pacientes com doença hepática desenvolvem trombose venosa profunda e embolia pulmonar em taxas apreciáveis. Em comparação com pessoas saudáveis, o risco do desenvolvimento de trombose venosa é bem maior em pacientes hepáticos.viii Embora o estado de hipercoagulabilidade possa explicar a ocorrência de trombose venosa, de acordo com a tríade de Virchow, alterações hemodinâmicas e dano endotelial também podem contribuir para o seu desenvolvimento. Ambos os processos podem ser apresentados por pacientes com doença hepática. A formação de trombos intra-hepáticos tem sido demonstrada em pacientes com cirrose e com insuficiência hepática aguda. Acredita-se que esses microtrombos possuem um papel na progressão da fibrose como resultado da isquemia local, um processo conhecido como extinção parenquimatosa. Além disso, a ativação de células estreladas pela trombina também podem contribuir para a progressão da doença. Conclusão e expectativas futuras Os estudos recentes têm tornado ultrapassado o paradigma da coagulopatia dos doentes hepáticos. Essa doença parece na verdade apresentar um equilíbrio hemostático instável, que pode ser facilmente perturbado em ambos os sentidos – hemorragia e trombose. As condições subjacentes que estão associadas à doença durante a vida de qualquer paciente podem desencadear tanto uma quanto outra complicação hemostática. Desse modo, deve-se tomar muito cuidado na administração de tratamento antihemorrágicos para os pacientes hepáticos, tais como agentes pró-coagulantes ou plasma 5 fresco congelado (FFP), já que o risco de trombose associado a essas intervenções terapêuticas deve ser um forte motivo de preocupação.ix Dado que os testes de coagulação não apresentam um bom poder preditivo a respeito das complicações hemostáticas nos pacientes hepáticos, o tratamento das coagulopatias em tais casos deve ter como objetivo a reversão de problemas clínicos relevantes, em detrimento da reversão dos valores laboratoriais anormais. Um passo importante em estudos futuros será o desenvolvimento de ensaios capazes de reconhecer pacientes em risco real de complicações hemorrágicas. Ou seja, os desafios para o futuro envolvem o desenvolvimento de uma nova geração de testes laboratoriais que possam mensurar os dois lados da balança hemostática. Também podemos ressaltar a importância da realização de ensaios clínicos para a verificação da eficácia e da segurança de estratégias restritas de transfusão em procedimentos invasivos nos doentes hepáticos, como por exemplo, em cirurgias dentárias ou biópsia de fígado. Outro desafio será a realização de estudos randomizados sobre a redução de complicações hemorrágicas em procedimentos invasivos por meio da administração de prohemostáticos de pequeno volume, especialmente o concentrado do complexo de protrombina (PCC). Tais produtos evitam o risco das complicações devidas ao excesso de volume sanguíneo, além daquelas relacionadas a transfusões. Por fim, estudos randomizados também devem ser feitos para definir a segurança e eficácia da profilaxia ou tratamento da trombose venosa em pacientes hepáticos com testes hemostáticos anormais. A dose de anticoagulantes utilizada nesses casos deve ser menor em relação aos pacientes sem essa doença. Dessa forma, embora o antigo dogma da coagulopatia em pacientes com doença hepática não seja mais válido, estudos adicionais são requeridos para uma melhor definição diagnóstica e de estratégias de tratamento para prevenir e tratar sangramentos e tromboses em pacientes com doenças hepáticas. Bibliografia Abbas AK, Kumar V, Fausto N. Robbins e Cotran, Patologia - Bases patológicas das doenças. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2005. Caldwell SH et al. Recombinant Activated Factor VII (rFVIIa) as a hemostatic agent in liver disease: a break from convention in need of controlled trials. Hepatology 2004; 39 (3): 592598. D ‘Amico Elbio. Normatização do Tempo de Protrombina para Supervisão da Terapia Anticoagulante Oral – Laes / Haes, 1989, 62-64. Lisman T, Leebeek FWG. Hemostatic alterations in liver disease: a review on pathophysiology, clinical consequences, and treatment. Digestive Surgery 2007; 24: 250-258. 6 Lisman, T, Porte, RJ et al. 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Rebalanced hemostasis in patients with liver disease: evidence and clinical consequences. Blood 2010; 116(6): p. 880. viii Lisman, T, Porte, RJ. Rebalanced hemostasis in patients with liver disease: evidence and clinical consequences. Blood 2010; 116(6): p. 880. ix Tripodi A et al. Abnormalities of hemostasis and bleeding in chronic liver disease: the paradigm is challenged. Intern Energ Med 2010; 5: p. 10. 8