Controle das infecções virais - IBB

Controle das infecções virais
Estratégias de controle

Medidas de controle na população
(campanhas de educação, saneamento,
controle de vetor, etc)

Imunoprofilaxia

Quimioterapia antiviral
Imunoprofilaxia

Passiva


Soro hiperimune (imunoglobulinas)
Ativa

Vacinas
 vírus
vivos atenuados
 vírus mortos inativados
 subunidades ou antígenos recombinantes
Imunidade passiva
Experimentos preliminares realizados
por von Behring e Kitasato (1890)
1977
D Henderson, F Fenner, I Arita, many others
global eradication of smallpox
Hand of Sarah Nelmes (1798) by William Skelton (1763-1848).
This colored plate appears in the first edition of Edward Jenner's
An Inquiry into the Causes and Effects of Variolae Vaccinae, and
depicts the cowpox pustules on the hand of dairymaid Sarah
Nelmes. Cowpox matter from these pustules was used to
vaccinate the boy James Phipps in 1796.
1796
E Jenner
application of cowpox virus for vaccination against smallpox
1823
1907
1856
Ped-O-Jet injector, 1968
Edward Jenner (1749-1823)
1796
E Jenner
application of cowpox virus for vaccination against smallpox
Edward Jenner
vaccinating his son,
held by Mrs Jenner; a
maid rolls up her
sleeve, a man stands
outside holding a
cow. Colored
engraving by C.
Manigaud, after E.
Hamman
1796
E Jenner
application of cowpox virus for vaccination against smallpox
Vacinas
Vacinação contra varíola
WHO Smallpox Eradication Project, 1968
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/default.cfm
http://www.ccs.saude.gov.br/revolta/ltempo.html
© Jaimie Duplass/ShutterStock, Inc.
Ali Maow Maalin, Merka, Somalia,
the last known case of smallpox
1977
D Henderson, F Fenner, I Arita, many others
global eradication of smallpox
Estratégias
para
construção
de vacinas
virais
http://Como são feitas as vacinas
Atenuação de vírus através de cultivo
em linhagens de células nãohumanas
Comparação
da resposta
imune entre
vacinas de
vírus vivo e
morto
Construção
de vírus
atenuado
por técnicas
de DNA
recombinante
Construção
de vetor viral
expressando
gene da HA
do vírus
Influenza
Estratégia de
uma vacina
contra a AIDS:
injeção de DNA
puro, seguido
de reforço de
partículas de
adenovírus
genéticamente
modificado com
a inserção do
gene Gag do
HIV.
Vacinas de DNA
Tecnologia de genética reversa
Adapted from National Institute of Allergy and Infectious Diseases,
National Institutes of Health, How the Flu Virus Changes,
http://www3.niaid.nih.gov/healthscience/healthtopics/Flu/Research
/ongoingResearch/FluVirusChanges.
Vacina para HPV

Gardasil (Merck): tipos 6, 11, 16, 18
produzida em S. cerevisiae

Cervarix (GlaxoSmithKline): tipos
45, 31 produzida em células de
inseto + AS04
Vacinas comestíveis
Manutenção de
um nível mínimo
de imunidade
População com baixo nível
de imunização
Baixa proteção
Imunidade de
rebanho
-o vírus para de se
disseminar quando a
probabilidade de
infecção cai abaixo do
limiar
- o limiar é específico
tanto para o vírus
quanto para a
população
- varíola: 80-85%
-Sarampo: 93-95%
-
População com alto nível
de imunização
Alta proteção
Porque
vacinar
http://noticias.uol.com.br/saude/infograficos/2013/08/01/expectativa-de-vidaavanca-no-brasil-apesar-de-desigualdades-entre-regioes.htm
http://noticias.uol.com.br/saude/infograficos/2008/08/07/confira-a-lista-de-vacinas-recomendadas-para-criancas-eadultos.htm
Orientações importantes para a vacinação do adolescente
(1) vacina hepatite B (recombinante): Administrar em adolescentes não vacinados ou sem comprovante de vacinação anterior, seguindo o esquema de três doses (0, 1 e 6) com intervalo de um mês entre a primeira
e a segunda dose e de seis meses entre a primeira e a terceira dose. Aqueles com esquema incompleto, completar o esquema. A vacina é indicada para gestantes não vacinadas e que apresentem sorologia
negativa para o vírus da hepatite B a após o primeiro trimestre de gestação.
(2) vacina adsorvida difteria e tétano - dT (Dupla tipo adulto): Adolescente sem vacinação anteriormente ou sem comprovação de três doses da vacina, seguir o esquema de três doses. O intervalo entre as doses é
de 60 dias e no mínimo de 30 (trinta) dias. Os vacinados anteriormente com 3 (três) doses das vacinas DTP, DT ou dT, administrar reforço, a cada dez anos após a data da última dose. Em caso de gravidez e
ferimentos graves antecipar a dose de reforço sendo a última dose administrada há mais de 5 (cinco) anos. A mesma deve ser administrada pelo menos 20 dias antes da data provável do parto. Diante de um caso
suspeito de difteria, avaliar a situação vacinal dos comunicantes. Para os não vacinados, iniciar esquema de três doses. Nos comunicantes com esquema de vacinação incompleto, este dever completado. Nos
comunicantes vacinados que receberam a última dose há mais de 5 (cinco) anos, deve-se antecipar o reforço.
(3) vacina febre amarela (atenuada): Indicada 1 (uma) dose aos residentes ou viajantes para as seguintes áreas com recomendação da vacina: estados do Acre, Amazonas, Amapá, Pará, Rondônia, Roraima,
Tocantins, Maranhão, Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Goiás, Distrito Federal e Minas Gerais e alguns municípios dos estados do Piauí, Bahia, São Paulo, Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul. Para
informações sobre os municípios destes estados, buscar as Unidades de Saúde dos mesmos. No momento da vacinação considerar a situação epidemiológica da doença. Para os viajantes que se deslocarem para
os países em situação epidemiológica de risco, buscar informações sobre administração da vacina nas embaixadas dos respectivos países a que se destinam ou na Secretaria de Vigilância em Saúde do Estado.
Administrar a vacina 10 (dez) dias antes da data da viagem. Administrar dose de reforço, a cada dez anos após a data da última dose.
Precaução: A vacina é contra indicada para gestante e mulheres que estejam amamentando. Nestes casos buscar orientação médica do risco epidemiológico e da indicação da vacina.
(4) vacina sarampo, caxumba e rubéola – SCR: considerar vacinado o adolescente que comprovar o esquema de duas doses. Em caso de apresentar comprovação de apenas uma dose, administrar a segunda dose.
O intervalo entre as doses é de 30 dias.
Orientações importantes para a vacinação do adulto e idoso.
(1) vacina hepatite B (recombinante): oferecer aos grupos vulneráveis não vacinados ou sem comprovação de vacinação anterior, a saber: Gestantes, após o primeiro trimestre de gestação; trabalhadores da saúde; bombeiros, policiais militares, civis e rodoviários;
caminhoneiros, carcereiros de delegacia e de penitenciarias; coletores de lixo hospitalar e domiciliar; agentes funerários, comunicantes sexuais de pessoas portadoras de VHB; doadores de sangue; homens e mulheres que mantêm relações sexuais com pessoas do
mesmo sexo (HSH e MSM); lésbicas, gays, bissexuais, travestis e transexuais, (LGBT); pessoas reclusas (presídios, hospitais psiquiátricos, instituições de menores, forças armadas, dentre outras); manicures, pedicures e podólogos; populações de assentamentos e
acampamentos; potenciais receptores de múltiplas transfusões de sangue ou politransfundido; profissionais do sexo/prostitutas; usuários de drogas injetáveis, inaláveis e pipadas; portadores de DST.
A vacina esta disponível nos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIE) para as pessoas imunodeprimidas e portadores de deficiência imunogênica ou adquirida, conforme indicação médica.
(2) vacina adsorvida difteria e tétano - dT (Dupla tipo adulto): Adultos e idosos não vacinados ou sem comprovação de três doses da vacina, seguir o esquema de três doses. O intervalo entre as doses é de 60 (sessenta) dias e no mínimo de 30 (trinta) dias. Os
vacinados anteriormente com 3 (três) doses das vacinas DTP, DT ou dT, administrar reforço, dez anos após a data da última dose. Em caso de gravidez e ferimentos graves antecipar a dose de reforço sendo a última dose administrada a mais de cinco (5) anos. A
mesma deve ser administrada no mínimo 20 dias antes da data provável do parto. Diante de um acaso suspeito de difteria, avaliar a situação vacinal dos comunicantes. Para os não vacinados, iniciar esquema com três doses. Nos comunicantes com esquema
incompleto de vacinação, este deve ser completado. Nos comunicantes vacinados que receberam a última dose há mais de 5 anos, deve-se antecipar o reforço.
(3) vacina febre amarela (atenuada): Indicada aos residentes ou viajantes para as seguintes áreas com recomendação da vacina: estados do Acre, Amazonas, Amapá, Pará, Rondônia, Roraima, Tocantins, Maranhão, Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Goiás, Distrito
Federal e Minas Gerais e alguns municípios dos estados do Piauí, Bahia, São Paulo, Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul. Para informações sobre os municípios destes estados, buscar as Unidades de Saúde dos mesmos. No momento da vacinação considerar
a situação epidemiológica da doença. Para os viajantes que se deslocarem para os países em situação epidemiológica de risco, buscar informações sobre administração da vacina nas embaixadas dos respectivos países a que se destinam ou na Secretaria de
Vigilância em Saúde do Estado. Administrar a vacina 10 (dez) dias antes da data da viagem. Administrar dose de reforço, a cada dez anos após a data da última dose.
Precaução: A vacina é contra indicada para gestantes e mulheres que estejam amamentando, nos casos de risco de contrair o vírus buscar orientação médica. A aplicação da vacina para pessoas a partir de 60 anos depende da avaliação do risco da doença e
benefício da vacina.
(4) vacina sarampo, caxumba e rubéola – SCR: Administrar 1 (uma) dose em mulheres de 20 (vinte) a 49 (quarenta e nove) anos de idade e em homens de 20 (vinte) a 39 (trinta e nove) anos de idade que não apresentarem comprovação vacinal.
(5) vacina influenza sazonal (fracionada, inativada): Oferecida anualmente durante a Campanha Nacional de Vacinação do Idoso.
(6) vacina pneumocócica 23-valente (polissacarídica): Administrar 1 (uma) dose durante a Campanha Nacional de Vacinação do Idoso, nos indivíduos de 60 anos e mais que vivem em instituições fechadas como: casas geriátricas, hospitais, asilos, casas de repouso,
com apenas 1 (um) reforço 5 (cinco) anos após a dose inicial.
Vacinas estimula a resposta imune protetora
Devem imitar uma infecção
Campanhas de vacinação com sucesso
http://www.polioeradication.org/Dataandmonitoring/Poliothisweek/Poliocasesworldwide.aspx
Antivirais


Vacinas: ineficazes após a infecção
Porque temos poucos medicamentos antivirais?



compostos que interferem no ciclo de replicação viral,
podem interferir na célula hospedeira
vírus resistentes
Outras considerações



o composto chegará no local correto e na concentração
adequada ?
biodisponibilidade
a ação do composto persistirá tempo suficiente no
organismo sem perder eficiência ?
farmacocinética
o composto será tóxico ?
toxicidade e especificidade
Antivirais
Estratégias usadas no
desenvolvimento dos antivirais
Compostos
sintetizados
ou purificados
Atividade
antiviral em
células
Níveis
tolerantes de
toxicidade em
células
Atividade
antiviral em
animais
Número
representativo
dos compostos
Níveis tolerantes de
toxicidade em
animais
Atividade
antiviral em
humanos
Níveis tolerantes de
toxicidade em
humanos
Composto
aprovado
para uso
Tempo necessário
5 – 10 anos
Potenciais
alvos na
terapia
antiviral
Quimioterapia Anti-Viral
Uma droga efetiva deve interferir com:
• Uma função específica viral ex. enzima
necessária para o ciclo de replicação viral
• Uma função celular que o vírus necessita para
sua replicação
Se interferir com a função celular deve:
• Ser crucial ao vírus mas não à célula, ou
• Somente matar a célula infectada por vírus
(ativação da droga só na célula infectada?)
Quimioterapia Anti-Viral
Enzimas virais
Polimerases de ácido nucléico
• DNA polimerase DNA-dependente – Vírus de DNA
• RNA polimerase RNA-dependente - Vírus de RNA
• DNA polimerase RNA-dependente (RT) - Retrovirus
• Protease (retrovirus)
• Integrase (retrovirus)
• Neuraminidase (ortomyxovirus)
Quimioterapia Anti-Viral
1962 Idoxuridine
• Análogo pirimidina
• Tóxico
• Uso Tópico – ceratite herpética (córnea)
1983 Aciclovir
• Análogo de purina
• Modificação no açúcar
• Terminador de cadeia
• Anti-herpes
• Seletivo para células infectadas
1990’s Inibidores de protease
Muitos antivirais são
nucleosídeos ou
análogos de
nucleosídeos
Ligação
Transcrição reversa
Fusão
Integração
Endocitose
Transcrição
Localização nuclear
Descapsidação
Splicing
Lisossomo
RNA export
RNA genômico
Modificação
mRNA
Tradução
Montagem
Brotamento
Maturação
Quimioterapia Anti-Viral
Síntese de Ácido Nucléico
Polimerases são geralmente codificadas
pelos vírus
ex. TIMIDINA QUINASE em Herpes Simplex
Quimioterapia Anti-Viral
Timidina quinase
Timidina quinase
viral ou celular
adiciona o primeiro
fosofato
Quinases
celulares
adicionam 2 ou
mais fosfatos
para formar TTP
Deoxi-timidina
Deoxi-timidina trifosfato
PO4 PO4 PO4
Quimioterapia Anti-Viral
Por que o vírus herpes simplex codificam sua própria
timidina quinase?
TQ- vírus não consegue crescer em células nervosas
porque estas não estão proliferando (sem sintetizar DNA)
Apesar de haver purina/pirimidinas, níveis de nucleosídeos
fosforilados é baixo
Permite ao vírus crescer em células que não estão
sintetizando DNA
“Timidina quinase” é um apelido
NÃO-ESPECÍFICA
Deoxynucleosídeo quinase
Quimioterapia Anti-Viral
A timidina quinase dos herpesvirus irá fosforilar qualquer
deoxynucleosídeo incluindo drogas – resultado da sua
necessária não-especificidade
Análogos de nucleosídeo podem ser ministrados em forma
não-fosforilada
•Permite selectividade já que só as células infectadas
têm a enzima para fosforilar a droga
TQ celular (onde
expressa) não
fosforila (ativa) a
droga
ACG P P P
Quimioterapia Anti-Viral
Análogos de guanina
Aciclovir = acicloguanosina
= Zovirax
Ganciclovir = Citovene
• Ativada pela TQ viral
Aciclovir
Ganciclovir
Excelente droga anti-herpes
• ACV ativada é melhor
(10x) inibidor de DNA
polimerase viral do que
o inibidor da DNA
polimerase celular
Quimioterapia Anti-Viral
Aciclovir:
• Terminador de cadeia
P
P
P
P
Síntese normal de DNA
Quimioterapia Anti-Viral
Aciclovir:
P
• Terminador de cadeia
P
Terminação
Seletivo:
P
• O vírus fosforila a droga
P
ACG
P-P-P
Também inibe:
• Epstein Barr
• Citomegalovirus
P
Ativação
aciclovir
Influenza virus: adsorção e entrada
Adapted from B. N. Fields, et al. Fields Virology, Fourth edition. 2 vols.
Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
Mudanças conformacionais na hemaglutinina do Influenza disparam o gatilho
para a fusão da membrana
Adapted from B. P. Bergstrom, “Protein Sorting: Organelle Biogenesis and Protein Secretion,”
BIOL336: Cell Physiology, http://www.muskingum.edu/~brianb/CellPhys/Lect11.
Fusão e descapsidação de influenza A
Adapted from Fields, B. N., et al. Fields Virology, Fourth Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2001
Após a síntese as 3 proteínas que serão expressas na membrana - H, N e M2 entram no RE, onde serão processadas e H e N glicosiladas
Adapted from B. N. Fields, et al. Fields Virology, Fourth edition. 2 vols. Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
Quimioterapia Anti-Viral
Influenza
Requer neuraminidase para escapar da célula
Requer neuraminidase para penetrar o muco
Zanamivir - RELENZA (1997)
Inibidor de neuraminidase
Ativo contra Influenza A e Influenza B
Quimioterapia Anti-Viral
Influenza
Requer neuraminidase para escapar da célula
Requer neuraminidase para penetrar o muco
Zanamivir - RELENZA (1997)
Inibidor de neuraminidase
Ativo contra Influenza A e Influenza B
Inibidores de neuraminidase
Zanamivir
Oseltamivir
Mecanismo de ação dos inibidores de
neuraminidase (Tamiflu, Relenza)
Intervenção antiviral no ciclo do HIV
http://www.freesciencelectures.com/video/hiv-replication-and-life-cycle/
Análogos de
nucleosídeos
As proteínas estruturais dentro da partícula imatura do HIV deve ser clivada
por uma protease viral para que o vírus se torne infeccioso
Adapted from S. Vella, et al., AIDS Soc. 4 (1996): 15-18