T - NEBM

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Sistema Imunitário
Luis Graca
[email protected]
Agentes infecciosos são comuns, mas infecções são raras
Há mais bactérias no organismo que células humanas!
Diferentes níveis de protecção
Resposta imunitária à infecção
Qual a razão para as respostas inata e
adquirida actuarem em tempo tão diferente?
• Imunidade inata: componentes pré-existentes
• Imunidade adquirida: necessidade de expandir
células específicas para o microrganismo > período
de indução demorado.
Funções do sistema inato
• Defesa do organismo até a imunidade adquirida
estar operacional
• Activação da imunidade adquirida
• Selecção do tipo de resposta adquirida
Primeiros mecanismos de defesa após entrada
de microrganismos
Factores pré-existentes, específicos para
características comuns a muitos microrganismos
diferentes:
•Activação do complemento
•Activação de células fagocíticas
Via alternativa
Via comum – C5 convertase
Via comum – MAC
Reconhecimento de micróbios por células
fagocíticas
PRR – Receptores para
reconhecimento de padrões
(Pattern Recognition Receptor)
Quais as consequências da
identificação de micróbios?
ACTIVAÇÃO:
Fagocitose
Libertação de citocinas
(efeito anti-microbiano e
pró-inflamatório)
Citocinas libertadas por macrófagos
Quais as principais características da
inflamação?
• Calor
• Rubor
• Tumor (edema)
• Dor
Células NK – “natural killer”
Activadas por
interferão (α e β)
Produzem
interferão-γ
Reconhecimento de antigénios por regiões
variáveis
Reconhecimento de antigénios por regiões
variáveis
Reconhecimento de antigénios por regiões
variáveis
Reconhecimento de antigénios por regiões
variáveis
Imunidade adquirida
imunidade adquirida
T
TH
TC
B
TR
Plasmocito
Citocinas
Matam
Suprimem
Anticorpos
Activação de células T auxiliares
CD4+
DC
CD4+
CD28
CD4
B7.1
B7.2
TCR
Sinal 1: MHC II + péptido
Sinal 2: co-estimulação
B7.1 e B7.2
MHC II
+ peptido
DC
DCs precisam de ser “licenciadas” para activar
células CD8+
CD8+
X
co-estimulação
insuficiente
CD8+
+ co-estim.
DC
DC
CD4+
CTL
CTL
CD40
CTLs ligam-se às células alvo através de
moléculas de adesão
CTL
CTL
LFA1
ICAM1
Polarização da CTL
Formação da
“sinapse imune”
CTL
Libertação dos
grânulos na superfície
de contacto
Como matam as CTLs
Grânulos das CTLs contêm:
perforina – forma poros
granzyme B – protease que activa
apoptose
As CTLs têm também FasL na superfície
Th ligam-se às células alvo e libertam citocinas
Th1
Polarização da Th1
Formação da
“sinapse imune”
Mø
Th2
B
Th1
Libertação dos
grânulos na superfície
de contacto
Mø
Polarização da Th2
Formação da
“sinapse imune”
Th2
B
Libertação dos
grânulos na superfície
de contacto
Diferentes isotipos de anticorpo para
diferentes funções
IgG1
IgA
IgM – membrana
Atravessa a placenta
Forma dímeros
Forma pentâmeros
Activa complemento
Presente em secreções
Activa complemento (+)
Opsonização
IgG2
IgD
IgE
Activa complemento (-)
membrana
Liga-se a mastocitos,
IgG3
Células anérgicas
Eosinofilos, basofilos
Atravessa a placenta
Activa complemento (+)
IgG4
Poucos efeitos
Neutraliza toxinas
Eliminação clonal
THYMUS
X
CD8+
X
CD4+
CD8+
CD4+
Tolerância recessiva
TIMO
X
CD8+
X
CD4+
CD8+
CD4+
CD4+
Se surgem células T autoreactivas
Estas não são controladas.
Requer eficiência absoluta na eliminação de autoreactividade
Células T reguladoras
supressão
TH
TH
TH
DC
TR
TR
TR
TH
Tolerância dominante
TIMO
PERIFERIA
supressão
TH
TH
TH
TR
TR
TR
DC
TH
Mesmo que haja células
autoreactivas estas
são controladas.
Alergia
Doenças autoimunes
Imunoterapia do cancro
Imunodeficiências
Doenças infecciosas
Transplantação de células e tecidos
(tissue engineering)
Investigação
Imunossupressão
Terapia continuada
Toxicidade
Susceptibilidade a infecções
Maior incidência de cancro
Terapia ideal
Curso terapêutico curto
Prevenção de rejeição longa
Poucos efeitos adversos
Activação de linfócitos T
CD40L
TCR
CD4
CD28
Célula T
CD40
MHC
B7
Sinal 2
Sinal 1
Sinal 2
APC
Bloqueio de co-receptores (CD4 e CD8)
CD40L
TCR
CD4
CD28
Célula T
CD40
MHC
B7
Sinal 2
Sinal 1
X
Sinal 2
APC
Bloqueio de co-estimulação
CD40L
TCR
CD4
CD28
Célula T
CD40
MHC
Sinal 2
X
Sinal 1
B7
APC
Indução de tolerância
Transplante
CD4 mAb
CD8 mAb
CD40L mAb
Confirmação de tolerância
Tolerância infecciosa
supressão
A
TR
DC
TR
TR
DC
Tolerância infecciosa
supressão
TH
TR
DC
TR
TR
DC
Potencial para aplicação clínica
• Tratamento curto com anticorpos permite evitar
rejeição indefinidamente.
• Tolerância é robusta e “infecciosa”.
• Porque razão não utilizamos anticorpos
regularmente em doentes transplantados?
Não há teste diagnóstico para tolerância
Não há teste diagnóstico para tolerância
•
Tolerância é mais difícil de induzir na presença de Ciclosporina-A
ou corticoides.
•
Perda de tolerância só é diagnosticada após o início da patologia
do orgão (também é verdade em autoimunidade).
•
Imunosupressores convencionais permitem a sobrevivência do
transplante por períodos relativamente longos.
•
Um teste diagnóstico para tolerância permitirá detecção do
momento em que a tolerância é comprometida, a tempo de salvar
o transplante com drogas convencionais, antes que danos
irreversíveis ocorram.
Procurando um marcador de tolerância
Células activadas 12 horas
Agressivas (CD4+CD25-)
Células ex vivo
Reguladoras (CD4+CD25+)
Reguladoras (CD4+CD25+)
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