FARMACODINÂMICA A farmacodinâmica estuda os

FARMACODINÂMICA
A farmacodinâmica estuda os mecanismos pelos quais um medicamento atua sobre as
funções bioquímicas ou fisiológicas de um organismo vivo (o que a droga faz no organismo).
MECANISMO DE AÇÃO DE DROGAS
Classificação das drogas quanto ao modo de ação:
1- Drogas ou Fármacos de ação inespecífica:
- Não necessitam de receptor;
- A ação biológica depende primordialmente das propriedades físico-químicas e não
diretamente da estrutura química;
- Altas concentrações
- Podem apresentar estruturas químicas variadas, mas com reações biológicas
semelhantes;
- Pequenas alterações na sua estrutura química não resultam em alterações acentuadas
na ação biológica;
- Sua ação biológica está diretamente relacionada à atividade termodinâmica que em
geral é alta.
2- Drogas ou Fármacos de ação específica:
- Atuam em Receptores Farmacológicos;
- Há íntima relação entre estrutura química e atividade biológica;
- Baixas concentrações
- Drogas com a mesma ação comumente apresentam características estruturais
similares;
- Pequenas alterações em suas moléculas podem acarretar grandes alterações na
intensidade ou mesmo na qualidade dos efeitos.
ALVOS PARA A AÇÃO DOS MEDICAMENTOS
Basicamente, o alvo de ligação de um medicamento no organismo são macromoléculas
protéicas com a função de enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, receptores
neurotransmissores e ácidos nucléicos.
1
Interação droga-receptor
Ligações fracas e reversíveis, fortes e irreversíveis:
1- Fracas e reversíveis
- Ligações iônicas:
a) Atração eletrostática entre íons de cargas opostas
b) Grupamentos ionizáveis pH fisiológico (carboxil, hidroxil, fosforil)
- Ligações de Van der Waals:
a) Atração eletrostática entre dois átomos neutros
- Ligações de hidrogênio:
a) Átomo fortemente eletronegativo ao hidrogênio
b) Estável, porém reversível
2) Fortes e irreversíveis
- Ligações covalentes:
a) Dois átomos compartilham o mesmo par de elétrons
RECEPTORES
Final do século XIX e início do século XX
Langley (1878):
- Efeitos da atropina e da pilocarpina na secreção salivar;
- “Substância receptora”.
Ehrlich (1913):
- Especificidade química;
- Termo receptor.
Clark e Gaddum (década de 20):
- Teoria da ocupação (efeito farmacológico – número de receptores);
- Relação DOSE-RESPOSTA.
Três características encontradas em alguns grupos de medicamentos reforçam a
hipótese da existência dos receptores:
- Alta potência
- Especificidade química
- Especificidade biológica
2
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES: PRINCIPAIS TIPOS
•
Receptores ligados a canais iônicos (ionotrópicos)
•
Receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos)
•
Receptores com atividade tirosina quinase
•
Receptores que regulam a transcrição de DNA
3
4
RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA
Para grande maioria das substâncias com efeito farmacológico, a intensidade do efeito
produzido pelo medicamento em geral depende da quantidade administrada = Curva doseresposta.
Agonista: determinada substância que ao ligar-se ao receptor, produz ativação deste,
levando ao efeito farmacológico.
Antagonista: determinada substância que ao combinar-se com o receptor, não produz
ativação deste.
TEORIA DAS AÇÕES DAS DROGAS
Teoria de ocupação de Clark e Gaddun (1933):
A resposta farmacológica é diretamente proporcional ao número de receptores com os
quais o agente efetivamente interage e, que o efeito máximo é alcançado quando todos os
receptores estão ocupados.
Lei da ação das massas (adaptada à receptores)
K1
(M) + (R) (MR) Onde:
K2
(M) = Medicamento
(R) = Receptor
(MR) = Complexo medicamento-receptor
5
(K1) = Velocidade de ligação medicamento-receptor
(K2) = Velocidade de dissipação
Quando K1= K2, tem-se
K1 (M) (R) = K2 (MR), logo:
K1 =
K2
(MR)
ou
(M).(R)
K2 =
K1
(M).(R)
(MR)
Neste caso:
K1 / K2 = KA (constante de associação)
K2 / K1 = KD (constante de dissociação)
Equação de Michaelis-Menten:
E=
EMAX C
C + EC50
Onde:
(E) = % de efeito observado
(C) = concentração do medicamento
(EMAX) = resposta máxima que pode ser produzida pelo medicamento
(EC50) = concentração de medicamento que produz 50% do efeito máximo
6
Teoria da atividade intrínseca ou eficácia (Äriens e Stephenson)
•
Não basta afinidade
•
Geração de estímulo
•
Äriens → Atividade intrínseca ( α )
•
Stephenson → Eficácia
Somente o agonista gera estímulo após ocupação
•
Agonistas totais (α = 1)
•
Agonistas parciais (0 < α < 1)
•
Antagonistas (α = 0)
Teoria dos receptores de reserva (Stephenson)
•
Parte dos receptores bloqueados (antagonistas)
•
Agonistas totais → resposta máxima
•
Não depende da quantidade de receptores ocupados, mas sim da qualidade do estímulo
produzido pela droga
Teoria da ocupação dos dois estados
•
Äriens e Rodrigues de Miranda 1979
•
Receptor ativado R*
•
Receptor não ativado R
Potência: quanto < a dose para desencadear um efeito > potência.
• in vivo: sofre ação da farmacocinética e farmacodinâmica
• in vitro: capacidade do medicamento combinar-se com os receptores
Eficácia Máxima: é determinada por propriedades inerentes à ligação medicamento-receptor.
7
Inclinação: a inclinação na curva dose-resposta reflete o mecanismo de ação de um agente
terapêutico, bem como sua ligação com o receptor.
Variação Biológica: variação da resposta de determinado medicamento em uma população
de indivíduos.
CURVAS DOSE-RESPOSTA QUANTAIS
“O efeito da droga é proporcional à quantidade de droga administrada”
Para efeitos quantais como, por exemplo, convulsão ou morte, onde prepondera a dupla
“tudo ou nada”, as melhores formas de representação são as curvas de freqüência acumulada
versus o log da dose.
•
Quando os efeitos não podem ser medidos em escala contínua
•
“Tudo ou nada” (morte, epilepsia, sono)
•
Freqüência com que o evento aparece numa população
•
Quanto maior a dose maior o nº de indivíduos que respondem
8
Esta curva é utilizada para determinar a dose efetiva mediana ou dose efetiva 50%
(DE50) = 50% dos indivíduos apresentarem efeito quantal.
Se o efeito for tóxico em 50% dos animais, a dose passa a ser tóxica mediana ou dose
tóxica 50% (DT50).
Se o efeito tóxico for a morte de 50% dos animais = dose letal mediana ou dose letal
50% (DL50).
EFEITOS ANORMAIS AOS MEDICAMENTOS
Hiperreativo: indivíduos que apresentam respostas a doses baixas de determinado
medicamento, que não causam efeito na maioria da população.
Hiporreativo: indivíduos que necessitam de doses maiores em relação a uma
população.
Tolerância: a hiporreatividade também pode ser denominada de tolerância (baixa
sensibilidade). Exposição prolongada de determinado medicamento. Aumento da atividade
enzimática (aumento da biotransformação).
Taquifilaxia ou dessensibilização: hiporreatividade que se desenvolve por alguns
minutos.
Idiossincrasia ou defeito incomum: efeito não esperado após o uso de um
medicamento (pequena percentagem de indivíduos).
9
Supersensibilidade: aumento do efeito de um medicamento (aumento da sensibilidade
de receptores sinápticos que ocorre normalmente após seu bloqueio prolongado).
Hipersensibilidade: fenômenos causados pelas reações alérgicas que têm como
explicação a ligação antígeno-anticorpo, com conseqüente liberação de histamina (diferente de
supersensibilidade).
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
Sinergismo: efeito de dois ou mais medicamentos ocorrendo na mesma direção.
•
Sinergismo por adição ou apenas sinergismo: soma dos efeitos isolados de
dois medicamentos. Ex.: sulfas (cristalúria).
•
Sinergismo por potenciação ou apenas potenciação: o efeito combinado de
dois medicamentos é maior que a soma individual (substâncias que não agem
pelo mesmo mecanismo de ação). Ex. butóxido de piperonila (sem efeito
farmacológico) associado a praguicidas piretróides (aumenta a potência
antiparasitária).
Antagonismo: a interação de dois medicamentos pode leva a diminuição ou anulação
completa dos efeitos de um deles.
TIPOS DE ANTAGONISMOS
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO
Antagonismo farmacológico competitivo: o antagonista compete pelos mesmos sítios
de receptores. Lei de ação das massas. Ex.: contração muscular pelo efeito do agonista
(acetilcolina) e deslocamento da curva pelo antagonista (atropina).
10
Antagonismo farmacológico parcial reversível: Utilização de dois agonistas, porém
com capacidades diferentes de desencadear efeitos farmacológicos (diferentes atividades
intrínsecas)
• Ocupação do mesmo receptor
• Revertido pelo aumento da dose do agonista mais eficaz
• O agonista menos eficaz atua como antagonista parcial
• “Deslocamento da curva à direita sem depressão da resposta”
Antagonismo farmacológico irreversível:
• Ligação covalente ao receptor
• Não revertido pelo aumento da dose do agonista
• Depressão da resposta máxima
• Exemplo: organofosforados inibindo de forma irreversível a acetilcolinesterase
Antagonismo farmacológico não competitivo: o antagonista bloqueia em algum ponto
a cadeia de eventos que levaria a resposta desencadeada pelo agonista (diminuição da
resposta máxima). Ex.: acetilcolina (agonista) na presença de nifedipina (impede influxo de
Ca+2).
11
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO OU FUNCIONAL
•
Sistemas de receptores diferentes
•
Efeitos contrabalançados
Exemplo:
Acetilcolina → coração → diminuição freqüência cardíaca
Adrenalina → coração → aumento da freqüência cardíaca
ANTAGONISMO QUÍMICO OU ANTIDOTISMO
Neste tipo de antagonismo duas substâncias não reagem com os receptores do
organismo, mas reagem quimicamente entre si em solução, antagonizando-se. Ex.: quelantes
de metais utilizados no tratamento de intoxicações por metais pesados, como o arsênico ou o
chumbo.
12