Citocinas e Quimiocinas - Faculdade de Medicina da Universidade

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Regulação e Amplificação da reacção imunológica :
– Citocinas e Quimiocinas
16 -11- 06
Imunologia 2006/2007
8 páginas
Citocinas: características gerais
Citocinas – pequenas moléculas proteicas (<30kDa), produzidas por
leucócitos e células estruturais, envolvidas na diferenciação das células
imunocompetentes e na regulação dos mecanismos efectores das respostas
imune e inflamatória. Têm, em regra, uma semivida plasmática curta o que
condiciona a sua acção a uma distância curta, contudo, esta acção pode se
fazer sentir por via autócrina, parácrina e até endócrina.
O efeito de uma dada citocina resulta de uma cascata biológica de
acontecimentos:
Estimulo
Produção da
citocina
Efeito
Biológico
Activação/Bloqueio
de genes
Interacção com o
receptor na célula-alvo
Transdução
do sinal
Características das citocinas:
– Pleiotropia – uma mesma citocina pode ter várias acções em contextos
biológicos diferentes
– Redundância – várias citocinas podem exercer a mesma acção
– Sinergismo – várias citocinas podem cooperar para uma acção final
comum
– Antagonismo – a acção de uma citocina pode anular e contrariar o efeito
de outra
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Classificação estrutural das citocinas: 4 famílias
– Classe I – família das hematopoietinas (ex: IL-4)
– Classe II – família do interferão
– Classe III – famíla do factor de necrose tumoral (TNF)
– Classe IV – família das quimiocinas
Receptores das citocinas: 5 famílias
– Receptores da Superfamília das imunoglobulinas – apresentam 4
domínios conservados de cisteína e um domínio sxws-triptofano-serina –
figura 1A
– Receptores da Classe I (hematopoietinas) – figura 1B
– Receptores da Classe II (interferão) – figura 1C
– Receptores da Classe III (TNF) – figura 1D
– Receptores das quimiocinas – ligados a proteínas G
A)
B)
C)
D)
Figura 1 – receptores das citocinas
Dentro dos receptores das citocinas da classe I, encontramos várias
subfamílias:
– Subfamília GM-CSF – apresentam uma cadeia β comum, responsável
pela transdução do sinal, e uma cadeia α diferente, responsável pela
interacção com a molécula.
– Subfamília IL-6r – possuem uma unidade glicoproteica gp130.
– Subfamília IL-2r – apresentam uma cadeia γ comum.
Os receptores das citocinas apresentam sempre duas cadeias de domínios
citoplasmáticos, cada uma das quais ligada a uma Janus Kinase (figura 2A).
A ligação da citocina ao receptor provoca a sua dimerização, o que leva à
junção das duas janus kinases (JAKs); estas vão-se activar reciprocamente
e fosforilar o receptor (figura 2B). Os factores de transcrição (STATs) ligam-
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se ao receptor dimerizado e fosforilado sendo, também eles, fosforilados
pelas JAKs (figura 2C). Os STATs fosforilados dimerizam e são translocados
para o núcleo onde vão induzir a transcrição de dados genes (figura 2D).
A)
B)
C)
D)
Figura 2 – transdução do sinal
Classificação funcional das citocinas:
Funcionalmente, as citocinas são classificadas consoante a sua participação
na imunidade inata (ex. IL-1; IL-6; IFN-β) ou na imunidade adaptativa (ex.
IL-2; IL-4; IL-5; IFN-γ).
Quimiocinas: características gerais
Quimiocinas – superfamília de pequenas moléculas proteicas (8-16kDa)
com elevada homologia, que controlam selectiva e especificamente a
adesão, quimiotaxia e activação leucocitária, estando, por isso, envolvidas
quer na inflamação, quer na homeostasia e desenvolvimento orgânico. São
as responsáveis pela regulação de todo o processo dinâmico de trânsito
celular. As quimiocinas são produzuidas essencialmente por monócitos e
macrófagos, e também por células estruturais, células endoteliais e
fibroblastos.
Classificação das quimiocinas:
Estruturalmente, as quimiocinas possuem, no meio da molécula, ligações
dissulfuradas, que fazem ponte entre dois pares de cisteínas. A classificação
é feita tendo em conta o número de aminoácidos existentes no 1º e no 2º
resíduos de cisteína; assim estão definidas quatro subfamílias:
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– Subfamília α ou CXC– 1 aminoácido – a maioria são pró-inflamatórias e a
quimiotaxia depende dos receptores a que se ligam.
– Subfamília β ou CC– nenhum aminoácido – a maioria são próinflamatórias e, tipicamente, induzem inflamação crónica e inflamação
alérgica.
– Subfamília δ ou CX3C– 3 aminoácidos
- representada pela fractalcina,
quimiotáctica para mononucleares.
– Subfamília γ ou XC– 2 aminoácidos – representada pela linfotactina,
quimiotáctica para linfócitos T e células dendríticas.
Receptores das quimiocinas: 4 famílias
Os receptores das quimiocinas pertencem à superfamília dos receptores de
sinalização intracelular acoplados a proteínas G (GTP-binding), com 7
domínios transmembranares ligados por 3 ansas intracitoplasmáticas e 3
ansas extracitoplasmáticas. Os receptores das quimiocinas partilham até
90% da sequência de aminoácidos e dividem-se em quatro famílias
(figura 3):
Figura 3 – subfamílias das quimiocinas (x representa os aminoácidos entre os dois resíduos
de cisteína) e seus receptores
– Receptores da família α ou CXCR – são 5 subtipos (CXCR1-5), e estão
envolvidos em funções diferentes – CXCR1-3 estão envolvidos na resposta
inflamatória, enquanto CXCR4-5 ; dentro da família α das quimiocinas
encontramos subtipos que se vão ligar aos diferentes CXCRs:
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– As CXC ELR+ (IL-8, GRO, NAP-2) ligam-se aos CXCR1 e CXCR2,
expressos
nos
polimorfonucleares;
tipicamente,
induzem
a
inflamação aguda – chamada de leucócitos.
– As CXC ELR- (IP-10, Mig, I-TAC – proteínas induzidas pelo
interferão) ligam-se ao CXCR3, expresso em linfócitos T activados,
monócitos e NK; tipicamente, induzem a inflamação crónica.
– Os receptores CXCR4 e CXCR5 são ligandos para factores derivados
do estroma, responsáveis por guiar as células B até ao gânglio
linfático.
– Receptores da família β ou CCR – são 9 subtipos (CCR1-9), e estão
envolvidos essencialmente na inflamação (CCR1,2,3,5,8) e na regulação do
trânsito celular (CCR4,6,7,9).
– Receptores da família δ ou CX3CR – actuam na ancoragem dos leucócitos
ao endotélio.
– Receptores da família γ ou XCR – actua na chamada de células T.
A expressão dos receptores das quimiocinas podem ser constitutiva ou
induzida e o mesmo receptor pode ligar-se a várias quimiocinas (figura 4).
Figura 4 – redundância dos
receptores das quimiocinas
A ligação das quimiocinas aos receptores é uma ligação de alta afinidade e,
da activação das proteínas G resulta o desenrolar de cascatas de segundos
mensageiros
intracelulares,
culminando
na
entrada
de
cálcio,
na
mobilização de microtúbulos e na activação celular (figura 5).
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Figura 5 – funcionamento dos receptores das quimiocinas
Quimiocina e a doença (alguns exemplos)
– Os agonistas do CCR5 estão envolvidos na imunidade TH1 – alterações
disfuncionais do CCR5 condicionam doenças auto-imunes.
– Os agonistas do CCR8 estão envolvidos na imunidade TH2 – alterações
disfuncionais do CCR8 condicionam doenças alérgicas.
– Os ligandos para a IL-8 podem estar envolvidos em fenómenos de
sépsis.
– Os ligandos do CXCR3 estão envolvidos na inflamação crónica e na
regeição aos transplantes.
Figura 6: associações entre quimiocinas, seus receptores e doenças
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HIV:
O receptor CXC-R4 é expresso nas células T naive, onde funciona como
co-receptor para o HIV nas células CD4+ permitindo a sua infecção.
O CC-R5 (receptor para as quimiocinas β) é expresso na linhagem
macrofágica (as β quimiocinas actuam no recrutamento de monócitos e
macrófagos) e funciona também como co-receptor para o HIV, mas
para os macrófagos, que, neste caso, agem como reservatórios de
vírus, permitindo a sua difusão pelo organismo.
Indivíduos com polimorfismos CC-R5 (figura 7) que alteram a
funcionalidade
deste
receptor
apresentam
uma
extraordinária
resistência à infecção por HIV e à progressão da doença.
Figura 7: polimorfismos CC-R5 e resistência ao HIV
Asma:
A migração eosinofílica pulmonar característica da asma alérgica
ocorre, essencialmente, à custa de quimiocinas produzidas pelas
células epiteliais e pelos macrófagos (estas induzidas pelo interferão).
A invasão por células TH2 deves-se à expressão de ligandos para os
receptores CCR3,4,8 e CXCR4, levando a uma perpetuação da resposta
inflamatória – resposta inflamatória crónica.
A IL-3 encontra-se no centro de um conjunto de eventos relacionados
na asma alérgica (figura 8), através da actuação:
– sobre as células epiteliais aumentando a produção de muco e
levando a produção de eotoxina, quimiotática para eosinófilos;
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– sobre os fibroblastos, induzindo a produção de fibronectina;
– sobre o músculo liso, induzindo broncoconstrição.
IL-3
Figura 8 – fisiopatologia da asma
Esclerose Múltipla:
A chamada de macrófagos e de células T depende igualmente da
expressão de diversas quimiocinas.
E pronto, já está!! Não foi assim tão difícil.... não é das coisas mais agradáveis do
mundo mas também não é nenhum bicho de sete cabeças...... Espero que a aula te
seja útil e que, já agora, te inscrevas para desgravar outra!! E, de preferência, fá-lo
rapidamente!! Beijos grandes e boa sorte a todos,
Ana Isabel Penas
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