etiopatogenia das tiroidites auto-imunes
Propaganda
ACTA MÉDICA PORTUGUESA 1989; 4 5:231-233 ARTIGO DE REVISÃO ETIOPATOGENIA DAS TIROIDITES AUTO-IMUNES FRANCISCO MANUEL CARRILHO Serviço de Endocrinologia. Hospitais da Universidade. Coimbra RESUMO O autor faz uma revisão da etiopatogenia das tireoidites auto-imunes: antigénio sequestrado, antigénio modificado, selecção dona!, tolerância imunitária por pequenas doses do antigénio e alterações da imunorregulação. Referem-se os principais auto-anticorpos anti-tireoideus, suas características e fun ções. Refere-se a susceptibilidade genética associada aos antigénios HLA bem como a importância da expressividade aberrante HLA nas células foliculares tireoideias. A tireoidite auto-imune experimental induzida ou espontânea é referida como modelo para estudo das tireoidites auto-imunes humanas. SUMMARY Ethiopathogeny of Autoimmune Thyroiditis The author reviews the ethiopathogeny of autoimmune thyroiditis: sequestered antigen, clonal selection, acquired tolerance with low doses of antigen and disordered immunoregulation. The main thyroid autoantibodies, their characteristics and functions are described. The genetic susceptibility asso ciated to HLA antigen as well as the importance of inappropriate expression in thyroid epithelium are also pointed out. The experimental autoimmune thyroiditis, induced or spontaneous is shown as a model to the study of human autoimmune thyroiditis. INTRODUÇÃO As doenças auto-imunes podem apresentar-se com ou sem especificidade de órgão. No mesmo grupo coexistem doenças auto-imunes da tireoide e outras endocrinopatias auto -imunes com as quais a associação é mais frequente. A asso ciação no mesmo doente de doenças auto-imunes com e sem especificidade de órgão é mais rara. A expressividade clínica das tireoidites auto-imunes é muito significativa. Segundo R. Volpé, podem apresentar diferentes variantes clínicas: tireoidite de Hashimoto, tireoi dite fibrosa crónica, tireoidite linfocitária da criança e ado lescente, tireoidite do post-partum, mixedema primário Serão desenvolvidas as características patogénicas funda mentais e comuns das tireoidites auto-imunes sem definir as características particulares das variantes clínicas. A ausência da resposta imunitária relativamente aos cons tituintes próprios e historicamente definidos por Erlich como horror autotoxicus, fundamentou um dos clássicos princí pios da imunologia. A distinção tradicional entre sei/e not -self caracteriza-se no essencial pela capacidade de induzir, relativamente a esses antigénios, uma résposta imunitária humoral e ou celular. A tolerância imunitária aos auto -antigénios termina quando há agressão auto-imune. Impor tantes alterações caracterizam o conhecimento actual dos mecanismos auto-imunes. A resposta auto-imune não é sem pre patológica e não conduz inevitavelmente à doença auto-imune. Algumas formas de auto-imunidade, com reconhecimento antigénico e resposta auto-imune, consideram-se normais e mesmo essenciais à função imunitá ria normal pois aumentam e diversificam a capacidade de Recebido para publicação: 6 de Julho de 1987. resposta do sistema imunitário. Ë exemplo a resposta anti -idiotípica relativamente aos idiotipos próprios ~. Não existe teoria unificadora capaz de responder à com plexa patogenia das doenças auto-imunes organo-específicas. A diminuição ou ruptura da tolerância imunitária essencial ao início e desenvolvimento auto-imune tem várias causas possíveis e prováveis. Patogenia da Auto-Imunidade Antigénio sequestrado A função tireoideia normal esteve associada durante muitos anos à aceitação de que a tireoglobulina tinha localização restrita no espaço coloidal folicular da tireoide sem reconhecimento prévio pelo sistema linfóide; a entrada na circulação poderia estar na origem de doença tireoideia e particularmente das tireoidites auto -imunes. Hoje sabe-se que a tireoglobulina não é um antigé nio sequestrado e que está presente, em concentrações variáveis, na circulação periférica de indivíduos normais ~. Antigénio modificado Antigénios tireoideus alterados na origem de doença auto-imune não foram até agora demonstrados. Estruturas virusais ou virus-likes têm sido referidas na tireoide de alguns animais e na tireoide humana de doentes com patologia auto-imune. No entanto, as mes mas estruturas foram já encontradas em tecido tireoideu nor mal. Não há prova de que o processo auto-imune tireoideu tenha início em alterações antigénicas, seja por mutação ou por alteração química 2~ 231 FRANCISCO MANUEL CARRILHO Selecção clonai Segundo Burnet, a tolerância imunitá ria aos auto-antigéneos resultaria da eliminação fetal das células com capacidade potencial de produzir anticorpos após um contacto prévio e muito precoce com os auto -antigéneos delecção clonal. Mais tarde, outros autores, Nossal e al., referem que as células B numa fase precoce de maturação entre pré-B e B, se colocadas perante os auto -antigénios, adquirem facilmente a tolerância imunitária. Para que esta aquisição seja efectiva não é necessária a des truição do clone celular mas antes a inactivação funcional precoce dos linfócitos B específicos. É pois normal a pre sença de células auto-reactivas com competência potencial mas sem capacidade de actuação específica. Relativamente à função tireoideia comprova-se no indivíduo normal a pre sença de um pequeno número de linfócitos B circulantes capazes de fixar a tireoglobulina em receptores imunoglobu línicos de superfície. Está também experimentalmente demonstrada a presença em normais de células T auto-reactivas. Pode-se concluir que a tolerância imunitária coex ista com a presença de clones celulares B funcionaimente inactivos anergia clonal o que exclui a sua destruição precoce ou delecçõo clonal 2 4~ Tolerância imunitária por pequenas doses do antigénio A tolerância imunitária pode ser obtida pela imunização com doses variáveis de antigénio. A utilização de pequenas doses provoca a não reactividade das células T. A tireoglo bulina, auto-antigénio presente em pequena concentração é capaz de provocar a não reactividade das células T, consti tuindo o melhor exemplo de tolerância imunitária por pequena dose de antigénio ~. Imunorregulação: células supressoras e idiotipos anti -idiotipos A acessibilidade dos auto-antigénios e a pre sença de células auto-reactivas, criam condições para que a doença auto-imune seja teóricamente frequente no indivíduo normal. No entanto, a auto-agressão imunitária tireoideia não é frequente nem é própria do indivíduo normal. Existem outros importantes mecanismos reguladores da resposta imune associados à acção reguladora e efectora das subpo pulações linfocitárias. Segundo R. Volpé, a cada doença auto-imune organo-específica corresponde uma lesão própria da imuno-regulação secundária provavelmente a um déficit das células T supressoras espe~cíficas. As células B auto-reactivas normalmente presentes só produzem auto-anticorpos com a ajuda das células T helper específicas. Estas, normalmente não existem, mas quando presentes, após mutação, são frenadas pelas células T supressoras o que impede a doença auto-imune. A associação, no mesmo indi víduo, de duas ou mais doenças auto-imunes organo -específicas sugere a associação de deficiências singulares e selectivas das células T supressoras. O déficit generalizado das células T supressoras não tem sido experimentalmente demonstrado. Alguns autores não o encontram e, outros com resultados positivos, mantêm reservas à sua valorização, pois o hipertireoidismo deprime as células T supressoras. Os resultados mais convincentes resultam de um trabalho de Okita e ai. de q~e se resumem algumas conclusões: 1. linfóticos T de doentes com tireoidite de Hashimoto são capazes de produzir o M1F só quando em presença de antigénios tireoideus e não de outros antigénios; 2.” a associa ção de linfóticos T normais aos linfócitos dos doentes com tireoidite de Hashimoto suprime a produção do MiF; 3. a posterior associãção de linfócitos T de doente com a mesma doença, não altera a capacidade inicialmente demonstrada de produzir o MIF. Em conclusão: na patogenia das tireoidites auto-imunes há, provavelmente, a associação de vários factores imunoge néticos. O déficit selectivo das células T supressoras, consti tui neste momento, o mecanismo patogénico principal. 232 Auto-Imunidade Humoral e Celular Os auto-anticorpos presentes nas doenças auto-imunes da tireoide são fundamentais na patogenia e expressividade clí nica. Não se conhecem modificações antigénicas importan tes, pelo que os mecanismos imunoreguladores são decisivos na patogenia auto-imune, condicionando a produção de dife rentes auto-anticorpos anti-tireoideus. Estes com funções e especificidades distintas estão em relação directa com o qua dro clínico tireoideu e sistémico. As doenças tireoideias auto -imunes podem ser consideradas como pertencendo a um espectro de doenças com etiopatogenia semelhante ou comum (deficiências específicas da imunoregulação), mas também com autonomia suficiente para produzirem diferen tes anticorpos e distinta expressão clínica. Nas tireoidites auto-imunes encontram-se os auto-anticorpos: anti-tireoglobulina; anti-microsomais, com acção citotóxica e fixadores do complemento; anti-segundo antigénio do colóide (CA 2); anti-antigénios celulares de membrana; anti T e T ~; estimuladores e inibidores do cres cimento celular tireoideu que condicionam a presença de bócio ou de tireoide atrófica. Para o diagnóstico é fundamental a quantificação dos anticorpos anti-tireoglobulina e anti-microsomais; estes últi mos com melhor correlação diagnóstica. Em outras doenças auto-imunes tireoideias encontram-se também anticorpos capazes de estimularem ou inibirem o receptor para a TSH pelo que determinam a presença de hiper ou hipotireoidismo ‘~. A lesão imune celular localizada à tireoide acontece após activação das células T helper com especificidade antigénica tireoideia. Os principais mecanismos de citotóxicidade são produzidos de forma directa ou mediados por anticorpos (ADCC) .7 HLA A expressividade celular dos antigénios codificados pelos genes HLA é diferente segundo a classe a que pertencem. Os •antigénios da classe 1 (A, B, C) estão presentes em quase todas as células nucleadas e plaquetas, ainda que com dife rente expressividade quantitativa. Os antigénios da classe II (DP, DQ, DR) estão presentes em monócitos, macrófagos, células de Langerhans, endotélios vasculares e linfócitos B. Botazzo e al., demonstraram que as células foliculares tireoi deias em patologia auto-imune exprimem também os antigé neos DR o que poderia constituir um acontecimento primário, relativamente ao qual se associam posteriores feni5menos auto-imunes, pois a presença do DR torna possí vel a apresentação de antigénios tireoideus a algumas subpo pulações celulares imunologicamente competentes. O mesmo se relatou na diabetes mellitus tipo 1. Os mesmos autores referem posteriormente que a expressividade DR nas células foliculares pode ser induzida pelo interferon produzido pelos linfócitos T, o que a classifica como fenómeno secundário e de muito menor importância na patogenia auto-imune. Na tireoidite de Hashimoto que se apresenta com bócio há expressividade HLA DR5, enquanto na tireoidite atrófica há expressividade HLA B8, DR 3 ‘~ Tireoidite Auto-Imune Experimental (EAT) A tireoidite auto-imune experimental constitui um modelo para estudo da patogenia das tireoidites auto-imunes. Conhecem-se dois modelos principais: formas experimentais com indução das lesões tireoideias (ex.: ratinho, coelho, etc.) e modelos com início espontâneo da doença (ex.: frangos ETIOPATOGENIA DAS TIROIDITES AUTO-IMUNES OS). Não há na patologia experimental uma reprodução exacta das lesões histologicamente conhecidas na espécie humana. Assim, os centros germinativos não se desenvolvem e as células plasmáticas não são predominantes A destruição total da glândula é rara e a manutenção das lesões exige um estímulo antigénico repetido. A EAT indu zida, em algumas espécies animais, pode ser transferida pelo soro o que não acontece na espécie humana. A agressão imune parece ter mediação humoral principal e só posteriormente celular. Os modelos animais espontâneos parecem mais próximos das características existentes nas tireoidites humanas. Apesar das diferenças fundamentais que permitem não •aceitar uma identidade entre a patologia experimental e a humana, há características experimentais que merecem refe rência e que são semelhantes às das tireoidites humanas auto-imunes. Refere-se: susceptibilidade genética muito assoiada ao equivalente do complexo HLA (H2 no ratinho), a presença normal de tireoglobulina e de células T auto-reactivas, a diminuição das células T com produção de célu las citotóxicas e de linfocinas em resposta ao estímulo antigénico específico, a expressividade aberrante dos antigé nios HLA (la) e a presença de auto-anticorpos anti —tireoideus .2 - BIBLIOGRAFIA 1. VOLPË, R. Pathogenesis of autoimune disease The Thyroid, Werner’s, 1986; 747-767. 2. WEETMAN, A.; McGREGOR, A. Autoimmune thyroid disease: developments in our understanding Endocrine Reviews, 1984; 5. 3. THEOFILOPOULOS, A. Autommunity Basic and Clinical lmmunology, 1984; 152-186. 4. VOLPË, R. Autoimmune thyroiditis The Thyroid, Werner’s, 1986; 1266-1291. 5. OKITA, N.; FOPLISS, D.; LEWIS, M.; VOLPE, R. T -linphocyte sensitization in Grave’s and Hashimoto’s confirmed by an indirect migration inibition factor test Journal of Cli nical Endocrinõlogy and Metabolism, 1981; 52, 523-527. 6. OKITA, N.; ROW, V.; VOLPE, R. Supressor T-Lynphocyte Deficiency in Grave’s and Hashimoto’s Thyroiditis Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1981; 52, 528-533. 7. ROSE, N.; LORENZI, M.; LEWIS, M. Endocrine disease Basic and Clinical lmmunology, 1984; p.646-66l. 8. TODD, 1.; PUJOL-BORREL, R.; BOTAZZO, O. Epithelial MHC Class II Sub-region Expression in Autoimmunity Immunology Today, 1986; 6, 6-7. Pedidos de Separatas: Francisco Manuel Carrilho Rua Cidade Santa Clara da Califórnia, 54, 1. ° E 3000 Coimbra 233
