MENINGOENCEFALITES Ana Verena Almeida Mendes MD PhD [email protected] Meningoencefalites • Encephalitis is a complex neurological syndrome caused by inflammation of the brain parenchyma. The management of encephalitis is challenging because: the differential diagnosis of encephalopathy is broad; • There is often rapid disease progression; • It often requires intensive supportive management; and there are many aetiologic agents for which there is no definitive treatment. • Patients with possible meningoencephalitis are often encountered in the emergency care environment where clinicians must consider differential diagnoses, perform appropriate investigations and initiate empiric antimicrobials. • For patients who require admission to hospital and in whom encephalitis is likely, a staged approach to investigation and management is preferred with the potential involvement of multiple medical specialties. Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Definição • KEY POINTS: 1. Which first-line investigations should be performed? 2. Which aetiologies should be considered possible based on clinical features, risk factors and radiological features? 3. What tests should be arranged in order to diagnose the common causes of encephalitis? 4. When to consider empiric antimicrobials and immune modulatory therapies? 5. and What is the role of brain biopsy? Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencealites Infecciosas • Agenda – Etiologia • QUEM – Abordagem diagnóstica/diagnóstico diferencial • COMO DESCOBRIR (MAIS RÁPIDO) – Aspectos terapêuticos fundamentais • COMO TRATAR (e EVITAR DANOS) Internal Medicine Journal 45 (2015) Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. Meningoencefalites Definição de CASO • Major Criterion (required): – Patients presenting to medical attention with altered mental status – defined as decreased or altered level of consciousness, or lethargy or personality change – lasting ≥24h. • Minor Criteria (2 for possible encephalitis; ≥3 for probable or confirmed encephalitis): – – – – – 1 Documented fever ≥38°C (100.4°F) within the 72h before or after presentation. 2 Generalised or partial seizures not fully attributable to a preexisting seizure disorder. 3 New onset of focal neurologic findings. 4 CSF WBC count ≥5/mm3 . 5 Abnormality of brain parenchyma on neuroimaging suggestive of encephalitis that is either new from prior studies or appears acute in onset. – 6 Abnormality on electroencephalography that is consistent with encephalitis and not attributable to another cause. – AND Exclusion of encephalopathy caused by trauma, metabolic disturbance, tumour, alcohol abuse, sepsis and other noninfectious causes. Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Diagnóstico diferencial • • • • • • • • • • • • • • Meningite sem encefalite Abcesso Cerebral sem encefalite Encefalopatias infecciosas Vasculites e AVCs Encefalopatias Hipertensivas Doenças Neoplasicas Drogas Doenças Metabólicas Doenças Desmielinizantes Doenças Endócrinas (Tireóide, Adrenal, etc) Distúrbios Psiquiátricos Prions Trauma Epilepsia Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Classificação • Infecciosas • Pós Infecciosas • Não infecciosas (imunomediadas) Internal Medicine Journal 45 (2015) Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. Meningoencefalites Classificação • Infecciosas • • • • Enterovirus Herpes simples Varicela Toxoplasma • Pós Infecciosas • VZV • Influenza • Não infecciosas (imunomediadas) • ADEM (Aguda Disseminada Encefalo Mielite ) • NMDAR (anti- N-Metil- D –Aspartato- Recepetor) • VGKC(anti- Voltage- Gated- K- Chanell) Internal Medicine Journal 45 (2015) Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. Meningoencefalites Infecciosas Virais • Picornaviridae – Enterovirus • • • • Echovirus 85% Coxsakievirus Polio Hepatite A • Hespesviridae (4%) – – – – – CMV HSV HHV-6,7 VZV EBV Cordia Wan, MD Adult Neurologist, Kaiser Permanente Hawaii, Niranjan N Singh, MD, DM American Academy of Neurology • Togaviridae – – – – Dengue ZKV CKV West Nile • Adenoviridae – Adenovirus • Paramyxoviridae – Sarampo – Caxumba • Filoviridade – Ebola – Marburb • Rhabdoviridae – Raiva Meningoencefalites Infecciosas Não Virais • Parasitas – – – – Toxoplasma Chagas Malária Amebas de vida livre • Fungos – Criptococo – HIstoplasma • Bactérias – – – – – – – – – – – – Tuberculose Borrelia (Lyme) Nocardia Listeria Chlamydia Sífilis Bartonella (Arranhadura do gato) Tétano Mycoplasma Legionella Ricketsias Leptospirose Meningoencefalites Infecciosas Pós-Infecciosas • Flavivirdae – Rubéola • Hespesviridae – VZV – EBV • Paramyxoviridae – Sarampo – Caxumba • Orthomyxoviridae – Influenza Meningoencefalites Infecciosas Patogênese • Portas de entrada – Trato respiratório • VZV, Sarampo, Caxumba, Micobacteria, Criptococo • Adenovírus • Enterovírus – Trato Gastro-intestinal • Enterovírus, Listeria – Trato Genital • HSV-2 • Disseminação – Hematogênica • Maioria dos vírus • Tripanossoma, Ricketsia – Via neural: neurônio motor superior ou via sensitiva, nervo olfatório • Pólio, Raiva, Herpesvirus, Amebas de vida livre – Picada de Inseto • Arbovírus, Riscketsias, Tripanossoma Cordia Wan, MD Adult Neurologist, Kaiser Permanente Hawaii, Niranjan N Singh, MD, DM American Academy of Neurology Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. Meningoencefalites Infecciosas Patogênese • • • • • • • Infecção Neuronal convulsões Infecção oligodendrócitos desmielinização Infeccção Cortical edema alteração consciência Infeccção Micróglia alterações neuronais secundárias Infeccção Meninges meningismo Inflamação perivascular vasculite hemorragia NEUROGAFIA Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. Meningoencefalites Infecciosas Crônicas • Fungos – Aspergilose – Criptococose – Cocciodiodomicose • Tuberculose • Sífilis Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. • • • • • Meningite adesiva Vasculite Obstrução do LCR Hidrocefalia Paralisia de pares cranianos • Gliose • Déficits focais Meningoencefalites Infecciosas Bases do diagnóstico • Clínica – – – – + – – – – – Cefaléia Rigidez de nuca Febre Náusea Convulsões Alteração nível consciência Alucinações Afasia Papiledema Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. – – – – – – – – – Alterações dos reflexos Alterações motoras Tremor (Parkinsonismo) Comprometimento de pares cranianos(lll, Vl) Hipo ou Hipertermia Diabetes Insipidus SIHAI Síndrôme de Mielite Exantema Meningoencefalites Infecciosas Bases do diagnóstico • Atenção aos achados clínicos associados – Faringite, pleurodinia, pericardite, faixa etárea precoce (Enterovirus) – Rash cutâneo (Sarampo, Rubéola, Arvovírus, Herpesvírus, Rickettsia, Meningo, Enterovírus) – Epidemiologia, mialgia, artralgia, picada de inseto, convulsões (arboviroses) – Exantema, edema de parótida, história vacinal (sarampo, caxumba) – Contato sexual suspeito, transmissão congênita(HSV, CMV, HIV) – Presença de IVAS, Pneumonia (adenovírus, influenza, micoplasma) – Contato com animais (Lyme, Arranhadura do gato etc) – Paralisia Facial (Borreliose) – Linfadenomegalia (EBV, CMV) – Hidrofobia, fotofobia, hipersalivação (raiva) – Paralisia flácida (enterovírus, Polio) – Convulsões, psicose, alterações cognitivas (Herpesvirus, imunomediadas) Cordia Wan, MD Adult Neurologist, Kaiser Permanente Hawaii, Niranjan N Singh, MD, DM American Academy of Neurology Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Infecciosas Bases do diagnóstico • Fatores de Risco • Idade – Neonatos (Herpes, CMV, Toxo, Sífilis, Enterovirus, Listeria – Crianças (Herpesvirus, Enterovírus, ADEM, miccoplasma, Bartonela) – Idosos (Listeria, Herpesvirus) • Sexo – Feminino NMDAR • Imunodeficiência – HIV, JC, HTLV, TOXO, etc Cordia Wan, MD Adult Neurologist, Kaiser Permanente Hawaii, Niranjan N Singh, MD, DM American Academy of Neurology • Epidemiologia/ Exposição – – – – – – Água- amebas de vida livre Sexual Ocupacional Animais Viagem Surtos • ZKV, CKV • Sarampo • Caxumba • Rubéola • Varicela • Influenza Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Infecciosas DESTAQUE - ZKV • Homem de 81 anos foi admitido na unidade de terapia intensiva (UTI) 10 dias depois de ter participado de um cruzeiro de 4 semanas na Nova Nova Zelândia, em perfeitas condições de saúde durante esse tempo. • Exame Clínico: – – – – Febre (39,1 ° C) Coma, (Glasgow de 6) Hemiplegia do lado esquerdo, paresia do membro superior direito Resposta normal aos reflexos tendinosos, e presença do Sinal de Babinski no lado esquerdo. • Evolução: Foi intubado e iniciado ventilação mecânica; 48 horas após o internamento foram observadas erupções cutâneas em toda a extensão corpórea. N Engl J Med 374;16 nejm.org April 21, 2016 Meningoencefalites Infecciosas DESTAQUE - ZKV • • N Engl J Med 374;16 nejm.org April 21, 2016 A ressonância magnética (MRI) do cérebro foi sugestiva de meningoencefalite. Assimetria subcortical de substância branca, com múltiplos hipersinais nas sequências ponderadas em difusão, evocativas de focos isquêmicos, e um leve hipersinal da fissura rolândica direita que foi sugestivo de meningite. Angiotomografia computadorizada revelou um estreitamento irregular da artéria caloso-marginal direita. Meningoencefalites Infecciosas DESTAQUE - ZIKV • LCR- D1 (lombar) – – – • • • • • • • • • • 41 leucócitos (com 98% de polimorfonucleares) proteína foi de 76 Relação com glicose no sangue foi de 0,75. O paciente foi tratado inicialmente com amoxicilina, cefotaxima, gentamicina e aciclovir As investigações em ambos CSF e sangue- negativas PCR Positivo para ZIKV no LCR ZIKV foi cultivado em cultura a partir do CSF em uma linha de células Vero. Estas descobertas suportam o diagnóstico de meningoencefalite ZIKV-associada. Vários eletroencefalogramas não mostraram sinais diretos e sugestivos de epilepsia durante a terapia com anticonvulsivantes. Fraqueza persistente (2/5) do braço esquerdo. Sua condição neurológica continuou a melhorar sem tratamento específico. Recebeu alta da UTI no dia 17, e sua função cognitiva foi totalmente recuperado no D38. Ele ainda apresentava uma fraqueza residual (4/5) do braço esquerdo durante o último encontro. Dessa forma, conclui-se que todos os médicos devem estar cientes de que ZIKV pode estar associada a meningoencefalite. N Engl J Med 374;16 nejm.org April 21, 2016 Pesquisadores do CBTC do HSR e da Fiocruz estudam o Zika vírus e sua relação com a microcefalia Postado em 15/04/2016 O estudo desenvolvido pelo pesquisador Bruno Solano, do Centro de Biotecnologia e Terapia Celular (CBTC) do Hospital São Rafael, em parceria com a Fiocruz e a Universidade Federal da Bahia (UFBA), teve destaque nas mídias locais na última semana. O projeto consiste em experimentos in vitro, utilizando células-tronco e estimulando estas células a se transformarem em células do cérebro, simulando a formação do sistema nervoso que ocorre durante o desenvolvimento do embrião, de modo a observar se o vírus é capaz de interferir neste processo. Os primeiros resultados indicam que sim. Meningoencefalites Infecciosas Bases do diagnóstico • • • • • • • Anamnese Exame Físico Exames laboratoriais Líquor RNM EEG Rx de Tórax Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Infecciosas Bases do diagnóstico • Sangue – Hemoculturas – Sorologias • • • • • • Dengue, CKV, ZKV Herpesvírus Micoplasma Toxoplasma HIV Sífilis – Fezes- PCR • Adenovírus, Rotavírus, Enterovírus Internal Medicine Journal 45 (2015) CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2004, p. 903–925 • Sec Respiratória- PCR/ IFI – Adenovírus, Influenza, Enterovírus • Pele – Biopsia/ PCR • Enterovirus • Herpesvírus Meningoencefalites Infecciosas Bases do diagnóstico • Líquor – Quimiocitológico – Exames diretos, culturas • Bacterias, Criptocococo, Micobacterias, Sífilis – PCR • Herpesvírus (VZV, HSV, CMV, HHV-6, EBV) • Dengue, ZKV, CKV (?) • Raiva • Bk • Micoplasma Internal Medicine Journal 45 (2015) CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2004, p. 903–925 – Imunologia • • • • • Sarampo Raiva Sífilis Anti corpos variados Gama globulinas Arq Neuropsiquiatr 2013;71(9-B):693-698 Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. Meningoencefalites Infecciosas Bases do diagnóstico • Líquor NECESSÁRIO MAS MUITO VARIÁVEL!!!! IMPORTANTE REPETIR EM 24h- 48h – – – – – – – – Normal 10-2000 células/mm3 Pleocitose com predomínio linfomono Pleocitose com predomínio polimorfo (HSV, inicial) Hemorrágico (HSV, VZV, Amebas) Eosinofilia (helmintos, coccidiodomicose) Proteínas- Normalmente elevadas Glicose- Normal (Viral) ou Baixa (Tuberculose, Bacterianas, Fúngicas, Amebianas) Cordia Wan, MD Adult Neurologist, Kaiser Permanente Hawaii, Niranjan N Singh, MD, DM American Academy of Neurology Arq Neuropsiquiatr 2013;71(9-B):693-698 Meningoencefalites Infecciosas Bases do diagnóstico • Imagem – – – – – RNM Exame de escolha Identifica edema precoce Identifica desmielinização Acometimento medular NeuroRx, Vol. 2, No. 2, 2005 Meningoencefalites Infecciosas Neuroimagem • Substância cinzenta subcortical • Lóbulo frontal: – EBV, flavivírus, Gripe, pósestreptocócica, Micoplasma • Cerebelo – EBV, VZV, enterovírus, Micoplasma • Tronco cerebral: • Vasculítica: – VZV, lúpus eritematoso sistémico (LES) e outras vasculites cerebrais. • Substância branca: – ADEM, JCV-PML. – Enterovírus, Listeria, Imunomediadas • Sistema Límbico – HSV, HHV6, anti-NMDAR Internal Medicine Journal 45 (2015) – N. fowleri, B. mandrillis. Acometimento de substância Branca Vasculite Lobo Frontal NeuroRx, Vol. 2, No. 2, 2005 Axial FLAIR images of a patient with chronic HHV 6 encephalitis showing patchy signal hyperintensities in white matter and cortex. NeuroRx, Vol. 2, No. 2, 2005 Coronal T1WI after gadolinium enhancement. Patient after BMT with aspergillus encephalitis. Ring-enhancing lesion with perifocal edema and mass effect compressing the lateral ventricle NeuroRx, Vol. 2, No. 2, 2005 Meningoencefalites Infecciosas Bases do diagnóstico • EEG – Pacientes com sintomas crônicos – Pacientes com sintomas psiquiátricos • Para identificar “status epilepticus” – Identificando alterações precoces com localização sugestiva (HSV) Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Infecciosas Abordagem • Neurologista • Infectologista • Microbiologista/ Virologista • Intensivista • Radiologista Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Infecciosas Abordagem • Liquor afastar menigite bacteriana, fungo, tuberculose • Imagem afastar outras causas, evidenciar sinais de meningoecefalite • EEG • Sintomas Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Infecciosas Bases da Terapia • Se indício de Encefalite Aciclovir IV • Se indício de Meningite Antimcrobiano IV (Considerar Listeria (ampicilina) e Rickettsia (doxiciclina)) Líquor assim que possível • Líquor anormal – Considerar também fungo ou tuberculose • Líquor normal – Retirar Antimicrobiano – Manter ACICLOVIR Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Infecciosas Bases da Terapia • Tratamento etiologia o mais precoce possível – Vírus: Herpesviridae – Aciclovir precoce muda prognóstico – Antimicrobianos : clínica de meningite ou líquor alterado • Corticóide: costuma ser benéfico • Imunoglobulinas – evidência nas imunomediadas – Enterovírus (?) • Controlede Hipóxia, hipertermia, Glicose • Controle de convulsões • Controle de Hipertensão Intracraniana e edema cerebral Cordia Wan, MD Adult Neurologist, Kaiser Permanente Hawaii, Niranjan N Singh, MD, DM American Academy of Neurology Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Infecciosas Bases da Terapia • • • • Suporte Clínico Intensivo Controlede Hipóxia, hipertermia, Glicose Controle de convulsões Controle de Hipertensão Intracraniana e edema cerebral • Tratamento etiologia o mais precoce possível – Vírus: Herpesviridae – Aciclovir precoce muda prognóstico Cordia Wan, MD Adult Neurologist, Kaiser Permanente Hawaii, Niranjan N Singh, MD, DM American Academy of Neurology Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. Meningoencefalites Infecciosas Prognóstico • Fatores determinantes – Sintomas sistêmicos associados • Pericardite, hepatite – Defícits Neurológicos focais – Extremos de idade – Imunodeficiência – Internação em UTI – Status epilepticus – Alterações em RNM – Infecções por Micoplasma em criança – Retardo na terapia Cordia Wan, MD Adult Neurologist, Kaiser Permanente Hawaii, Niranjan N Singh, MD, DM American Academy of Neurology • Mortalidade – 10% • Sequelas – 50% (curto prazo) – 20% (graves) • Recuperação em 6-12 meses • Follow up recomendado Internal Medicine Journal 45 (2015) Meningoencefalites Infecciosas Quais são as que mais cronificam?? • Fungos – Aspergilose – Criptococose – Cocciodiodomicose • Tuberculose • Sífilis Meningoencealites Infecciosas • Agenda – Etiologia • QUEM HSV- ENTEROVÍRUS- ZKV- IMUNOMEDIADAS – Abordagem diagnóstica/diagnóstico diferencial • COMO DESCOBRIR (MAIS RÁPIDO) Ex Clínico- Ex Laboratoriais-RNM- Líquor- Bx (MULTIDISCIPLINARIDADE) – Aspectos terapêuticos fundamentais • COMO TRATAR (e EVITAR DANOS) ATB-ANTIVIRAIS-AFASTAR TBC e FUNGO-CE- IMUNOMODULADORES Internal Medicine Journal 45 (2015) Mandell, Douglas e Bennett”s principles and practice of infecctious diseases, 6Th Ed. O que sabemos é uma gota O que igonramos,um oceano Isaac Newton